Essai ANRS 12 180 REFLATE TB Essai de phase II multicentrique comparant l’efficacité et la tolérance de deux doses de raltegravir à l’efavirenz en association avec du tenofovir et de la lamivudine dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 naïfs d’antirétroviraux et recevant de la rifampicine pour une tuberculose Investigateurs coordonnateurs : Professeurs Jean-Michel MOLINA (France) et Béatriz GRINSZTEJN (Brésil) avec Dr Valdiléa G Veloso et Dr Nathalie de Castro

Reflate TB : Historique de l’étude Coopération SMIT Saint-Louis- Brésil (Stagiaires, séminaires de coopération) Réunion pour discussions de projets de recherche clinique/VIH en partenariat entre le Brésil et l’ANRS (site Brésil, B. Larouzé) Grande préoccupation des cliniciens sur la prise en charge des co-infectés VIH-TB

Reflate TB : Justification de l’étude Environ 1/3 des personnes infectées par le VIH dans le monde sont co-infectées par TB TB : 1/3 des décès liés au SIDA dans le monde Endémie TB Brésilienne : 15ème rang mondial : 60/100 000 habitants 14% des patients atteints de TB testés sont VIH+ Rio de Janeiro : 2 à 2,5 x incidence nationale, 1ère IO Recommandations OMS 2010 : EFV option de choix (forte recommandation, haute qualité d’évidence) Recommandations programme national Brésilien : AZT ou TDF (anémie) + 3TC + EFV 600mg

Reflate TB : Justification de l’étude Proposer des alternatives à EFV car : Tolérance de l’EFV imparfaite: 40% de SNC, 10% de rash, hépatites Inactif en cas de résistance aux NNRTIs (résistance primaire, utilisation de NVP en PTMF) Contre-indication de l’EFV au premier trimestre de grossesse Les inhibiteurs de protéase : contre-indiqués avec la rifampicine et peu de disponibilité de la rifabutine Envisager l’utilisation d’antirétroviraux n’ayant pas ou peu d’interactions avec la rifampicine : les anti-intégrases

Reflate TB : Justification de l’étude ANRS 129 BKVIR Reflate TB : Justification de l’étude Conseil Scientifique 18 09 06 STARTMRK : Efficacité immuno-virologique à S48 Augmentation significative du taux de CD4+ avec RAL vs EFV (+189 vs +163 cells/mm3; Δ 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47) Lennox J, et al. Lancet 2009 5

Reflate TB : Justification de l’étude ANRS 129 BKVIR Reflate TB : Justification de l’étude Conseil Scientifique 18 09 06 STARTMRK : Tolérance à S48 Effets secondaires modérés/sévères plus fréquent dans le groupe EFV vs RAL (32% vs 16%; p < 0.001) Evènements indésirables graves chez 10% des patients dans chacun des groupes Moins de troubles du système nerveux central à S8 avec RAL vs EFV (10.3% vs 17.7%, p = 0.015) Tolérance biologique similaire avec 2% des patients ayant des élévations des transaminases de grade 3 ou 4 dans les deux bras Lennox J, et al. Lancet 2009 6

Reflate TB : Justification de l’étude ANRS 129 BKVIR Reflate TB : Justification de l’étude Conseil Scientifique 18 09 06 Interaction du raltégravir avec la rifampicine (Wenning AAC 2009) Metabolisme majoritairement via glucuroconjugaison (UGT1A1) qui peut être induit par la rifampicine Une double dose de RAL (800 mg x 2/j) compense l’AUC mais pas la C12h (47% des concentrations observées avec 400 mg de RAL sans rifampicine) 7

QDMRK: Ctrough and % with HIV RNA <50 cp/mL Reflate TB : Justification de l’étude QDMRK: Ctrough and % with HIV RNA <50 cp/mL GM C12hr (nM) GM C24hr (nM) Range Median Range Median Overall Responses: 400 mg BID – 92% 800 mg QD – 87% In 800 mg QD dataset, there is a drop-off in efficacy for patients in lowest Ctrough quartile Eron J, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, 2011. Abst. 150LB.

