Dr Patrat-Delon Solène DIU VIH-SIDA des grands lacs 14 novembre 2013 Indications, schémas de traitement et effets secondaires des ARV chez l’adulte Dr Patrat-Delon Solène DIU VIH-SIDA des grands lacs 14 novembre 2013

Objectifs connaître les principaux ARV existant au Burundi connaître les indications des ARV en fonction des disponibilités ou non en CD4 connaître les schémas recommandés au Burundi (et RDC) connaître les principaux effets II des ARV identifier les effets II graves savoir gérer les effets II des ARV

Evolution naturelle de l’infection VIH Primo- infection 1,200 Infection aiguë Large dissémination dans les Tissus lymphoïdes Décès 1,100 1,000 Infections opportunistes 900 Latence clinique 800 700 CD4+ T-Lymphocyte count (cells/mm3) 600 HIV RNA copies per ml Plasma Syndrome constitutionnel 500 400 300 200 100 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11+ Semaines Années Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995;124:654

TARV Objectifs du TARV: Amélioration de la qualité de vie En empêchant la progression vers stade SIDA Et en restaurant l’immunité Réduction de la transmission du VIH Tout en ayant la meilleur tolérance possible

Qui traiter? Patient infecté par le VIH: donc sérologie + Sur quels critères? Critère clinique : stade OMS Critère immunologique : CD4 Après information, motivation, soutien à l’observance et l’assurance de pouvoir poursuivre les ARV

Reco Burundi: OMS: OMS 3 et 4, ou CD4 < 350mm3 qq soit les CD4, si tuberculose, infection VHB en indication de ttt OMS: En priorité: OMS 3 et 4, ou CD4 < 350mm3 Pour tout PPVIH avec CD4 < 500mm3 qq soit les CD4, si tuberculose, femme enceinte ou allaitante, coinfection VHB avec atteinte hépatique sévère, couple séro-discordant

Quand débuter les ARV? Quand introduire les ARV? Dans les 15 jours qui suivent le diagnostic de l’IO dans la plupart des cas Cas particulier: Méningite tuberculeuse Cryptococcose neuro-méningée IO sans ttt spécifique (LEMP, cryptosporidiose) TARV retardé > 4 semaines TARV précoce

Et ne pas débuter? Si le patient n’est pas motivé Sans information et conseil (pour observance) Si le ttt ne peut pas être continué Si stade terminal, à discuter en équipe

Quelques cas cliniques

Patient qui se présente avec un premier épisode de zona intercostal (un seul dermatome) sans autre signe. Pas de CD4 disponibles NON

Un patient présente une leucoplasie chevelue avec des lymphocytes totaux de 1100/mm³ OUI

Un homme de 24 ans présente une candidose buccale depuis 2 mois avec une éruption papulaire et prurigineuse des membres supérieurs et inférieurs Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient se présente avec une pneumonie sévère et une dermatose séborrhéique ; il a eu une tuberculose pulmonaire l’année précédente Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient avec une maladie de Kaposi lésion plane de la bouche de 0,5 cm Pas de CD4 disponible OUI

Un patient asymptomatique avec des CD4 à 180 cell/mm³ OUI

Une patiente avec des lésions vulvaires extensives herpétiques depuis plus de 2 mois Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient a une TB pulmonaire Pas de CD4 disponible OUI

Un patient présente une diarrhée chronique (> 1mois) avec des lymphocytes totaux à 1300/mm³ OUI

Un patient a perdu plus de 10% de son poids et une candidose buccale. Il a 220 CD4 OUI

Un patient avec un zona récurrent Un patient avec un zona récurrent. Il se présente avec des lésions de zona généralisées. Pas de CD4 disponibles OUI

Un patient se présente avec une fièvre élevée, des céphalées, une hémiplégie (si scanner cf image) OUI

Un patient de présente avec des céphalées et un aspect du LCR suivant: OUI

Un patient présente des épisodes récurrents de folliculites et des CD4 à 280 OUI

Un patient âgé de 35 ans présente un pneumothorax dû à une pneumocystose pulmonaire OUI

Une patiente présente les lésions suivantes au niveau de son membre inférieur et elle a 297 CD4 OUI

CD4 = 20/mm³ OUI

Quel traitement? Monothérapie = Non Bithérapie = Non Trithérapie = Oui (Quadrithérapie = Oui)  Combinaisons puissantes ET bien tolérée pour une bonne réduction virale

Combinaisons puissantes Charge virale Monothérapie - 0.5 log Bithérapie (2NUC) - 1.5 log Indétectable Combinaisons puissantes temps

La combinaison d’ARV idéale: Efficace ++ Accessible Facile d’utilisation peu de comprimés, une ou deux prises/j Peu de contraintes par rapport aux repas Peu (pas) d’effets secondaires À court terme, avec tolérance immédiate Long terme Pas (peu) de contre-indication, et d’interaction

