Partie II Maladie de Horton Maladies Auto inflammatoires Quelques exemples de maladies inflammatoires non auto immunes Maladie de Horton Maladies Auto inflammatoires Anomalie intrinsèque de régulation de l’immunité naturelle. Exemple fièvres périodiques, œdème angioneurotique

Génétique Génétique Environnement Auto-inflammation Auto-immunité Affections auto-immunes monogéniques Affections multigéniques Affections auto-inflammatoires monogéniques IPEX (Fox p3) ALPS (Fas) APECED (AIRE) Lupus PR Sjögren Sclérodermie DID Thyroïdite Maladie coeliaque SPA Ostéite aseptique SAPHO Behçet Uvéite Vascularites Maladie de Still Syndrome de Schnitzler Crohn HORTON Goutte/CCA FMF TRAPS HIDS CAPS PAPA Blau Auto-inflammation Auto-immunité

Mais phénomènes souvent intriqués La seuil de réponse de l’immunité adaptative est fortement influencé par l’inflammation Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de tolérance Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité est secondaire Soit sans importance (épiphénomène) Soit elle contribue de façon majeure au tableau clinique

Maladie de Horton item 119

Objectif Diagnostiquer une maladie de Horton Argumenter l’attitude thérapeutique et planifier le suivi du patient.

Mots clés Clinique Paraclinique sans retarder ttt CAT Age >60 ans, céphalées, tbles visuels, AEG Abolition de pouls temporal Paraclinique sans retarder ttt VS, BAT : panartérite segmentaire et focale CAT Urgence, corticothérapie, PO 2 ans Éducation, 100% Surveillance : VS, K+, glycémie, lipidique

Terrain Age > 50 ans, fréquence augmente avec l’âge 2 femmes pour 1 homme, Nord>sud, blanc Association dans 30 à 50% des cas à une PPR Vascularite systémique primitive la plus fréquente Association avec allèles HLA DR4, mais différents de ceux de la PR Facteurs inf, bactérien et viraux

Physiopath Vascularite Vascularite segmentaire et granulomateuse des vx de gros et moyen calibre : aorte , branches de la carotide externe… Thromboses artérielles fréquentes Anapath : panartérite inflammatoire subaiguë, segmentaire et focale, granulomateuse (non nécrosante), touchant les 3 tuniques : épaississement fibreux de l’intima (puis thrombose intraluminale) média +/- adventice : infiltrat inflam, granulome contenant des histiocytes et des cellules géantes au contact de la limitante élastique interne (infiltrat lymphoïde avec surtt LT4 et PNN, sans nécrose fibrinoïde massive) Néoangiogènese de l’adventice destruction de la limitante élastique interne destruction des cellules musculaires lisses de la média, entraînant une fibrose inflammation des vasa vasorum

Signes cliniques Parfois signes de PPR Début insidieux, sur plusieurs mois : Asthénie, AEG, AAA Fièvre modérée : 38-38,5°C Céphalées uni ou bilatérales, d’intensité variables Selon la branche de la carotide externe touchée : Artère temporale : céphalées temporales, artères saillantes, indurées, douloureuses, rouges, pouls dim ou aboli Artère occipitale : douleurs occipitales, parfois nécrose du scalp, douleur cuir chevelu Artère linguale : douleurs, parfois nécrose du bout de langue Artère faciale : douleur et œdème périorbitaire et otalgie Artère maxillaire interne : claudication intermittente de la mâchoire Occlusion de l’artère ophtalmique (carotide interne) ou de ses branches (ciliaires, OACR) : cécité monoculaire, soit brutale, soit prodromes ; diplopie possible

Attente visuelle Atteinte visuelle : 3 mécanismes possibles : NOIAA, OACR, NORB Manifestations : amaurose, diplopie, douleurs orbitaires, BAV NOIAA (neuropathie ischémique antérieure aigüe) : ischémie de la tête du nerf optique FO : pâleur, œdème papillaire, rares hémorragies péripapillaires OACR : au FO : macula rouge cerise, œdème de la papille du nerf optique (ischémie des branches ciliaires), puis papille atrophique en 24-48h, +/-œdème rétinien ischémique Neuropathie optique rétrobulbaire (NORB) aigüe : FO : normal

