1ère Rencontre Régionale de Cancérologie ORL POITIERS : le 5 Septembre 2013

Xavier DUFOUR (Poitiers) H.P.V. et Tumeurs ORL 2ème communication : Le contexte clinique Xavier DUFOUR (Poitiers) Poitiers le 5 Septembre 2013

Introduction - Cancer des VADS en forte augmentation – oropharynx ++ - France 2007 : 14697 cas - Facteurs de risque : alcool – tabac - Diminution cancer des VADS en rapport avec intoxication éthylo-tabagique - 95% carcinome épidermoïde - Mauvais pronostic des stades avancés

Les cancers des VADS 6ème plus forte incidence dans le monde 2008 Nb cas/ Taux * Mortalité Nb cas/Taux* Monde 634 760 9,2 356 705 5,3 Amérique du Nord 51 997 10,1 12 852 2,2 Amérique du Sud 24 077 14,4 13 462 8,1 Asie 364 907 9,3 235 643 6 Afrique 37 097 6,3 21 399 3,9 Europe 133 664 11,2 63 004 5,1 France 14 697 14,7 4711 3,5 * Taux standardisé sur l’âge http://globocan.iarc.fr

Introduction Nette augmentation cancers oropharynx dus à HPV+++ - Registre USA et Scandinavie - entre 1973 et 2001 : fréquence 2,1% à 3,9% cancers oropharynx - diminution carcinome hypopharynx et larynx Hammarstedt L et al. Acta Otolaryngol 2007;127:988-92 ; Dayyani F et al. Head Neck Oncol 2010;2:15 ; Marur S et al. Lancet Oncol 2010;11:781-9 ; Ryerson AB et al. Cancer 2008;113 (10 Suppl):2901-9 ; Hocking JS et al. Br J Cancer 2011;104:886-91

Une modification de l’épidémiologie L’augmentation de l’incidence des cancers de l’oropharynx est due à l’augmentation de la proportion des cancers liés à HPV Suède  prévalence HPV dans les carcinomes tonsillaires de 23 % à 93 % USA  prévalence HPV dans les carcinomes oropharyngés de 16,3 % à 72,7 % Ramqvist & Dalianis, Emerg Infect Dis 2010 Chaturvedi et al, J Clin Oncol, 2011

Profil clinique Prévalence HPV : - oropharynx : 36% - tonsille : > 50% Etude française 523 prélèvements carcinomes oropharynx + cavité buccale (EDITH VI) - oropharynx : 46,5% - cavité orale : 10,5% - tonsille : 57% Lacau St Guily et al. J Clin Virol;2011 ; Lacau St Guily J et al. Head Neck Oncol 2011;3:6

HPV et cancers des VADS 34,5 % 22 % - 38,1 % 41 % 46,5 % 87 % 89,7 % Méta-analyse 62 études (1988-2007) N = 4852 ADN HPV PCR ou ISH Termine et al, 2008 34 études (1980-2008) N = 5681 ADN HPV PCR Dayyani et al, 2010 Etude rétrospective française multicentrique EDiTH VI (2000-2009) N = 523 Lacau St-Guily et al, 2011 Etude prospective française multicentrique Papillophar (2009-2012) N = 370 ARN NASBA Lacau St-Guily Toute localisation 34,5 % (IC 95% 28.4-40.6%) 22 % (IC 95% 21-23%) - Oropharynx 38,1 % (IC 95% 30.0-46.2%) 41 % (IC 95% 38-44%) 46,5 % 34 % (ADN) 25 % (ARN) HPV16 87 % (IC 95% 85-89%) 89,7 % 97,5 %

Essais thérapeutiques Carcinomes de l’oropharynx liés aux HPV : une entité particulière Proportion de fumeurs inférieure Fumeurs ayant une consommation moins importante HPV+ % HPV- % Non fumeur 1 30 9 2 13 3 21 5 Ancien fumeur 53 44 ?* 41 24 Fumeur 11 31 82* 95* 37 68 Paquets/années 10 40 ?** 29 46 Essais thérapeutiques HPV+ N = HPV- N = 1 = RTOG 0129 (III) p16 215 101 2 = ECOG (II) PCR/ISH 38 58 3 = RTOG 9033 (III) 75 115 * Pas de discrimation entre fumeur et ancien fumeur ** stratifié en < 20 p/a : 37 % vs 2 % et  20 p/a : 45 % vs 95 % 1,3 Gillison et al, J Clin Oncol 2012 ; 2 Fakhry et al, J Natl Cancer Inst 2008

Profil clinique HPV positif HPV négatif Age Patients plus jeunes (45 – 55 ans) Patients plus âgés (55 -65 ans) Performance status Bon Mauvais Facteurs de risque Sexuels : nombre de partenaires, âge précoce des premiers rapports, sexe oral Alcool / tabac Tumeur Stade précoce Stade avancé Adénopathies Kystiques Tissulaires Anatomapathologie Carcinome épidermoïde peu différencié ou basaloïde Carcinome épidermoïde moyennement ou bien différencié Pronostic