Pour faciliter les prises Existence de formes combinées: diminution du nombre de comprimés Triomune (d4T-3TC-NVP) 2 comprimés, 2 prises Duovir, Duovir-N (AZT-3TC-NVP) Atripla (TDF-FTC-EFV) 1 comprimé, 1 prise Augmentation des durées d’action des molécules: administration possible en une seule prise par jour Abacavir, Tenofovir, Lamivudine, Didanosine, Efavirenz…

2 INTI + 1 INNTI En pratique: TDF ou AZT + 3TC ou FTC EFV ou NVP schéma de la 1ère ligne 2 INTI + 1 INNTI En pratique: TDF ou AZT + 3TC ou FTC EFV ou NVP

Observance ++ Afin de protéger cette 1ère ligne thérapeutique Importance de l’éducation thérapeutique Même TARV chez femme enceinte ou allaitante (TDF + FTC + EFV) Même TARV en cas de tuberculose

Cas particulier du VIH 2 VIH 2 n’est pas sensible aux INNTI Donc TARV basé sur: Association 2 INTI + IP

Bilan biologique avant et après initiation du TARV Au diagnostic: Sérologie VIH + CD4, CV Screening tuberculose (au moins clinique) Si possible: Sérologie VHB, VHC Statut autres IST Agn cryptocoque si CD4 < 100/mm +/- selon la molécule envisagée Hb pour AZT / ASAT ALAT pour NVP / Test grossesse / TA, glycosurie, créatinine Suivi sous ARV: CD4 / 6 mois CV à 6 mois et 1/an

Suivi du traitement ARV À chaque consultation: Efficacité du TARV (clinique, CD4, CV selon calendrier de suivi) Tolérance du traitement Observance du traitement

Et si çà ne fonctionne pas… Quand parler d’échec? Échec virologique Échec immunologique Échec clinique Analyser les causes d’échec++

Causes d’échec Problème d’observance: troubles neuro-cognitifs, mode de vie, addiction, difficultés psychologiques, précarité… Problème pharmacologique: interaction, malabsorption, horaire de prise, repas… Problème virologique: virus résistant

Schéma de 2ème ligne de TARV Après analyse des causes d’échec et correction si possible 2INTI + 1 IP

Gestion des effets secondaires: ARV avantages et inconvénients… Importance de connaître les effets secondaires Les dépister à chaque consultation Réagir / adapter ttt si nécessaire Informer le patient (observance, consultation si nécessaire) Effets secondaires: Grave / bénins Précoces / tardifs

INTI Ténofovir (viread…) Avantages Inconvénients Peu de comprimés (1/j) Une seule prise (plutôt au repas) Excellente tolérance long terme Activité contre le virus de l’hépatite B Inconvénients Interrogations sur la tolérance rénale à long terme Diminution minéralisation osseuse

Zidovudine (AZT, Rétrovir…) INTI Zidovudine (AZT, Rétrovir…) Avantage Peu de comprimés (2/j) Pas d’intolérance digestive Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Anémies parfois graves Céphalées parfois sévères Myopathies Lipodystrophies Acidose lactique

Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) INTI Lamivudine (3TC, Epivir, Lamivir…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

Emtricitabine (FTC, emtriva…) INTI Emtricitabine (FTC, emtriva…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Excellente tolérance Activité aussi contre le virus de l’hépatite B Formes combinées avec d’autres ARV Inconvénients Risque de résistance rapide en cas de mauvaise utilisation

Didanosine (ddI, videx…) INTI Didanosine (ddI, videx…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque important de neuropathie périphérique Pancréatites Doit être pris à jeun à distance des repas

INTI Abacavir (ziagen…) Avantages Inconvénients Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Existence de formes combinées Inconvénients Risque de réaction d’hypersensibilité

INTI Stavudine (d4T, zerit…) Avantages Inconvénients Peu de comprimés (2/j) Formes combinées avec d’autres ARV Bonne tolérance initiale Inconvénients Risque majeur de neuropathie périphérique Lipodystrophie +++ Acidoses lactiques Très difficile à utiliser plusieurs années

Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) INNTI Efavirenz (Stocrin, Efavir, sustiva…) Avantages Peu de comprimés (1/j) Une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Effets secondaires neurologiques parfois très invalidants Réaction cutanée

Nevirapine (viramune…) INNTI Nevirapine (viramune…) Avantages Peu de comprimés (2/j) Peut être donné en une seule prise Excellente tolérance long terme Inconvénients Posologie progressive Risque de réaction allergique cutanée Risque d’hépatite allergique grave

Atazanavir associé au ritonavir IP Atazanavir associé au ritonavir Avantages Puissance antivirale très importante Une seule prise par jour (1 atazanavir + 1 ritonavir) Bonne tolérance métabolique Inconvénients Conservation à une température < 25°C (norvir) Ictère clinique (sans gravité) Lithiase rénale

Kaletra (association lopinavir-ritonavir) IP Kaletra (association lopinavir-ritonavir) Avantages Puissance antivirale très importante Inconvénients Conservation à une température < 25°C Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…) hépatotoxicité

