Résultats du protocole EORTC 58951 dans le traitement des LAL de l’enfant  Expérience du service d’hématologie CHU Hédi Chaker Sfax Moez Medhaffar, Imen Frikha, Sondes Hadiji et al

Introduction En Occident: Taux de guérison: 80 à 90% A Sfax: Protocole BFM 83 jusqu’à 1999 => Taux de guérison ~ 30% A partir de Janvier 2000: protocole EORTC 58951

Patients Enfants : 1 an < âge < 16 ans Période: 12 ans Janviers 2000 jusqu’au Décembre 2011 LAL3 et lymphomes lymphoblastiques exclus

Méthodes Caractéristiques des patients: - âge, sexe, - Clinique - Hémogramme - CMF - Caryotype

Méthodes Protocole groupe RM2 Protocole groupe RF Protocole groupe RM1 LAL B: et GB<10 000/mm³ et hyper-diploïdie 50 à 90 sans t(9,22) sans t(4,11) Frottis J8 < 103blastes SNC - Protocole groupe RM2 LAL B+ GB>100000/mm³ Ou LALT OU SNC + sans t(9,22) sans t(4,11) +Frottis J8 < 103blastes Protocole groupe RM1 LAL B: et GB<100 000/mm³ sans t(9,22) sans t(4,11) Frottis J8 < 103blastes SNC -

Méthodes Protocole groupe RE LAL avec: - mauvaise réponse à la préphase - ou échec de rémission après le protocole IA - ou t(9,22) - ou t(4,11) - ou hypodiploïdie près de l’haploïdie - ou leucémie indifférenciée

Méthodes Protocole groupe RE Indications de l’allogreffe de MO: - tous les patients RE - les cortico-résistants: + un facteur - phénotype T - CD10 négative - présence de marqueur myéloïdes - GB>100000/mm³

Méthodes Protocole EORTC: Pré-phase commune Dexaméthasone IV

Méthodes groupe RM2 groupe RM1 Induction IA ≠ Consolidation IB ≠ MTX-HD Consolidation IIA-IIB ≠ Traitement entretien ≠ groupe RM2 Induction IA ≠ Consolidation IB MTX-HD Consolidation IIA-IIB Traitement entretien ≠ groupe RF Induction IA Consolidation IB MTX-HD Consolidation IIA-IIB Traitement entretien

Méthodes Protocole groupe RE Induction IA Consolidation précoce IB’ VANDA Allogreffe si donneur HLA

Méthodes Protocole groupe RE Induction IA Consolidation précoce IB’ VANDA Traitement intermédiaire: MTX-HD Consolidation Tardive: R1-R2-R3/R1-R2-R3 Traitement entretien

Méthodes Décès induction Les rémissions Décès en consolidation Les rechutes: taux et incidence cumulée Les Survies: SG et SSE SSR pour les patients en RC

Résultats 138 patients Recrutement : 12 cas par an en moyenne

Résultats Age: 13 mois à 15 ans âge moyen de 6 ans Sexe ratio H/F= 1,55

Résultats Caractéristiques Résultats Syndrome tumoral Présent 111 (80%) Elargissement médiastinal 20 (18%) Atteinte SNC Oui 13 (9,4%) GB/mm3 Taux médian: Hb g/dl Plaquettes/mm3 18000 (700 à 390000) 7 (2,4 à 13,3) 29500 (4000 à 854000) B IPT T Non informatif 95 (69%) 41 (30%) 2 (1%) Normal Caryotype Anormal 70 (51%) 52 (38%) 16 (11%) Positive Bcr Abl Négative Non fait 78 (57%) 58 (42%)

Résultats

Résultats Réponse à la pré-phase Blastes J8 Nombres (%) Corticosensibilité < 1000/mm³ 0 blastes 119 (86) 32 (23) 87 (63) Corticorésistance > 1000/mm³ 19 (14)

Résultats Décès induction: onze patients : 8% 0 décès groupe RF 5 décès groupe RM1 soit 8,3% 6 décès groupe RM2 soit 16,2% 0 décès groupe RE } 8,7%

Décès induction: 3 F RM1 NE J23 Sepsis sévère 4 RC J43 Sepsis sévère 9 Age (ans) Sexe Groupe de risque Etat hématologique Date de décès Cause de décès 3 F RM1 NE J23 Sepsis sévère 4 RC J43 Sepsis sévère 9 M J41 Sd hémorragique J20 15 J28 EME 1.5 RM2 J29 2 J25 J31 13 J18 J32

Résultats Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96% Total RF RM1 RE RC (1 cure) 115 (89%) 9 (100%) 56 (100%) 32 (100%) 18 (56%) RC (2 cure) 124 (96%) - 27 (84%)

Résultats Echec de rémission: 5 patients Taux de RC: 96% Stratification en groupe de risques RF 9 patients (7%) RM1 60 patients (43%) RM2 37 patients (27%) RE 32 patients (23%)

Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5%

Résultats Décès consolidation: cinq patients : 4,5% Age (ans) Sexe Gpe ttque Réponse induction Phase du ttt Cause de DC 5 M RF RC1 C2 Varicelle F RM1 Ib EDC septique RM2 Abcés pulm 11 RE 2émeR3 13 RC2

Résultats 27 Patients RE mis en RC Typage HLA réalisé chez 21 Présence d’un donneur chez 9 Greffe réalisée chez 3: vivants en RC

Résultats Les rechutes: 28 patients (25%) ont rechuté dans un délai de 3 mois à 71 mois Incidence cumulée est de 20,5 % à 3 ans

Résultats Les rechutes: groupe RF: 0 groupe RM1: 13 (25,0 %) groupe RE: 11 (45,8 %)

