Hépatites B, C et grossesse 30 avril 2009 Hépatites B, C et grossesse N. AFREDJ 7è journée de la clinique médicale

Questions Situation épidémiologique de l’infection virale en Algérie Infection virale grossesse Risque de transmission virale mère-enfant Dépistage mère et prévention de la transmission virale mère - enfant Devenir de l’enfant infecté recommandations Questions

VHB et grossesse

300-400 M porteurs chroniques VHB Infection périnatale dans 50% Épidémiologie 300-400 M porteurs chroniques VHB Infection périnatale dans 50% prévalence Ag Hbs 2.15% (1 - 5.93%) enquête nationale séro-épidémiologique 1998 (8125 sérums) Prévalence femmes enceintes (IPA 1995):  1.8%

Influence de la grossesse / VHB cirrhose Réactivation virale Décompensation Mortalité  Hépatite chronique Aucune modification (4)  CV 0.4 log (3) Hépatite aigue fulminante (2) Séroconv (1) Hbe / Hbs Durant Gsse  Post-partum 1. Chan GCB. Williams  Willkins 1991:678 3. Soderstrom A. Scand J Infect Dis 2003;35: 814 2. Yang YB. WJGE 2004;10:2305 4 . Wong S. Am J Perinatol 1999; 16:485

Étude rétrospective 31 F, 38 Gsses Effet de la grossesse sur la charge virale post-partum, réactivation immunité  poussée d’hépatite  ALAT après délivrance 45% (62% LAM+) M. J. ter Borg. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 37–41

Influence du VHB sur la grossesse Aucune modification 1 Étude comparative 824 FE VHB+ / 6281 FE VHB -  pas de risque supplémentaire ABRT – AP 2 Faible Pds si hépatite aigue durant la grossesse Diabète 3 gestationnel Étude Chinoise: 253 FE VHB+ / 253 FE VHB - VHB n’est pas tératogène 1. Wong S. Am J Perinatol 1999;16:485 2. Pavel A, Virologie 1983; 34: 35 3. Tse KY. J Hepatol 2005;43:771

Transmission materno-fœtale In utéro - VHB + sang du c. ombilical - VHB + liq amniotique - VHB + placenta Lors de la délivrance - Exposition aux secrétions cervicales - Exposition au Sg maternel Post-partum - Allaitement - Transmission horizontale Risque 80-90% si mère Hbe+ et DNA + 30% si DNA indétectable * * Shiroke K. J GE  Hepatol 2000; 158: 815

Transmission in utéro du VHB Habituellement rare Freq  si hépatite aigue T3 1 / Ag Hbe +/ DNA  ² Par voie trans-placentaire ++ Mécanisme: plusieurs hypothèses ³ CU (menace d’ABRT)  sang maternel et fœtal mêlés lésion placentaire Polymorphisme des gènes des cytokines (INF, TNF) +++ Ingestion de liq amniotique ± (VHB intra-gastrique) Transmission / amniocentèse: NON n'expose pas au risque de transmission VHB si l’enfant est correctement immunisé à la naissance 4 Transmission in utéro du VHB Poovorawan. Med Public Health 1997;28:365 2. Li XM. WJGE 2004;10:3215 3. Lin HH. J. Pediatr 1987;111:877 4. Towers CV, Am J. Obstet Gyn2001 184 : 1514

Transmission lors de la délivrance Principal mode de contamination si DNA+ (108 copies, 1.2 X 109) Au moment des CU lors du travail Contact avec le sang maternel / passage de la filière génitale Mode de délivrance: 447 FE VHB+  385 acchts / 62 césariennes 1 infection Nnés  24%/<10% (vaccination+) 302 FE VHB+  acchts/ forceps/ césariennes: 2 Nnés VHB+ 7.3%/ 7.7%/6.8 (sérovaccination) Le mode de délivrance n’influence pas le risque de transmission VHB Si le protocole de sérovaccination est respecté Transmission lors de la délivrance Lee SD. Lancet 1988;2:833 2. Wang J. Clin Med J 2002;115:1510

Transmission post-natale VHB DNA VHB + lait maternel Risque  si excoriation du mamelon HBIG + vaccin protègent contre le risque infectieux pas de contre-indication à l'allaitement Transmission post-natale VHB Hill JB. Obstet Gynecol 2002 99 : 1049-52.

