Etudes précliniques 08 Mars 2013 Dr Raphaël LAOUN Responsable médical Alexion Pharma France

Etudes précliniques Pharmacodynamie Pharmacocinétique Etude de toxicité Formulation ou composition

Objectifs des études précliniques Médicament idéal: Puissance Efficacité Spécificité Très bonne tolérance Investiguer ces différentes données in vitro et chez l’animal avant le début des essais cliniques Les études précliniques sont les études pharmacologiques: Pharmacodynamique Pharmacocinétique Toxicité

La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament

Etudes précliniques Pharmacodynamie

Pharmacodynamie Interaction d’une molécule active avec ca cible: Activité agoniste ou antagoniste (cible = récepteur) Activité stimulatrice ou inhibitrice (cible = enzyme) La pharmacodynamie évalue la relation dose-effet: Médicament bradycardisant: Efficacité d’un médicament sur le rythme cardiaque Médicament anti-hypertenseur: Efficacité d’un médicament sur la contraction musculaire Antibiotique: Efficacité cytotoxique d’un médicament par rapport à certaines bactéries

Pharmacodynamie M + R ↔ M*R  Réponse C’est un équilibre entre 2 réactions: M + R 1 M*R M + R 2 M*R La vitesse de la réaction (1) est proportionnelle à la concentration de M (médicament ou molécule active) et à celle de R (récepteur) La vitesse de la réaction (2) est proportionnelle à la concentration du complexe M*R (complexe médicament- récepteur)

Constante de dissociation A l’équilibre, la réaction (1) et (2) sont égales: k1 [M][R] = k-1[M*R] M [R] [MR] = 𝑘−1 𝑘1 = KD KD= Constante de dissociation

Constante de dissociation Si 50% des récepteurs sont occupés: [R] = [R*M]  KD = [M] KD = Concentration de médicament qui lie la moitié des récepteurs

M [R] [M∗R] = 𝑘−1 𝑘1 = KD  [M]= 𝐾D [M∗R] [R] Courbe effet-dose [R] = Concentration de récepteurs libres = 100% - [R*M] M [R] [M∗R] = 𝑘−1 𝑘1 = KD  [M]= 𝐾D [M∗R] [R] Courbe effet-dose: [M]= 𝐾D [M∗R] 1− [M∗R]

Courbe effet-dose Emax= effet maximum du médicament EC50 = [M] qui produit 50% de Emax Dose thérapeutique = dose avec une efficacité entre 20 et 80% de l’Emax Au dessus de 80%: plus d’effets indésirables que d’effets attendus En dessous de 20%: très peu d’effets indésirables mais très peu d’effets attendus également

Puissance – Efficacité – LD50 – Index thérapeutique – Marge de sécurité L’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet maximal La puissance d’un médicament est définie par l’EC50 C plus puissant que A et B B moins efficace que A et C

Puissance – Efficacité – LD50 – Index thérapeutique – Marge de sécurité LD50= Dose létale pour 50% de la population ED50= Dose efficace pour 50% de la population

Puissance – Efficacité – LD50 – Index thérapeutique – Marge de sécurité LD50= Dose létale pour 50% de la population ED50= Dose efficace pour 50% de la population Index thérapeutique = LD50 ED50 Marge de sécurité = LD1−ED99 ED99 x100 LD1= Dose létale pour 1% de la population ED99= Dose efficace pour 99% de la population

Pharmacodynamie Produit Naturel (ex: venin) Extraction de la molécule pour un screening (ex: teprotide) Optimisation et amélioration (ex: captopril) Méthode irrationnelle (« archaïque ») Modélisation de la cible (ex: protéase de l’HIV) Modélisation d’une molécule spécifique à la cible (ex: Viracept) Synthèse et test de la molécule Méthode rationnelle (cf in silico)

Pharmacocinétique = ADME Objectif de la pharmacocinétique = Etudier l’absorption la distribution le métabolisme et l‘excrétion du médicament L’absorption concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse Voies d’administration: Intraveineuse – Orale – Sublinguale – Rectale – Sous-cutanée – Intramusculaire – Transdermique – Topique – Inhalation