Résultats: survie globale Avec un recul moyen de 55 mois 65%

Résultats: survie sans événement 61%

Résultats: survie sans rechute 73%

Résultats: survie globale 70% <1000 blastes 35% >1000 blastes p= 0,006

Résultats: survie sans événement 65% Blastes<1000 35% Blastes>1000 p= 0,013

Résultats: survie sans rechute 76% Blaste <1000 51% Blaste >1000 P=0,05

Résultats: survie globale 72% 66% 52% 49% p= 0,3

Résultats: survie sans événement 67% 60% 51% 43% P= 0,55

Résultats: survie sans rechute 75% 71% 70% 50% p=0,78

Résultats: survie globale 68% LALB 56% LALT p= 0,06

Résultats: survie sans événement 65% LALB LALT 54% p=0,165

Résultats: survie sans rechute LALB 77% LALT 72% p=0,62

Résultats: survie globale 89% RF 72% RM1 70% RM2 40% RE p= 0,02

Résultats: survie sans événement RF 89% RM2 67% 67% RM1 37% RE p= 0,018

Résultats: survie sans rechute 100% RF 84% RM2 75% RM1 49% RE p=0,013

Résultats: survie sans rechute 100% RF 84% } RM2 p=0,284 75% RM1 49% RE p=0,013

Résultats: Total RF RM1 RM2 RE Décès Induct 11 (8%) 5 6 consolid 5 6 consolid 5 (4,5) 1 2 Rechutes 28 (25%) 13 (25%) 4 (13,7%) 11 (45,8%) SG 65% 89% 72% 70 40% SSE 61% 67% 37% SSR 73% 100% 75% 84% 49%

Commentaire - Fréquence: des formes T des formes avec caryotype Nle des formes cortico-résistantes des LAL VHR - Amélioration des SG SSE et des DFS mais loin de l’objectif (20% de ≠ )

Comment améliorer?

Commentaire Améliore la TRM Introduire l’étude de la MRD Allogreffe de moelle

Commentaire Améliorer la TRM Introduire l’étude de la MRD Allogreffe de moelle

Commentaire Mortalité liée au traitement: TRM → Mortalité à l’induction 1,7 à 4% + Mortalité à la consolidation 4% 13 workshop international des LAL de l’enfant Dans notre série cette TRM est de 12,5% ( infectieuse dans 81% des cas) TRM induction de 8% et TRM consolidation 4,5%

commentaire 11,9% 1,8%

Résultats: survie globale 67% 64% P=0,55

Résultats: survie sans événement 66,5% 58% p= 0,37

Résultats: survie sans rechute 74% 72% p=0,66

Commentaire Améliore la TRM Introduire l’étude de la MRD Allogreffe de moelle

Caractéristiques des rechutes RM1 Année Age Sexe risque Blast J8 Délai Rechute/RC 2001 10 M RM1 5 mois 2011 11 F 957 5mois 2000 12 900 11 mois 2007 14 290 17 mois 2009 480 18 mois 2006 15 500 19 mois 4 20 mois 2008 28 mois 2 100 30 mois 7 630 35 mois 5 47 mois 71 mois

Caractéristiques des rechutes RM2 Année Age Sexe risque BlastJ8 Délai Rechute/RC 2007 13 M RM2 40 5mois 2008 7 F 400 12 mois 2006 15 800 22mois 2000 4 57 mois

Blastose à J8 des cortico-sensibles 0 blastes vs blastes SSE SSR SG 86% 77% 72% 52% 52% 47% p= 0,05 p= 0,018 P=0,0001 Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

Blastose à J8 tous patients 0 blastes vs blastes SG SSE SSR 86% 77% 72% 52% 46% 43% p= 0,004 p<0,001 p=0,0019 Medhaffar et al, Poster EHA Barcelone 2010

Etude de la MRD Minimal residual disease after induction is the strongest predictor of prognosis in intermediate risk relapsed acute lymphoblastic leukaemia - Long-term results of trial ALL-REZ BFM P95/96. Eckert C et al Eur J Cancer. 2012 Dec 19

Proposition Groupe RM1: si frottis à J8 non blastique → induction RM1 avec MRD post induction si MRD < 10-4 → RM1 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Proposition Groupe RM1: si frottis à J8 blastique → induction RM2 avec MRD post induction si MRD < 10-4 → RM1? Ou RM2? si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Proposition Groupe RM2: → induction RM2 avec MRD post induction si MRD < 10-4 → RM2 si 10-4 < MRD < 10-2 → RM2? si MRD > 10-2 → RE

Commentaire Améliore la TRM Introduire l’étude de la MRD Allogreffe de moelle

Caractéristiques des rechutes RE Groupe RE: 11 rechutes soit 45,6% Année Age Sexe Risque BlasteJ8 Délai Rechute/RC 2006 15 M RE 935 3 mois 2008 5 >1000 2007 14 5 mois 7 8 mois 2002 3 310 13 mois 2004 13 23 mois 2 F 25mois 2003 25 mois 11 27 mois 66 37 mois 39 mois

Commentaire VHR: 23% des patients Rentabilité du typage HLA= 43% Réalisation de la greffe géno= 33% Résultat de la greffe satisfaisant

Commentaire Mais??? Beaucoup de patients n’arrivent pas à la greffe Rechutes précoces Etat général ne permet pas la greffe Condition défavorable Besoin d’autres sources de donneurs? Résultats des greffes Phéno?

Commentaire

Conclusion To be continued …

Remerciements Service d’hématologie Service de Pédiatrie Laboratoire d’hématologie CRTS de Sfax CNGMO Labo Hémato HAO Institut Pasteur CNTS à Tunis