Dépistage chez la femme enceinte Obligatoire T3 (France 1992 visite M6) Si mère Hbs (-)  vaccination durant la grossesse est possible (exposition à un risque) * Vaccin hautement immunogène chez la mère Mais pas chez l’enfant Si Ag Hbs +  2è détermination Sérologie B complète (Ag Hbe++), VHC et VIH Charge virale Examen FNS, BH et échographie  signes de cirrhose Dépistage et vaccination de l’entourage. * Gupta I. J Obst Gynecol 2003;29(2):84

Mère VHB + CV  DNA + sérologies Rechercher cirrhose Dépistage Vaccin entourage DNA + sérologies Rechercher cirrhose PEC milieu spécialisé DNA indetectable CV  DNA + ALAT / 3 mois * Prévention de la TMF À la naissance Durant la Gsse * Tse KY. J Hepatol 2005;43:771

Prévention de la transmission mère-enfant Immunisation passive / HBIG immunisation active / vaccination TRT antiviral chez la mère / CV  + +

TRT antiviral et grossesse FE VHB  TRT antiviral durant la Gsse: (1) Si charge virale élevée T3  4 sem post-partum. TRT: Lamivudine 1è intention ++ pas tératogène² HVB chronique S/TRT  Gsse: Pas d’indication ITG Ne jamais interrompre le TRT, modalités? N LAM +SV Gpe contrôle Nnés Ag Hbs+ Chine 2004 * 38 T1.T2.T3 - 0% Hollande 2003 ** 8 M9 12% (n=1) Chine 2009 *** 93 T3 Placebo+ SV N=62 18% Vs 39% P= 0.014 une patiente est sous antiviraux, la Gsse doit etre évitée par une contraception efficace. Les Oestro-P sont déconseillés en cas de cirrhose Continuer ou non TRT durant la Gsse  pas de consensus la dessus Seuil de charge virale pr commencer les anti-viraux n’est pas précisé Les échecs de sérovaccination témoignent moins d'échecs de cette politique préventive que de la transmission in utero principalement observée en Chine chez des mères ayant une multiplication virale élevée (9,15). L'administration répétee d'HBIG durant les 3 derniers mois de la grossesse réduit ce risque de transmission in utero, de même que l'utilisation d'analogues nucléosidiques comme la lamivudine (comme cela avait été développé pour la transmission du VIH). Administrée à une posologie de 150 mg dans les dernières semaines de 1. Dore GJ. Liver International 2006;26:38 2. ARV pregnancy registry 2006 * Su GG. WJGE 2004;10:910 ** Van Zonneveld . M. JV Hepatitis. 2003;10:294 *** XU WM. JVH 2008;16:94

Une Grossesse doit être évitée sous antiviraux Mahadevan U. American gastroenterological association institute technical Gastroenterology2006;131:283-311.

TENOFOVIR – anomalies génétiques M. Puoti. Abstracts / Digestive and Liver Disease 41 (2009) A1–A45

American Academy of Pediatrics (2003) Protocole American Academy of Pediatrics (2003) 2è mois si prématuré naissance 1 mois < 12H HBIG 100 UI, 200 UI si mère Hbe + IM 2 sites différents 200 UI mm si CV élevée selon certains À 1 mois 2è dose d’HBIG préconisée si Hbe+ actuellement ceci n’est plus recommandé avec les vaccins recombinants 6 mois Ag Hbs + Ac Hbs 9 et 12 mois (10 UI) Si mère statut inconnus  vaccin seul, HBIG différé < 1 sem ++

Efficacité de la sérovaccination Efficacité de la sérovaccination * 80-95% mère virémique, 100% si DNA indétectable 8O% des enfants gardent Ig Hbs  15 ans Lee. C. BMJ.38719.435833.7C (published 27 January 2006):2-9. * Shapiro CN. Inf Dis Clin North Am 1992;6:75 Khuroo MS J.V.Hepatitis 2003;10:61

Vaccin + HBIG > vaccin seul * (90% Vs 70%) *Lee C. systematic review and metaanalysis. BMJ 2006;332:328