Etudes précliniques Pharmacocinétique

Absorption – Distribution – Métabolisme – Excrétion Orale Absorption gastrointestinale Foie Métabolisme Rein / Excrétion Intraveinseuse Sang Distribution Sublinguale Tissus Diffusion/ Absorption Tissus Diffusion/ Absorption Rectale Souscutanée Intramusculaire Interaction médicament-cible Transdermique Inhalation Poumons Diffusion/ Absorption

Absorption Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse

Voie orale: Avantages: Inconvénients: Facile , économique résorption correcte Assez rapide Inconvénients: Effet de 1er passage hépatique (destruction d’une partie du médicament par le foie avant son action) Latence entre moment de l’ingestion et l’effet Destruction par les sucs digestifs Irritation du tube digestif Impossible à utiliser si vomissements ou coma Goût désagréable Interférences possibles avec l’alimentation, les boissons…

Voie parentérale: Avantages: Inconvénients: Voie IV Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel Effet plus rapide Injection au lieu désiré Inconvénients: Douleur, irritation Infection Réversibilité quasi impossible Voie IV Injection lente car risque de choc Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour l’endoveine NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS HUILEUSES Vérifier l’absence de précipité avant l’injection Voie IM: attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux Voie SC: douloureuse Intrarachidienne, épidurale….: action locale

Voies trans-muqueuses: Sublinguale (Perlinguale): Évite l’effet de 1er passage hépatique Rectale: irritation possible de la muqueuse Vaginale, nasale, oculaire Voie pulmonaire Très bonne résorption: gaz et aérosols

Facteurs pouvant modifier la résorption Facteurs physiopathologiques : l’âge, l’activité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, … Facteurs exogènes: L’alimentation: modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la résorption. Attention aux laitages. Médicaments associés  des interactions médicamenteuses

Distribution Juste après l’absorption, le Mdt parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes: Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique Liaison aux protéines plasmatiques M + P MP Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent. Conséquences: Meilleure solubilité du médicament; La partie liée n’est pas active; Compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison  effets secondaires.

Diffusion tissulaire La fraction libre du Mdt diffuse vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire Le médicament peut se fixer au niveau: de son site d’action  EFFET DU MDT du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux)  risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.

Métabolisme Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments But: rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination Site de métabolisme: foie (+++), poumons, rein Réactions: M M-OH M-O-Conjugué Élimination urinaire ou biliaire Phase I Phase II

Notions complémentaires: Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation: De métabolites actifs: le médicament administré est appelé Prodrogue De métabolites toxiques. Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques: d’inducteurs enzymatiques: médicaments qui stimulent le métabolisme hépatique d’autres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs. d’inhibiteurs enzymatiques: médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs. Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide; Notion de 1er passage hépatique

Elimination Rénale Glomérule Artériole Afférente NEPHRON 1 Artériole efférente 2 3 Urine définitive 1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine 2) Réabsorption de substances de l’urine vers le sang 3) Excrétion finale du plasma vers l’urine

Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire. Pulmonaire Elimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool. Divers Lait maternel Salive Peau et phanères larmes

Les paramètres cinétiques Le modèle pharmacocinétique est une représentation mathématique de la réalité biologique. Il permet de réaliser des adaptations posologiques. Demi-vie (T1/2): intervalle de temps au cours duquel la quantité de médicament (Co) est diminuée de moitié (Co/2) T½ = 0.693 𝑥 𝑉𝑑 𝐶𝑙 On considère que 5 Demi-vie sont nécessaire pour éliminer totalement le produit Concentration Co Co/2 Temps T1/2

Clairance totale: volume sanguin totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps; Volume de distribution Biodisponibilité: % de médicament en solution qui après administration atteint la circulation générale.

