TD1: homéostasie du glucose Mécanismes neuroendocrine de régulation de la glycémie 2. Fonctionnement des neurones GE 3. Régulation de l’activité des neurones GE par les acides gras 4. Régulation de l’activité des neurones GE par l’insuline 5. Fonctionnement des neurones GI 6. Interaction entre neurones GE et GI 7. Régulation de l’activité des neurones GI par la leptine 8. Diabète de type II / obésité et dysfonctionnement des neurones GE et GI 9. Hypoglycémie récurrente et sensibilité au glucose des neurones GI

1.1. Mécanismes neuro-endocrine de régulation de la glycémie Hypoglycémie 1. baisse du taux de glucose sanguin 2. Activation direct de neurones hypothalamiques. 3. Activation du système nerveux autonome sympathique et glycogénolyse hépatique. 3. Libération endocrine de glucagon par les cellules alpha du pancréas et glycogénolyse hépatique. 3. Recherche comportementale de nourriture.

1. 2. Mécanismes neuro-endocrine de régulation de la glycémie Hyperglycémie L’hyperglycémie via l’hypothalamus et le système parasympathique inhibe la production hépatique de glucose et favorise la synthèse du glycogène. L’hyperglycémie provoque la libération d’insuline et l’absorption cellulaire du glucose. L’hyperglycémie via l’hypothalamus provoque la satiété

2. Fonctionnement des neurones GE Astrocytes L’activation de la cellule GE rappelle la cellule b pancréatique Canal K ATP+ = oligomère de SUR et KIR - L’inhibition du canal KATP par le glucose provoque une augmentation de la fréquence des potentiels d’action POMC α,β,  MSH Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273 N. arqué :neurones POMC

3. Régulation de l’activité des neurones GE par les acides gras En présence de glucose, la synthèse de malonyl coA est favorisée. La b oxydation des acides gras est alors réduite par inhibition de la CPT1. En absence de glucose, la b oxydation des acides gras permet la synthèse mitochondriale d’ATP. En présence de glucose, les acides gras contribuent à l’inhibition du canal KATP l’infusion d’acide gras à long chaîne mime l’action du glucose sur le comportement de prise alimentaire. - LCFA-CoA long chain fatty acyl-CoA, - ACC acetyl-CoA carboxylase, - FAS fatty acid synthase, - CPT1 carnitine palmitoyltransferase Fig 3 Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273

4. Régulation de l’activité des neurones GE par l’insuline T2DM (type 2 diabetes mellitus), KATP (ATPsensitive potassium channel), PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase), APF = action potential frequency. Adaptation d’après Routh 2010, Sensors 10: 9002-9025

5. Fonctionnement des neurones GI Astrocytes Hypothèse 1: Le glucose active la pompe Na/K qui est électrogénique et hyperpolarisante. Hypothèse 2 : la baisse d’AMP augmente la conductance du canal CFTR provoquant une hyperpolarisation. L’AMPK phosphoryle le canal CFTR et réduit son activité. Hypothèse 3: le glucose active un canal de fuite potassique indépendamment de son métabolisme. Ce canal fonctionne de façon transitoire en présence de variation stable de glucose. La baisse du glucose provoque une augmentation de la fréquence des potentiels d’action. N. arqué :neurones AgRP/NPY Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273

6. Interaction entre neurones GE et GI Excitateurs (GE) Inhibiteurs (GI) Astrocytes Interneurone GABA D’après Jordan et al 2010, Cell. Mol. Life Sci. 67:3255–3273

7. Régulation de l’activité des neurones GI par la leptine Rassasié A jeûn sGC= soluble Guanylate Cyclase; AMPK =AMP kinase; APF = action potential frequency. Routh 2010, Sensors 10: 9002-9025

8. Diabète de type II / obésité et dysfonctionnement des neurones GE et GI Obésité et diabète mellitus de type 2 sont caractérisés par l’inactivation de PI3K, provoquant une hypersensibilité des neurones GE et GI à de petites diminutions du taux de glucose: - Baisse accrue de l’activité des neurones GE par sur- activation du canal KATP - Augmentation accrue de l’activité des neurones GI par réduction de l’inhibition de l’AMPK (Insuline, leptine + PI3K - KATP, AMPK) La conséquence est une exacerbation du comportement orexigénique et des mécanismes de stockage d’énergie. Routh 2010, Sensors 10: 9002-9025

9. Hypoglycémie récurrente et sensibilité au glucose des neurones GI S-Nitrosylation en présence de NO et ROS Routh 2010, Sensors 10: 9002-9025