Prevention of HBV Infection: Impact of Vaccination in Taiwan 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 HBsAg carriage Chronic hepatitis Cirrhosis and HCC HBV vaccination programme launched in 1984 12-Le bénéfice du vaccin est clairement établi dans les pays à haute endémie tel que les pays asiatique , au Taiwan un programme vaccinal contre le VHB des nouveau nés à fait nettement diminué la prévalence de l’infection qui est passée de 10.7 à 1.5 par conséquent l’incidence de CHC qui passée de 0.7 à 0.36 une réduction majeure du taux de portage de l'antigène HBs dans la population entre 1989 de (plus de 10 %) et 1993 (moins de 2 % ) (29) (Figure 1) ; (2) une réduction significative du nombre d'hépatites aiguës dans les pays où cette politique a été développée (30) ; (3) une diminution de la mortalité par hépatite fulminante mais surtout par carcinome hépato-cellulaire, non seulement chez l'adulte mais également chez l'enfant (31-32) (Figure 2). Ainsi, cette vaccination néo-natale est-elle la première vaccination prévenant du risque de survenue du cancer. Average annual incidence of HCC in children aged 6–14 years (per 100,000) 1986–1990 0.57 1981–1986 0.7 1990–1994 0.36 Lin HH, et al. J. Med. Virol. 2003; 69:471–4. Chang MH, et al. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1855–9

Histoire naturelle de l’infection VHB chez le N.né N.nés adultes Enfants < 5ans Hépatite aigue ± Chronicité 25-50% Chronicité 5-10% Chronicité 90-95% Cirrhose 20 ans CHC 30 ans Mc Mahon BJ. J Infect Dis 1985 151: 599-603. Boxall E. Vaccine 1998 16 (suppl.) : S30-33 Hyams KC. Clin, Infect Dis, 1995 20 : 992-1000.

Situation particulière PMA Père Ag Hbs+ Mère Ag Hbs+ Consultation spécialisée hépatologie Vaccination épouse Sperme circuit spécifique Consultation spécialisée hépatologie Évaluation statut virologique Vaccination conjoint Précautions manip du liq ovocytaire Séro-vaccination Nné Règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques en Assistance Médicale à la Procréation (15 mai 2001)

VHC et grossesse

Épidémiologie Prévalence FE 1.26%, 60% HCV RNA+ Principale source de contamination des enfants VHC + Eve A. Hepatol 2002;vol 36 (5) suppl 1: S106 Grangé JD. GCB 1999;23:1033

Épidémiologie Prévalence 1.09 -7.63% (3.43%) Population étudiée nombre Test ELISA % HCA 1994 Donneurs 16000 II 0.72 CTS 1995 15000 0.74 IPA 1995 F. Enceintes 6000 III 0.14 Hémodialysés 1225 42 ANS 2000 donneurs 300000 0.38 Prévalence 1.09 -7.63% (3.43%) Enquête régionale: Wilayas Est de l’Algérie 2006

Influence de la grossesse sur l’infection virale C Pas de détérioration de l’hépatopathie durant la grossesse Durant la grossesse Dans le post-partum ALAT 80-90% ARN (1) Cholestase aigue gravidique (4) Cirrhose: risque Hgie Rebond des ALAT ARN (1. 3) ± clairance virale spontanée (3) ± aggravation de la fibrose (2) Gervais A. J Hepatol 2000;32:293 3. Hattori Y. J Med Virology 2003;71:205 Fontaine H. Lancet 2000;356:1328 4. Locatelli A BJOG 1999, Vol 106, pp. 498 5. Floréani BJOG 1996;103:325

Influence du VHC / la grossesse Hépatite aigue  risque  AP (1) 506 FE VHC+ / 2022 FE VHC- (2) VHC+  faible poids de naissance  recours à l’assistance respiratoire, USI   risque de diabète gestationnel La majorité des travaux : (2.3.4) VHC n’entraine pas de complications obstétricales Chez le N.né  pas de sur-risque de morbidité / mortalité néo-natale. Pas de sur-risque de morbidité maternelle ou fœtale (5) 1 Gon zales F. GCB 2006;30(5):786 2. . Steven A. AJGO 2008 3 Hillemanns P . Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:54 4. . Jabeen T, QJM 2000;93:597 5. Floreani A, Br J.Obstet Gynaecol 1996;103:325

Dépistage chez la mère N’est pas obligatoire Dépistage ciblé si facteurs de risque d’infection VHC (recommandations de l’ANAES Janvier 2001) Bilan: PCR autres sérologies virales, dépistage de l’entourage BH, recherche de signes de cirrhose Reste recommandé chez la FE Adressée à une STR spécialisée