 Etat d’équilibre ou Steady State Utilisation pratique L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au médicament La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin: D’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement; De maintenir en permanence une concentration plasmatique active; D’éviter les phénomènes d’accumulation. Ces données permettent de déterminer: la dose de médicament à prescrire; d’évaluer la fréquence des prises. Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de médicament injecté = quantité de médicament éliminé  Etat d’équilibre ou Steady State

L’état d’équilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-vies Concentration Steady state temps L’état d’équilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-vies

*Établissement d’un schéma thérapeutique Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique: clairance, volume de distribution et demi-vie Détermination de l’intervalle thérapeutique Concentration Seuil toxique = Cmax Intervalle thérapeutique Seuil thérapeutique = Cmin temps

Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et l’intervalle thérapeutique Concentration 1 3 2 temps

Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamie Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration cible Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacodynamiques

Paramètres pharmacocinétiques Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2 - Distribution 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie

Etudes précliniques Etudes de toxicité

Obligatoire pour évaluer la tolérance avant le début des études cliniques Etude de toxicité Etude de carcinogénécité Etude de génotoxicité Etude de toxicité sur la reproduction Etudes de toxicité

Etudes de toxicité 1/6 Objectif de ces études Etudes de toxicité Dose unique Doses répétées Paramètre à surveiller

Etudes de toxicité 2/6 Objectif de ces études Décrire la relation temporelle entre l’exposition systémique chez l’animal et la dose dans une étude de toxicité Evaluer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la toxicité Evaluer la dose maximum tolérée Evaluer l’AUC correspondante chez les rongeurs et les non rongeurs Permettre le développement d’études de toxicité ultérieure

Etudes de toxicité 3/6 Dose unique Il s’agit des premières études de toxicité Pas de données de pharmacocinétique concernant la toxicité à ce stade Objectifs: Permets de choisir les doses pour une administration répétée Identifier un organe sensible à la toxicité de la molécule testée Permets d’évaluer les doses initiales des études cliniques chez l’homme Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères: Un rongeur (souris ou rat) Une autre espèce qu’un rongeur (lapin) Voie d’administration La voie d’administration prévue chez l’homme Voie intraveineuse

Etudes de toxicité 4/6 Doses répétées Evaluer l’effet sur le long terme du médicament Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères: Un rongeur (souris ou rat) Une autre espèce qu’un rongeur (lapin) Quand réaliser une étude de toxicité avec une administration répétée ½ tissulaire > ½ plasmatique => accumulation tissulaire Concentration plasmatique plus élevée suite aux études pharmacocinétiques lors d’une administration répétée que celle retrouvée lors d’une administration unique Quand les modifications histopathologie attendues ne peuvent être engendrées par une exposition à cours terme Un traitement ciblé (cible un organe particulier)

Etudes de toxicité 5/6 Durée minimum pour une étude de toxicité avec une administration répétée Durée des études cliniques Rongeurs Non rongeur Dose unique 2-4 semaines 2 semaines <2 semaines 1 mois <1 mois 3 mois <3 mois 6 mois <6 mois >6 mois 6-9mois

Etudes de toxicité 6/6 Paramètres à surveiller Poids Signes cliniques Fonction d’organe Biochimie Mortalité Surveillance cardiovasculaire Surveillance pulmonaire Surveillance neurologique

Etudes de carcinogénécité 1/5 Objectif de ces études Nécessité de ces études de carcinogénécité Choix de l’espèce animale Paramètre à surveiller

Etudes de carcinogénécité 2/5 Objectif de ces études Evaluer le potentiel carcinogène chez l’animal Un doute sur le potentiel carcinogène (études de toxicité, anciennes données chez l’homme, données de laboratoire…) entraine la réalisation de ces études chez l’animal Concernent des médicaments qui doivent être administrés sur une durée prolongée

Etudes de carcinogénécité 3/5 Nécessité de ces études de carcinogénécité (1/2) Durée d’exposition au traitement ≥ 6 mois ou utilisation du traitement à répétition (même si pour une durée < à 6 mois) (ex: traitement pour une rhinite allergique, traitement de l’anxiété, traitement de la dépression…) Alertes particulières Potentiel carcinogène de la classe thérapeutique Structure connue pour son risque carcinogène Présence de lésions prénéoplasiques dans les études de toxicité ½ vie tissulaire longue du médicament ou d’un de ses métabolites Présence d’un risque de génotoxicité (test in vitro et in vivo)

