Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ? Néphroprotection Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ? Vincent Esnault CHU de Nice

M. Côme d’HAB, âgé de 58 ans, Poids 95 kg, taille 1m70, tour de taille 109 cm Diabète type 2 : Repaglinide 2 mg x 3/j Insuline depuis 2 ans HTA 145/92 mmHg sous Amlodipine 10 matin, Furosemide 40 matin. Arrêt sartans il y a 1 an : élévation créatinine 50% après diarrhée (pas de sténose doppler) Poursuite aggravation IRC : créatininémie 160 µmol/L (MDRD 41 ml/min/1,73 m2)

Biologie: Créatinine 160 µmol/L, Glycémie 6,8 mmol/L, Cholestérol total 2,3 g, triglycéride 2,1 g/L, HDLc 0,33 g, LDLc 1,55 g/L Hb 11,3 g/100ml, CRP 7, Protéinurie : 1,2 g/g créatininurie, 70% albumine Natriurèse 192, Kaliurèse 45 mmol/24h Echodoppler : Deux petits reins dédifférenciés, Contour régulier, pas de dilatation, Pas de sténose, IR 0,75 FO: rétinopathie diabétique, poursuite laser

Question n°1 : Vous envisager de renforcer le traitement de l’HTA (PA 145/92, amlodipine 10 et furosémide 40) Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose 4/ b-bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

Introduire un bloqueur du SRAA IEC ou ARA2 ? jusqu’à quelle dose ?

HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof) 6

Benazepril 10-40 / Losartan 50-200 Doublement créatininémie, IRT, décès % Benazepril 10 Benazepril 10-40 Losartan 50 Losartan 50-200 360 non-diabétiques Créat 15-50 mg/L DFG 20-70 ml/min/1,73m2 mois Hou. JASN 2007,18:1889-98

Question n°1 : Vous envisager de renforcer votre traitement anti-hypertenseur. Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose 4/ b-bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois, la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie s’élève de 160 à 180 µmol/L, la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique (a-, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS Protéinurie (g/g) PAM (mm Hg) Vogt. JASN 2008,19,999-1007

Bloquer SRAA + Diurétique + RSS ∆ protéinurie (%) Baisse protéinurie sous Losartan Résistant (<25%) Moyen (25-50%) Répondeur (>50%) Vogt. JASN 2008,19,999-1007

Synergie IEC +ARA2 + diurétique Rapport protéinurie/créatininurie Esnault, JASN 2005,16:474-481

Augmenter IEC+ARA2 ou diurétique protéinurie/créatininurie protéinurie/24h R5 R10 R5+V80 +V80 +V160 +F R5 R10 R5+V80 +V80 +V160 +F Esnault, NDT 2010

ACCOMPLISH IEC + Ca- > IEC + diurétique Benazepril + Hydrochlorothiazide (215 évènements Benazepril + Amlodipine (113 évènements) % doublement créatininémie ou IRT p < 0,0001 IEC + HCT IEC + Ca- Bakris. Lancet 2010 sous presse

ACCOMPLISH : lecture critique IEC + Ca- IEC + diurétique De Zeeuw. Lancet 2010 sous presse

HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)  Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C) 16

Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois, la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie s’élève de 300 à 330 µmol/L, la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique (a-, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/L la protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren 4/ Introduire une autre classe thérapeutique (b-, a-, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses

Baisser la Pression Artérielle jusqu’où ?

Objectif de PA et protection rénale Méta-analyse PAS optimale 110-129 mm Hg si protéinurie > 1 g/j Dégradation rénale si PAS < 110 mm Hg Jafar, Ann Intern Med 2003;139:244 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 20

Baisser cible PA  IRT ? IRT (%) IEC 51% vs 32% 133,8 / 80,7 126,2 / 76,9 IEC 51% vs 32% mois Sarnak, MDRD. Ann Intern Med 2005,142,342-51

Baisser cible PA  IRT ou décès ? Décès ou IRT Metoprolol AML usuel AML bas Ramipril mois Contreras, AASK. Hypertension 2005,46,44-50

Baisser cible PA  IRT ? IRT (%) 129,6 / 79,5 Ramipril+Felodipine 133,7 / 82,3 Ramipril mois Ruggenenti, REIN2. Lancet 2005,365,939-946

PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85

PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD Critère principal AVC IDM, AVC, mort CV ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85

PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD intensif standard p n=2362 n=2371 ____________________________________________________ EIG lié au TTT 77 (3,3%) 30 (1,3%) < 0,001 hypotension 17 (0,7%) 1 (0,04%) < 0,001 hyperkaliémie 9 (0,4%) 1 (0,04%) 0,01 HypoK < 3,2 49 (2,1%) 27 (1,1%) 0,01 HyperK > 5,9 73 (3,1%) 72 (3,0%) 0,93 Créat > 15 mg H 304 (12,9%) 199 (8,4%) < 0,001 > 13 mg F 257 (10,9%) 168 (7,1%) < 0,001 Microalbuminurie 656/2174 712/2205 0,13 Macroprotéinurie 143/2174 192/2205 < 0,01 ACCORD-BP. NEJM 2010,362:1575-85

Objectif de PAS Diabète de type 2 - IDNT RR de doublement créat ou IRT RR de mortalité Moyenne des PAS pendant le suivi Pohl, JASN 2005,16:3027-3037 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 27

Hypotension orthostatique  mortalité totale et cardiovasculaire 100 75 50 25 0 3 6 9 12 15 ans Rose. Circulation 2006,114,630-6 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 28

…et la protéinurie ?