Transmission mère-enfant Ne peut se faire que si mère ARN+ Mécanisme et moment de la transmission peu connus à ce jour. (délivrance > in utero) ARN +  liq amniotique, sang CO. 1.7%  mère VHC + 4.3%  mère PCR + 19.4%  VHC + VIH Certaines données rapportent la detection du RNA ds le liq amniot, le sg du cordon ombil et les 1 è 24 H après l’accht chez lz nné  transm in utéro ?, d’autres n’ont pu detecter l’ARN que plusieurs sem après qu’en période intrautérine Le moment de la contamination serait plus en faveur d’une contamination au mm de l’accht Le risque de contamination est fortement corrélé à la CV. Le taux de la CV du T3 est prédictive de la TMF. Yeung LT. Hepatology 34:223 Ohto.H. NEJM 1994;330:744 Indolfi G. J of Med Virol 2009;81:836 Mok J, European Paediatric Hepatitis C Virus Network. . Dis Child FetalNeonatal Ed 90:156–160.

Facteurs de risque de transmission MF OUI NON ? PCR + mère ALAT T3 – 1 an avant RPM > 6H Manœuvres obstétricales co-infection VIH Usage de drogues IV Mode de délivrance Allaitement en l’absence de lésion mamelon génotype amniocentèse et mode de délivrance si co-infection VIH allaitement VIH + VHC Mok J, European Paediatric Hepatitis C Virus Network. . Dis Child FetalNeonatal Ed 90:156–160 Steininger C, J Infect Dis 2003;187:345 Hayashida A, J Obstet Gynaecol Res 33:417 Azzari C, Blood 2000;96:2045 Indolfi G, J Med Virol 80:1907 Resti M, J Infect Dis 2002;185:567 Gibbs DM. Lancet 2000;346:904

Prévention de la transmission ME Aucun moyen d’empêcher la TMF TRT antiviral est CI chez la FE et en cas d’allaitement INF innocuité non établie, Ribavirine tératogène Pas de vaccination possible N.né TRT avant  femmes désirant Gsse / statut histologique

ARN + 2x à 3 mois d’intervalle M3 – M6 Attitude pratique Mère VHC+ Sérologie VIH ARN VHC + Évaluation post-partum PCR M3 N.né étude différée ARN - ARN + Ac VHC M24 PCR M6 Ac VHC PCR M24 Ac VHC + > M18 ARN + 2x à 3 mois d’intervalle M3 – M6 Recommandations de la société Française de Pédiatrie European Paediatrics Hepatitis C virus Network 2005

Devenir des enfants infectés Clairance spontanée du VHC  40% (1)  ALAT 1è année  prédictive d’une clairance virale (2) Rarement hépatite aigue Évolution  chronicité 60-80% (3) Si HC  souvent asymptomatique, évolution fibrose lente. Evolution possible vers la cirrhose décompensée 1. Bernard O. Acta GE Belg 1998;61:192 2. Resti M. J Med Virol 2003;70:373 Bortolotti F. Gastroenterology 2008;134:1900 3. Indolfi G. J Med Virol 2009;81:836

Préconiser TRT antiviral avant PMA VHC  PMA Père RNA+ Mère RNA+ RNA + rarement liquide séminal Jamais dans la fraction de Spz mobiles Risque de contamination embryon ? Transm possible durant toutes les étapes PMA  Accouchement Risque = Grossesse Nle mère VHC+ Contamination / sang du liquide folliculaire Préconiser TRT antiviral avant PMA (6-7 mois)

Conclusions - VHB VHB pose un gros problème de transmission ME Dépistage chez la FE+++ Suivi durant Gsse  risque  de réactivation virale Sérovaccination du nouveau né +++ Césarienne prophylactique  NON Allaitement  oui Questions: seuil de DNA? Quand commencer le TRT (24 SA / 32 SA) ? Quand l’arrêter ? Inocuité des anti-viraux durant la grossesse?

Conclusions - VHC VHC ne représente pas un problème majeur chez la femme enceinte La transmission MF est fortement corrélée à la charge virale du T3 Aucun moyen de prévenir la TME Ne pas contre-indiquer l’allaitement Pas de retentissement sur l’état de santé du Nné en période périnatale Risque élevé d’évolution vers la chronicité