Formes cliniques inhabituelles Atteinte SNC : AVC, démence, sd confusionnel, dépression… Atteinte neuro périph, par atteinte des vasa vasorum : mononeuropathie multiple, atteinte oculomotrice Artères pulm : toux chronique… Cœur, aorte  sd arc aortique par arterite : anévrisme aortique , IAo ,dissection; IDM; ischémie MS>MI Artères rénales : HTA Artères dig : infarctus mésentérique

Examen complémentaire aucun examen ne doît retarder le ttt si signes ophtalmo Sd infl important : VS > CRP (>50) (la CRP peut être normale) NFS/Pl : anémie inflammatoire, thrombocyte, +/- HLPPN BH : cholestase + AC antimito neg Urée/Créat, protéïnurie des 24h EPP : hyperfibrinémie, hyper α2, hyper γ polyclonale Echo-doppler carotidien et temporal : utile si bon échographiste Biopsie de l’artère temporale : Indication : fièvre isolé long, AEG + cholestase anictèrique, ischémie chez S. âgé Pvt d’au moins 3 cm, guidée par clin ou écho-doppler, peut être faite jusqu’à 10 j après le début du ttt Anapath. Peut être négatif car artérite segmentaire FO, angiographie  Bilan préthérapeutique (corticoïdes) : Glycémie, Uré/Créat, bilan lipidique, ECG

Critères diagnostics ACP > 50 ans Céphalées récentes Sensation de ↓ de battement de l’a. temporale VS>50 mm Vascularite et infiltration lymphocytaire et PNN, cellules géantes à BAT

Diagnostic différentiel Devant BAV Ophtlamoplégie, rétinopathie Devant céphalées nocturne Paget (hyperpulsativité tempo) Infections ORL, stomato Neuro : méningite, encéphalite, TumC, névralgie du V, algie vascu Takayashu : femme jeune, ischémie MS, AEG, VS PAN : angéite nécrosant, nécrose fibrinoïde, cellules géantes Wegener Amylose : douleur articulaire, infiltration hepatique, splénique. Biopsie salivaire ou rectal  inflitrat amyloïde AEG + fièvre + sd inflam Kc, hemopathie, infection systemique

Traitement en urgence (avant tout résultat d’examen complémentaire si atteinte ophtalmo) Sans signe oculaire : prednisone  Dose d’attaque (0,5 mg/kg/j ) jusqu’à normalisation VS (1 mois environ, mesure 1/sem) et signes cliniques (qqs j) puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : ↓10mg/15j jusqu’à 30mg; puis ↓5mg/15j jusqu’à 10mg; puis ↓1/15j ), à maintenir pdt 18 mois au moins ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) : pdt fortes doses de corticoïdes Avec signes oculaires, neuro ou viscéraux : Dose d’attaque IV pdt 48h  : bolus de [Solumédrol] 500mg 3fois par jour Puis prednisone 1 mg/kg/j PO jusqu’à normalisation VS et signes cliniques (1 mois environ) puis décroissance progressive par paliers, jusqu’à obtenir une dose minimale efficace (ex : 10mg/j), à maintenir pdt 2 ans au moins ttt antiagrégant : aspirine 160 mg/j (ou anti-co préventive par HBPM) si signes visuels menacants, manif préocclusives, thrombocytose - Mesures associées aux corticoïdes, bilan préthérapeutique Surveillance : clin, VS, CRP ; corticoïdes : ts les mois pdt 3 mois, puis tous les 3 mois (pas consensus)

Évolution Sensible à la corticothérapie Bon pronostic si ttt, guérison en 2-3 ans Cécité irréversible si ischémie aiguë, risque important d’atteinte de l’œil controlatéral Rechutes fréquentes lors décroissance corticoïdes Infection, interaction médoc ↓trop rapide, mauvaise compliance Récidive jusqu’à 10 ans post traitement

Maladies inflammatoires primitives Primum movens Anomalie de régulation de l’immunité naturelle Souvent contexte génétique Survenue en poussées (facteur déclenchant environnemental) et réversibilité entre poussées