Etudes de carcinogénécité 4/5 Nécessité de ces études de carcinogénécité (2/2) Si ces études sont nécessaire, elles sont obligatoires pour le dossier d’enregistrement Les études cliniques peuvent néanmoins débuté en parallèle (sauf présence d’un risque connu) Pour certaines pathologies graves (pas d’autre traitement et population avec une espérance de vie limité) ces études peuvent même être faites après l’enregistrement du médicament Cas des protéines de synthèse ou de leur analogues Pour des protéines utilisées en traitement de remplacement, les études de carcinogénécité ne sont pas nécessaire Pour toutes les autres protéines, ces études sont nécessaires

Etudes de carcinogénécité 5/5 Les rats sont l’espèce animale la plus utilisée Une deuxième espèce peut être utilisée Une deuxième espèce n’est pas utile si le potentiel carcinogène est mis en évidence sur une première espèce animale Le mode d’administration est celui qui est prévu chez l’homme Une étude de carcinogénécité systémique n’est pas nécessaire pour des produits topique qui ne diffuse pas Paramètres à surveiller: Les hormones Les facteurs de croissance L’activité enzymatique tissulaire Anapath (morphologie cellulaire)

Toxicité sur la reproduction 1/5 Objectif de ces études Choix de ces études Choix des espèces animales Choix des doses

Toxicité sur la reproduction 2/5 Objectif de ces études Révéler tout effet d’une ou plusieurs substances sur la reproduction animale L’administration répétée d’une substance permet d’évaluer l’effet toxique de celle-ci sur la reproduction et en particulier sur la fertilité chez l’homme Toute extrapolation vers l’homme repose sur une pharmacocinétique comparative de cette substance Les études doivent couvrir tout un cycle de vie (de la conception dans une 1ère génération à la conception dans la génération suivante): De la conception à la maturité sexuelle Et l’animal adulte A. Premating to conception (adult male and female reproductive functions, development and maturation of gametes, mating behavior, fertilisation). B. Conception to implantation (adult female reproductive functions, preimplantation development, implantation). C. Implantation to closure of the hard palate (adult female reproductive functions, embryonic development, major organ formation). D. Closure of the hard palate to the end of pregnancy (adult female reproductive functions, fetal development and growth, organ development and growth). E. Birth to weaning (adult female reproductive functions, neonate adaptation to extrauterine life, preweaning development and growth). F. Weaning to sexual maturity (postweaning development and growth, adaptation to independent life, attainment of full sexual function).

Toxicité sur la reproduction 3/5 Choix de ces études Les premières séries d’études doivent être conçue pour détecter un effet sur la reproduction Les études suivantes sont conçues au cas par cas selon l’effet détecté Un effet peut être dû à plusieurs cause Les études doivent caractériser cet effet, en particulier la relation effet-dose

Toxicité sur la reproduction 4/5 Choix des espèces animales Chez les mammifères De préférence la même espèce que dans les autres études de toxicité Raison pour choisir les rats: Praticité Comparabilité Abondance de donnée chez cette espèce Lors de l’évaluation de l’embryotoxicité une deuxième espèce est nécessaire (par ex: lapin) Chaque espèce a un désavantage

Toxicité sur la reproduction 5/5 Choix de la dose Le choix de la dose la plus élevée se fait à partir des études déjà réalisées (pharmacocinétique, toxicité aiguë et chronique…) Quelques exemples de facteurs limitant qui permettent de définir la dose élevée à administrer: Perte de poids Prise de poids importante Toxicité au niveau d’un organe spécifique Perturbation du bilan hematologique ou biochimique Réponse pharmacologique exagérée (ex: sédation, convulsion) Limitation par la cinétique (saturation de la concentration plasmatique ou tissulaire) Augmentation marquée de la mortalité embryonnaire dans des études précédentes L’administration se fait par dose décroissante Un intervalle réduit entre les deux doses successives permet d’établir une courbe effet-dose si elle existe.