Focus sur certains effets indésirables 1. Lipodystrophies = modification de la répartition des graisses: impression de « corps qui change » Lipo atrophie: Amaigrissement du visage +++ perte des contours des fesses veines des membres très apparentes (fonte graisseuse) Lipo hypertrophie bosse de bison accumulation de graisse abdominale

Physiopathologie « pas très claire » Diagnostic souvent tardif pas de critère prédictif Dose cumulée-dépendance Traitements en cause: tous Mais surtout les NUC anciens : D4T, DDI, AZT Moins le 3TC et les plus récents les IP

Conduite-à-tenir devant une lipodystrophie Pas de traitement spécifique Modification ARV en cause : devenir à l ’arrêt des traitements incriminés = pas spectaculaire diététique activité physique Prévention : choix en 1ère ligne d’ARV les moins toxiques

2. Toxicité cutanée de NVP Stade clinique de gravité Conduite à tenir Grade 1: érythème, prurit Grade 2: rash maculo-papuleux diffus Grade 3: vésicule, ou desquamation ou ulcération Grade 4: dermatite exfoliative, érythème polymorphe, Stevens-Johnson, lésions muqueuses extensives Grade 1: poursuite traitement Grade 2: poursuite autant que possible (traitement symptomatique) Grade 3: arrêt de l’ARV en cause en poursuivant les autres Grade 4: arrêt de tout et reprise quand normalisation en excluant celui le plus probable

3. Neuropathies périphériques Essentiellement les analogues nucléosidiques ddI d4T Favorisées par dénutrition neuropathie pré-existante autres neurotoxiques (alcool, clonazépam)

Clinique Dysésthésies douloureuses des extrémités (parfois intenses, nocturnes) Décharges électriques, fourmis Abolition des réflexes ostéo-tendineux Traitement Interruption du (des) neurotoxique(s)

En résumé sur les ES Précoces (< 1 mois) Précoces et tardifs Rash cutanés: surtout névirapine Hypersensibilité: uniquement abacavir Troubles digestifs mineurs: plutôt antiprotéases Précoces et tardifs Hépatites: surtout névirapine Neuropathies périphériques: surtout d4T, ddI Cytopénies: anémies, neutropénies: AZT Pancréatites: surtout didanosine Coliques néphrétiques: uniquement indinavir Hyperlipidémies et hypercholestérolémies: IP, INTI EFV Tardifs Lipodystrophies: INTI, IP Acidoses lactiques: INTI Troubles métaboliques, diabètes: IP, INTI

Pour conclure sur effets secondaires Aucun ARV n’est sans inconvénient … Mais bénéfice énorme les meilleurs « amis » des patients D’autant plus fréquent que Déficit immunitaire important Patient angoissé !  rassurer en expliquant ++

Certains effets secondaires imposent l’arrêt immédiat : neuropathie, acidose lactique, pancréatite clinique, allergie sévère, hépatite sévère Contre-indiquent la réintroduction ABC, NVP/EFZ si allergie sévère Disparaissent avec le temps Tbles neuro-psy (EFZ) Trbles digestifs (IP, +/- tous)

Conclusions Début précoce des ARV stade III et IV ou CD4 < 350 /mm3 mais jamais en « urgence » CD4 pas indispensables pour initier TARV Trithérapie toujours la base : 2 NUC + 1 NNUC ARV = les meilleurs amis des pts même si effets II bien connaître ceux nécessitant un arrêt immédiat

Quelques cas cliniques

Cas clinique 1 Vous rencontrez Jean Enseignant, 28 ans, célibataire, Séropositif pour le VIH-1 il y a 2 ans (dépistage volontaire avec son amie). Dépression depuis rupture volontaire car son amie était séronégative. Vient en consultation pour 2 épisodes de zona les 3 derniers mois, et des dépôts blancheâtres sur la langue qui ne partent pas

Comment prendriez-vous en charge ce patient ? Bilan immuno-virologique Soutien psycho-social pour sa dépression, antidépresseurs si besoin/disponible ARV après évaluation de sa motivation, ETP Atripla un cp/j AZT 300mg x 2 + 3TC 150mg x 2 + EFV 600 mg

Cas clinique 2 Mme R. jeannette, 35 ans HIV +, OMS III CD4 = 250  3TC, AZT, nevirapine J25: fièvre, éruption cutanée, myalgies AST/ALT = 5N/4N

J33: Hépatite fulminante Ictère Coma Hémorragies diffuses (TP = 10%) Que faut-il faire? STOP 3TC, AZT, NVP J38: décès

Cas clinique 3 M. L. Jonathan, 45 ans Consulte pour des tâches sur la peau, depuis plusieurs mois Pas d’autres maladies, sauf une diarrhée depuis 3 semaines et perte de 3 kg

Quel est votre diagnostic? Quelle prise en charge proposez vous?