Reflate TB : Proposition de l’étude ANRS 129 BKVIR Reflate TB : Proposition de l’étude Conseil Scientifique 18 09 06 Proposition d’un essai de Phase II Comparer 2 doses de raltegravir pour tenir compte des incertitudes sur l’interaction avec la rifampicine 3 groupes : « comparaison » au traitement de référence Fourniture des ARV pendant la durée de l’essai (48 semaines) Merck &Co : raltegravir Gilead : tenofovir 9

Schéma de l’essai Schéma de l’étude §TB : tuberculose ANRS 129 BKVIR Schéma de l’essai Conseil Scientifique 18 09 06 Schéma de l’étude §TB : tuberculose *raltégravir 800 mg jusqu’à S24 **la posologie du raltégravir 800 mg doit être diminuée à 400 mg, 1 mois après l’arrêt de la rifampicine Critère de jugement principal Fin de l’essai R S-8/S-4 S0 S24 S48 Efavirenz Raltegravir 400 mg Raltegravir 800 mg* Raltegravir 400 mg** Diagnostic de TB§ 10

Reflate TB : Objectif principal ANRS 129 BKVIR Reflate TB : Objectif principal Conseil Scientifique 18 09 06 Evaluer l’efficacité antivirale de deux posologies de raltégravir par rapport à l’éfavirenz chez des patients recevant un traitement par rifampicine. 11

Critère de jugement principal ANRS 129 BKVIR Critère de jugement principal Conseil Scientifique 18 09 06 Le critère de jugement principal est la proportion de patients en succès à S24 Le succès est défini à l’aide de l’algorithme « TLOVR » de la FDA : Une charge virale VIH plasmatique inférieure à 50 copies/ml à S20, confirmée à S24 L’absence d’arrêt définitif de l’éfavirenz, du raltégravir ou de la rifampicine L’absence de décès La poursuite du suivi jusqu’à S24 12

Objectifs secondaires ANRS 129 BKVIR Objectifs secondaires Conseil Scientifique 18 09 06 Evaluer le succès virologique au seuil de 50 cp/mL à S48 Evaluer la charge virale plasmatique et cellulaire de S0-48 Comparer l’émergence de résistances génotypiques Comparer l’évolution du taux de lymphocytes CD4 S0-48 Analyser la progression de l’infection par le VIH ou le décès Comparer la tolérance du traitement Comparer les taux de succès du traitement de la tuberculose 13

Objectifs des sous-études ANRS 129 BKVIR Objectifs des sous-études Conseil Scientifique 18 09 06 Etudier les interactions pharmacocinétiques entre le raltégravir à la dose soit de 400 mg deux fois par jour, soit de 800 mg deux fois par jour et la rifampicine Evaluer l’incidence du syndrome de reconstitution immunologique (IRIS) et identifier d’éventuels facteurs prédictifs de l’IRIS Evaluer la relation entre le polymorphisme génétique et les concentrations plasmatiques des médicaments antirétroviraux ou anti-tuberculeux, la réponse virologique et les effets indésirables 14

Critères d’inclusion Signature de consentement éclairé ANRS 129 BKVIR Critères d’inclusion Conseil Scientifique 18 09 06 Signature de consentement éclairé Patient adulte (âgé d’au moins 18 ans) Charge virale VIH-1 > 1000 copies/ml Infection par le VIH-1 confirmée Patient : naïf d’antirétroviraux ou ayant reçu un traitement < 3 mois (névirapine en prévention de la transmission materno-fœtale)  Tuberculose probable ou confirmée (critères de l’OMS) Pas de critère sur le taux de lymphocytes CD4 15

Critères d’exclusion Infection par le VIH-2 ANRS 129 BKVIR Critères d’exclusion Conseil Scientifique 18 09 06 Infection par le VIH-2 Grossesse en cours ou projet de grossesse dans l’année ALAT > 2,5 N, bilirubine > 5 N, lipase >3 N Clairance de la créatinine < 60 ml/min (Cockroft). Pathologie psychiatrique Traitement par Phénytoïne ou Phénobarbital (interaction UGT1A1) Un antécédent de TB résistant à la Rifampicine 16

Hypothèse et nombre de sujets ANRS 129 BKVIR Hypothèse et nombre de sujets Conseil Scientifique 18 09 06 Le schéma d’étude consiste en 3 groupes parallèles. Nous souhaitons conclure que la proportion de réponse virologique à S24 est au moins 70%, avec une puissance de 80% 50 patients par bras avec < 9 échecs Nombre total de patients : 150 patients La randomisation est stratifiée sur le pays de traitement (France ou Brésil) 17

Tableau récapitulatif du suivi des patients

Reflate TB : Les Etapes Premiers contacts: Juin 2007 Dépôt appel d’offres ANRS: Septembre 2007 Acceptation de l’ANRS: Mars 2008 Autorisation de l’AFSSAPS: Décembre 2008 Clinical trials.gov: Janvier 2009 Premier patient en France: Juillet 2009 Premier patient au Brésil: Février 2010