Etudes précliniques Tolérance d’un médicament issue de la biotechnologie

Tolérance 1/7 Impuretés ou contaminations dans les médicaments issues des biotechnologies: Bactéries Champignons Insectes Plantes Ou cellules animales … Risques: Allergies Infections virales Intégrations de produits génétiques (séquences ADN) dans le génome humain (théorique) Ne pas oublier les modifications (améliorations) que peut subir la molécule avant le passage aux essais cliniques

Tolérance 2/7 A considérer avant le début des études précliniques (comme pour tous les médicaments): Choix des espèces animales Age Etat physiologique Route d’administration et schéma d’administration Stabilité du produit dans les conditions normales d’utilisation

Tolérance 3/7 Choix des espèces animales Utilisation d’une espèce animale adaptée: Espèce dans laquelle la substance testée possède une active pharmacologique Espèce ou les récepteurs ou les épitopes sont présents La distribution des récepteurs/épitopes est importante pour évaluer le risque potentiel de toxicité in vivo La meilleur espèce est celle qui présente une distribution des récepteurs identique à celle de l’espèce humaine. Une espèce animale qui ne présente pas une distribution des récepteurs cibles comparable à l’espèce humaine peut être utile dans certains cas où on a l’intention d’évaluer la réactivité croisée avec d’autres tissus et récepteurs (en générale, ces études ne sont pas recommandées) En l’absence d’espèce animale adaptée, l’utilisation d’une espèce animale transgénique peut être utilisée.

Tolérance 4/7 Choix des espèces animales Nombre d’espèces nécessaires pour les études de toxicité Toxicité sur 2 espèces différentes Possible sur une seule espèce si produit déjà connu Ou une seule espèce a été identifiée avec un profil similaire à l’espèce humaine Nombre et genre des animaux utilisés: La durée et la fréquence du suivi doivent être augmentées pour compenser le nombre souvent limité d’animaux utilisés Les deux genres doivent être utilisés Etude de toxicité de courte durée = 1 mois

Tolérance 5/7 Choix de la dose: Durée des études: Les modèles de PK/PD permettent d’identifier: La dose responsable de l’effet maximal dans l’espèce testée La dose responsable d’une biodisponibilité 10 fois plus élevé que celle recherché dans les études cliniques La dose la plus élevé est choisie pour les études de toxicité Une seule exception: problème de faisabilité de ces études avec cette dose En l’absence de donnée de PD in vivo/ex vivo, les données de PK in vitro peuvent être utilisées Durée des études: Traitement chronique: Etudes de toxicité de 6 mois Etude de toxicité de courte durée = 1 mois

Tolérance 6/7 Etudes d’immunogénécité: Ces études chez l’animal ne prédisent pas les effets d’immunogénécité chez l’homme: faible reproductibilité Quand évaluer les anticorps anti-substance active: Preuve d’une activité PD altérée Modification inattendu de la réponse (en l’absence d’un marqueur PD identifié) Preuve d’une réaction ou d’un effet indésirable médiés par une réaction immune: Formation de complexe immuns Vasculite Anaphylaxie… Souvent judicieux de préserver des échantillons sanguins (car il est souvent difficile d’évaluer le risque d’immunogénécité en amont) Etude de toxicité de courte durée = 1 mois

Tolérance 7/7 Etude sur la reproduction: L’exposition embryofoetale doit être prise en compte: Les protéines de haut poids moléculaires (>5000 D) ne traversent pas la barrière placentaire par simple diffusion Les Anticorps monoclonaux ont un poids supérieur à 150 KD Mécanisme de transport spécifique pour les Ac Monoclonaux: Récepteur Fc néonatal (FcRn) L’exposition fœtale varie d’une espèce à une autre Exemple des IgG: Diffusion faible durant l’organogénèse (1er trimestre) Diffusion augmente durant le 2° trimestre et atteint un pic au cours du 3° trimestre Une durée de suivi post-natal de 1 mois est nécessaire Etude de toxicité de courte durée = 1 mois

Etudes précliniques Essais chez l’animal, essais in vitro, ex vivo et in silico

Essais chez l’animal Malgré les informations très riches des essais chez l’animal: Echec de beaucoup de molécules au stade suivant des études cliniques (Seulement 10% des molécules arrivera sur le marché) Echec dû à un problème de toxicité (1/3 des cas) La toxicité chez l’animale ne prédit pas la toxicité chez l’homme La toxicité chez l’animale connue mais le potentiel toxique chez l’homme n’est pas acceptable La marge entre efficacité et toxicité est difficile à contrôler Modèles d’animaux Les deux modèles préférés: souris et rat D’autres modèles sont utilisés: hamsters, porc et lapin… Les animaux transgéniques (souris knockout pour le gène p53 par exemple => incidence élevé de tumeur) Nouvelle méthode de développement Ex vivo In vitro In silico