Maladies inflammatoires primitives Complément Déficit d’inhibiteur de C1 estérase L’œdème angioneurotique

Œdème angioneurotique Poussées d’œdème non prurigineux, indolore, ne prenant pas le godet et bien délimité touchant le plus souvent la face mais occasionnellement le tube digestif et les voies respiratoires supérieures

L’inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estérase) mutée

Œdème angioneurotique et déficit en inhibiteur de C1 estérase Le déficit =formation accrue de C2 kinine entraîne des effets vasodilatateurs (angioedème) Forme génétique Déficit AD (protéine mutée dont l’activité inhibitrice est réduite). Fréquence : 1/1000 Forme acquise Apparition d’une protéine anormale (syndromes lymphoprolifératifs) ou d’un autoanticorps qui inhibe l’activité de l’inhibiteur

Œdème angioneurotique

Œdème angioneurotique Diagnostic Mesure de l’activité inhibitrice de C1 estérase Chute de C4 Traitement Chronique : augmenter la synthèse par le foie par des androgènes faibles (danatrol) Aigu : préparation d’inhibiteur concentré, acide e-aminocaproïque Eviter inhibiteurs d’enzyme de conversion

Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : une vieille histoire ! FMF Siegal et al. 1945 Pseudo-FMF Van der Meer et al. 1984 Fièvre hibernienne Williamson et al. 1982 HyperIgD Prieur et al. 1983 Muckle-Wells Muckle et Wells 1962 Urticaire familiale au froid Kyle et al. 1940 CINCA/NOMID Prieur et al. 1981 PAPA Lindor et al. 1997 Hématopoïèse cyclique Hahenman et al. 1958 Drenth et al. N Engl J Med 2001; 345 : 1748-57.

Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires : un nouveau concept ! Anomalies monogéniques d'un composé des voies de l'immunité innée Protéines adaptatrices de l'inflammasome Récepteurs (PRR) Enzymes Dérégulation d'un mécanisme de l'inflammation TNF IL-1 Manifestations clinico-biologiques spécifiques McDermott et al. Cell 1999; 97 : 33-44. Galon et al. Curr Opin Immunol 2000; 12 : 479-86.

Caractéristiques génétiques des fièvres périodiques FMF TRAPS Fièvre Hibernienne Hyper- IgD Muckle Wells UFF CINCA Ethnie Bassin méditerranéen Europe du Nord Hollande Albanie Irlande sporadique Mode de transmission Autosomique récessif Autosomique dominant génétique Gène MEVF Gène TNFRSF1A MVK CIAS1. Chromosome 16p13 (1997) 12p13 (1999) 12q24 1q44 (2002) protéine Pyrine marenostrine TNF récepteur 1 Mévalonate kinase Cryopyrine NALP3 La Lettre du Rhumatologue

Les syndromes auto-inflammatoires Comment faire le diagnostic ? Durée et périodicité de la crise Fièvre Des signes cliniques évocateurs Manifestation articulaire du CINCA Plaques érysipéloïdes de la FMF Œdème péri-orbitaire du TRAPS

Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires :

Caractéristiques cliniques des fièvres périodiques FMF (MP) TRAPS Hyper- IgD Muckle Wells UFF CINCA (NOMID) Fièvre + Durée des crises 2-7 j 1-40 j 3-7 j 2-3 sem. 1-2 j variable Arthralgies Arthrites possible Arthropathie déformante Rash Érysipèloïde Papuleux Maculo papuleux Urticaire chroniq diffus Urticaire au froid urticaire Déficit auditif - +++ ++ Conjonctivite adénopathies uvéite Biologie VS IgD et A VS et hypergam Amylose AA non Possible MP : maladie périodique ; TRAPS : TNF receptor associated periodic syndrome ; UFF : urticaire familial au froid ; CINCA : chronic infantile neurologic cutaneous articular syndrome NOMID neonatal onset multisystem inflammatory disease La Lettre du Rhumatologue

Fièvre méditerranéenne familiale

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Protéines : senseurs microbiens intracellulaires

Physiopahologie de la FMF Le gène MEFV code pour la pyrine La pyrine est organisée en plusieurs domaines DDF (death domain fold, DD death domain, CARD domaine de recrutement des caspases) Elle est impliquée dans apoptose et inflammation Après stimulation ou stress, création de l’inflammasone

Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome. Après stimulation ou stress, création de l’inflmmasome qui libère la caspase 1 …. o... Synthesis and secretion of IL-1β and formation of the cryopyrin inflammasome. a: Toll-like receptor (TLR)-4-stimulated NF-κB activation leads to transcription of pro-IL-1β, which then moves to the cytoplasm and to specialized lysosomes. b: upon activation of cryopyrin by ligands such as bacterial RNA, the NACHT-domain (the abbreviation is derived from a combination of NAIP, CIITA, HET-E, and TP1 domain) becomes exposed, and a complex of proteins called the cryopyrin inflammasome is formed. c: formation of the inflammasome activates pro-caspase-1 into caspase-1, which can, in its turn, activate the pro-IL-1β into IL-1β. P2X7-receptor activation, then mediates the secretion of bioactive IL-1β. There are contradictory reports on the effect of the cryopyrin inflammasome on NF-κB (see text). PYD, pyrin domain; LRR, leucine-rich repeat domain; ASC, apoptosis-associated specklike-like protein with a caspase-recruitment domain (CARD). Simon A , van der Meer J W M Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292:R86-R98 ©2007 by American Physiological Society

Chez la souris pyrine -/- Maladie périodique : signification des anomalies du gène MEFV codant pour la pyrine (2) Chez la souris pyrine -/- (1) IL-1 inflammation La pyrine «mutée» n’inhibe plus la caspase 1 qui clive la pro-IL-1 en IL-1 persistance des monocytes activés producteurs d’IL-1 (2) Apoptose La pyrine «mutée» n’active plus les enzymes (caspase 8) responsables de l’apoptose La Lettre du Rhumatologue ACR 2002 - D’après Diaz (979) ; Chae (957)

Quelles stratégies thérapeutiques ? La colchicine  action sur l'inflammasome et le recrutement et l'activité des PNN Action sur le système microtubulaire (fibroactine)  efficacité dans la FMF, la goutte … !

Les stratégies thérapeutiques des maladies auto-inflammatoires Des traitements "étiologiques" Récepteurs solubles du TNF (Etanercept)  TRAPS … et syndrome hyperIgD Takada et al. Arthritis Rheum 2003; 48 : 2645-50. Marchetti et al. Clin Exp Rheumatol 2004; 22 : 791-2. Inhibiteurs de l'IL-1 (Anakinra (IL-1 Ra), Canakinumab  CAPS (cryopyrinopathies)  Goutte ? Federico et al. Scand J Rheumatol 2003; 32 : 312-4. Ramos et al. Rheumatology 2005; 44 : 1072-3.

Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1) Etude randomisée, double aveugle, d’une durée de 48 semaines faite en 3 phases : 1ère phase : 35 patients ont reçu 150 mg de canakinumab sous-cutané 2ème phase : ceux ayant une réponse complète après la 1ère phase ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de canakinumab ou un placebo toutes les 8 s pendant une période de 24 s 3ème phase : à la fin de la 2ème phase ou à partir d’une rechute, les patients ont reçu au moins 2 doses supplémentaires de canakinumab Evaluation de la réponse au traitement : score d’activité de la maladie avec dosage du taux de CRP et de SAA

Efficacité de Canakinumab dans les cryopyrinopathies (anti-IL-1) Canakinumab ou placebo Fin d’étude Début de la phase 3 phase 2 Phase 1 (baseline) * ** Placebo Valeur supérieure de la normale 10 20 30 40 50 60 Médiane CRP (mg/l) Evolution du taux de CRP au cours des 3 phases de l’étude dans le groupe canakinumab (1ère phase de l’étude), canakinumab ou placebo (2ème phase de l’étude), et canakinumab (3ème phase de l’étude). L’étoile isolée correspond à une semaine après l’injection ; la double étoile correspond à 8 semaines après l’injection

Conclusions Les syndromes auto-inflammatoires … des affections génétiques aux affections multifactorielles ! De nombreuses questions en suspens Variabilité phénotypique Déclenchement des crises Des traitements étiologiques !

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