Carcinome HPV- différents HPV + en terme de FDR, clinique, pronostic Rôle E6-E7 dans l’oncogenèse Hypothèses : faible instabilité génétique, tumeur hétérogène, réactivation p53 par RTCT, meilleure réponse immunitaire Etudes en cours Otolaryngol Clin N Am 2013;46:521-43

HPV, un marqueur pronostique des cancers des VADS Statut HPV = facteur pronostic +++ HPV positifs : meilleur pronostic en terme de contrôle locorégional et survie Modalités thérapeutiques : - chirurgie/radiothérapie +/- chimiothérapie ou biothérapie - radio-chimiothérapie concomitante - radiothérapie + thérapie ciblée Indications : selon les référentiels mais pas selon le statut HPV Ang KK et al. N Engl J Med 2010;363:24-35 ; Posner MR et al. Ann Oncol 2011; Epub ; Lacau St Guily et al. Bull Cancer 2006;93:51-9 ; De Raucourt D et al. Rev Prat 2006;56:1662-6. ; Genden EM et al. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270:405-16

Patients HPV positifs : meilleure réponse au traitement après HPV, un marqueur pronostique des cancers des VADS Patients HPV positifs : meilleure réponse au traitement après - chimiothérapie d’induction - radiochimiothérapie concomitante - radiothérapie exclusive par rapport aux patients HPV négatifs Rischin D et al. J Clin Oncol 2010;28:4142-8

HPV, un marqueur pronostique des cancers des VADS Taux de réponse (complet et partiel) après chimiothérapie d’induction (2 cycles de carboplatine et paclitaxel) : - plus élevé chez les patients HPV positifs par rapports aux patients HPV négatifs (82% versus 55%, p = 0,01) Radiothérapie conventionnelle ou chirurgie avec ou sans radiothérapie post-opératoire : - meilleur contrôle local - meilleure survie globale et survie sans récidive par rapport aux patients HPV négatifs Fakhry C et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:261-9 ; Lassen P et al. J Clin Oncol 2009;27:1992-8 ; Licitra L et al. J Clin Oncol 2006;24:5630-6.

HPV, un marqueur pronostique des cancers des VADS Etude rétrospective 111 patients essai phase III TPF ou PF +RCT 56 HPV+ (ADN PCR) 55 HPV - HPV + HPV + 78 % 82 % Survie sans récidive Survie globale HPV - HPV - 35 % 28 %

HPV, un marqueur pronostique des cancers des VADS Patients HPV positifs : - meilleure survie globale et spécifique si faible taux d’expression d’EGF-R - moins bonne survie si taux élevé d’expression d’EGF-R Le tabac : - favorise hypoxie tissulaire - augmente l’expression EGF-R Statut HPV : pas d’influence en terme de survie et contrôle locorégional si traitement par anti EGF-R Kumar B et al. J Clin Oncol 2008;26:3128-37 ; Lassen P. Radiother Oncol 2010;95:371-80

Statut HPV et la chirurgie?? - Tumeurs stades T1 – T2 oropharynx : chirurgie transorale robotique (TORS) - peu d’études concernant TORS car faible recul - Cohen et al. : 50 patients TORS dont 37 HPV+ et 13 HPV- pas de différence en terme de contrôle locorégional et survie - Différence HPV+/HPV- non applicable si stade précoce ? Cohen MA et al. Head Neck 2011;33:573-80 ; Genden EM et al. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013;270:405-16

Prévention/Perspectives Rôle de la persistance de l’infection dans les récidives ?? Stratification des cancers de l’oropharynx en fonction du statut HPV : - HPV+ non buveurs – non fumeurs : RTCT - en fonction p53, p16, expression EGF-R - PHRC J Lacau : Papillophar - Histoire naturelle de l’infection HPV (SPLIT) Statut HPV = facteur pronostic ++

Prévention/Perspectives Frottis pharyngé et/ou recherche ADN chez sujets à risque ? Sujets à risque ?? : pratiques sexuelles, IST Sérologie : Recherche Ac anti E6/E7 HPV16 Si HPV16+ : surveillance intensifiée ++ Kreimer AR. Oral Oncol 2013, in press

Prévention/Perspectives Politique de vaccination jeune fille : prévenir - l’infection HPV 16 et HPV 18 - lésions pré néoplasiques du col - le cancer du col (Gardasil®, Sanofi-Pasteur-MSD, Cervarix®, GSK) - les infections et les lésions génitales à HPV 6 et 11 (Gardasil®) car génotypes impliqués dans 90% des condylomes et papillomatoses respiratoires

Prévention/Perspectives Perspective à long terme : observer l’évolution du nombre de cancers oropharyngés chez les sujets vaccinés Nombreuses années !! Etendre la vaccination aux hommes : pratiquée aux USA

Conclusion Carcinome épidermoïde oropharyngé HPV positif = entité à part Différent du carcinome épidermoïde éthylo-tabagique Stratifier les patients en fonction du statut HPV Inclure les patients dans des études cliniques ++ Avenir : établir des propositions thérapeutiques en fonction du statut HPV

1ère Rencontre Régionale de Cancérologie ORL MERCI A TOUS Au revoir… La prochaine Rencontre Régionale de Cancérologie ORL aura lieu en 2015