Essais ex vivo Essai sur un organe entier (ex: poumon)

Essais in vitro Utilisation de plus en plus fréquente Coût Disponibilité Rapidité des résultats Moins de problème avec la protection des animaux  Par exemple: Test Caco-2 Cellules cancéreuses en provenance d’un carcinome colorectal Culture sur une membrane semi-perméable Maturation vers de cellules épithéliales intestinales La perméabilité à travers ces cellules permet d’évaluer l’absorption intestinale d’un médicament

Essais in silico In silico = simulation informatique Construite à partir de l’importante base de donnée qu’on possède des essais in vivo et in vitro De données très variées peuvent être évaluées Interactions moléculaires Données biologiques Données pharmacologiques Toxicité Plusieurs modèles existent DEREK: Evaluation de la toxicité METAPC: Evaluation du métabolisme et de la biodégradation METEOR: Evaluation de la transformation métabolique Oncologic: Evaluation de la carcinogénécité PASS: Prédits plus de 900 effets pharmacologiques: efficacité, mécanisme d’action, carcinogénécité, embryotoxicité etc…

Essais in silico Permet l’optimisation d’une molécule

Etudes précliniques Formulation

Formulation Un médicament = substance active + excipients Composition du Mopral (10, 20 et 40 mg): Substance active = omprazole Excipients = cellulose + cellulose hydroxypropyl + cellulose microcristalline + mannitol + lactose anhydre … Pourquoi des excipients en plus? Contrôler la libération de la molécule Améliorer la ½ vie du médicament Améliorer l’absorption et la biodisponibilité Améliorer la dissociation du médicament Améliorer la stabilité du médicament Faciliter la fabrication Masquer le goût d’un médicament

Formulation Quelques excipients et leur effet notoire Simethicone emulsion: éviter au produit de mousser Selenium: antioxydant Vitamines A, C et E: antioxydant cellulose hydroxypropyl, lactose: liant Gélatine: gellule Dioxyde de titane : colorant cellulose microcristalline: facilite la désintégration du comprimé Stéarate de magnésium: lubrifiant Sucrose Pour plus d’excipients: www.pharma-excipients.com

Formulation Tests de dissociation Tests de stabilité Avec un pH entre 1.2 et 6.8 et peut aller jusqu’à 8 Température de 37±0.5°C Les tests in vitro peuvent nécessité une validation in vivo Tests de stabilité Evaluer la stabilité du médicament lors du stockage Conditions différentes de température allant de -15°C à 40°C Conditions d’humidité élevée >75% Une combinaison entre humidité élevée et température élevée Photostabilité (source de lumière visible et ultraviolette) Les propriétés du médicament sont évaluées après le test de stabilité pour observer les éventuelles modifications pharmacologiques

Etudes précliniques En résumé: Zyprexa

Zyprexa Description: L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. Formule chimique: 2 methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)10H- thieno[-2-3-b][1,5]benzodiazepine

Zyprexa Pharmacodynamie: Pharmacocinétique: Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, alfa1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. Son action sur la schizophrénie est due à son action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques Pharmacocinétique: L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée. 40% est métabolisé suite au premier passage hépatique ½ vie de 21 à 54 heures (variabilité élevée dépend de l’âge et sexe) L’équilibre est atteint après une semaine d’administration (concentration 2 fois supérieure à celle d’une administration unique) Le métabolisme passe par une oxydation au niveau du cytochrome P450

Zyprexa Toxicologie Composition: Conservation: Les chiens développent une neutropénie réversible et/ou anémie hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement à une dose 17 fois supérieure à la dose maximum chez l’homme (mg/kg) Les souris ont montrés une réduction des lymphocytes et des neutrophiles après une durée de 3 mois Composition: Excipients: lactose monhydrate – cellulose hydroxypropyl – crospovidone – caranoba cire – Magniésum stéarate … Conservation: 3ans A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et l'humidité