Néphropathie diabétique (RENAAL) Protéinurie résiduelle à 6 mois  IRT Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:2309-2320

Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie  baisse risque CV % % Evènements CV Insuffisance cardiaque <0% 40 40 >30% 30 30 20 20 <0% 10 10 >30% 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921

HAS Faire baisser la PA < 130/80 et la protéinurie < 0,5 g/24h  pour protéger le rein et le coeur

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2

HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)  Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C)  Si protéinurie > 0,5 g/j : associe IEC/ARA2 (grade B) 36

IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT T3 + L100 Nakao, Lancet 2003;361:117

IEC+ARA2 : effet sur la protéinurie Versus ARA2 Kunz. Ann Intern Med 2008,148,30-48

Association IEC-ARA2 - ONTARGET RR (95% CI), telmisartan vs ramipril RR (95% CI), combinaison vs ramipril Mort CV /IDM/ AVC/ hospitalisation insuff cardiaque 1.01 (0.94–1.09) 0.99 (0.92–1.07) IDM 1.07 (0.94–1.22) 1.08 (0.94–1.23) AVC 0.91 (0.79–1.05) 0.93 (0.81–1.07) Hospit insuff card 1.12 (0.97–1.29) 0.95 (0.82–1.10) Mort CV 1.00 (0.89–1.12) 1.04 (0.93–1.17) Mort toute cause 0.98 (0.90–1.07) 1.07 (0.98–1.16) Insuffisance rénale 1.04 (0.96–1.14) 1.33 (1.22–1.44) Yusuf. N Engl J Med 2008,358:1547-1559 39

Association IEC-ARA2 - ONTARGETrénal Analyse des évènements rénaux IEC+ARA2 vs IEC : 25 620 patients Suivi médian 56 mois 119 560 patients x années IEC+ARA2 < IEC  15 IRA de plus post-diarrhée ou fièvre 23 doublement de créatininémie de plus Mann. Lancet 2008, 372,547-53 40

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone

Anti-aldostérone versus placebo ___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids (%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg) Rossing 2005 - 33% (8 semaines) Schjoedt 2006 - 32% (2 mois)

Anti-aldostérone versus placebo ___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids (%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg) Rossing 2005 - 33% - 10 - 3 - 1,4 kg (8 semaines) Schjoedt 2006 - 32% - 6 - 3 - 1,2 kg (2 mois)  Effet natriurétique ?

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren

AVOID : Aliskiren+Losartan vs Losartan Effet sur la protéinurie Variation de l’UACR (%) vs état basal Aliskiren Placebo 10 - 20% p<0.001 –10 –20 –30 –2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 semaines Parving HH, N Engl J Med. 2008;358:2433-46

Faire baisser la protéinurie 1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren 6/ Changer les horaires de prise IEC-ARA2

Valsartan 160 au levé / au couché Baisse de la PAS Jour Nuit 24 heures 5 10 15 20 (mm Hg) Levé Couché Hermida, Hypertension 2005,46,960-8

Ramipril 5 le matin / le soir Baisse de la PAS Prise le matin Prise le soir Temps après le lever (heures) Hermida. Hypertension 2009,54,40-6

Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/L la protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren ? 4/ Introduire une autre classe thérapeutique (b-, a-, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses ?

(1 ou plusieurs réponses) Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de l’acidose 2/ Statine 3/ Glitazone 4/ Vitamine D 5/ Allopurinol 6/ Pentoxifylline

Correction de l’acidose Bicarbonate (mmol/L) 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 - - - Bicarbonate Placebo 0 6 12 18 24 mois 30 28 26 24 22 20 18 16 14 Protéinurie (g/L) Brito-Ashurst. JASN 2009,20,2075-84

Correction de l’acidose Cl Créat (ml/min/1.73m2) 28 24 20 16 12 8 4 - - - Bicarbonate Placebo 0 6 12 18 24 Survie sans dialyse 100 75 50 25 Bicarbonate Placebo mois 0 6 12 18 24 Brito-Ashurst. JASN 2009,20,2075-84

Statines : effet sur la baisse de DFG GNC Diabète Hypertension Patho CV 1.2 (0.45-2.00) -100 -50 50 100 Sandhu, JASN 2006,17:2006-2016

Thiazolidinediones n durée baisse albuminurie ___________________________________________________________ Sironi 1997 40 8 sem +11% Imano 1998 30 12 sem -39% Nakamura 2000 45 3 mois -66% Nakamura 2001a 32 1 an -67%(mA)/0%(MA) Nakamura 2001b 28 6 mois -59% Lebovitz 2001 493 26 sem -14%(4mg)/-22%(8mg) Bakris 2003 129 1 an -30% Aljabri 2004 62 16 sem -44% Yanagawa 2004 40 12 sem -45% Hanefeld 2004 639 1 an -15% Schernthaner 2004 1199 1 an -19% Matthews 2005 630 1 an -10% Agarwal 2005 44 4 mois -7% Sarafidis 2005 20 6 mois -35% Pistrosch 2005 19 12 sem -66% Bakris 2006 389 32 sem -23% ____________________________________________________________ Bakris KI 2006,70:1223-33

Vitamine D % de réduction de la protéinurie à la BU Population totale Avec IEC-ARA2 Agarwal, Kidney Int 2005,68:2823-8

Allopurinol PAS Créatininémie J 0 1 an Pas d’effet sur la protéinurie ! Siu, AJKD 2006,47:51-9

- 12% Pentoxifylline Albuminurie (g/24h) Contrôle Pentoxifylline 900 791 - 12% Navarro JASN 2005,16,2119-26

(1 ou plusieurs réponses) Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de l’acidose ? 2/ Statine ? 3/ Glitazone ? 4/ Vitamine D ? 5/ Allopurinol ? 6/ Pentoxifylline ?