Modélisation des protéines Du génome à la structure protéique...GCGGGACTCAAGAGTAGCCTTCCTCGAGGACCTGC CTTTCCCATTTGCTGCCTGAAGTTAATGTTTCTTGCTG GCCAAATCAGGGACATGCCGGCATTAGCGGGATGAGTG GGTGTTCCGGCAGGGATGTGGTCATTGACGGCCAGTGA GGGCGAGAGTACCACGGCCCACTTCTTCCTTGGAGCTG GAGATGAGGGGCTGGGCACCCGTGGAATAGGCATGAGG CCAGAAGAGAGTGACAGCGAGCTCCTTGAGGATGAGGA GGATGAAGTGCCTCCTGAACCTCAGATCATTGTTGGCA TCTGTGCCATGACCAAGAAATCCAAGTCCAAGCCAATG ACTCAAATCCTAGAGCGACTCTGCAGATTTGACTACCT GACTGTTGTCATTCTGGGAGAAGATGTAATCCTTAATG AACCTGTGGAAAACTGGCCATCCTGCCACTGCCTCATC TCTTTCCACTCCAAAGGCTTTCCTCTGGACAAAGCTGT TGCTTACTCCAAGCTTCGAAACCCCTTTCTTATCAATG ATCTGGCCATGCAGTATTACATCCAAGATAGGAGGGAG GTGTACCGGATCCTGCAGGAAGAGGGTATTGATCTGCC TCGATATGCTGTGCTCAACCGTGATCCTGCCCGGCCTG AGGAATGCAACCTGATAGAAGGTGAAGACCAAGTAGAG GTCAATGGAGCTGTCTTTCGATCCTGCAGGAAGCT... ?

De la séquence d’ADN à la séquence protéique...GCGGGACTCAAGATGAGCCTTCCTCGAGGACCTGC CTTTCCCATTTGCTGCCTGAAGTTAATGTTTCTTGCTG GCCAAATCAGGGACATGCCGGCATTAGCGGGATGAGTG GGTGTTCCGGCAGGGATGTGGTCATTGACGGCCAGTGA GGGCGAGAGTACCACGGCCCACTTCTTCCTTGGAGCTG GAGATGAGGGGCTGGGCACCCGTGGAATAGGCATGAGG CCAGAAGAGAGTGACAGCGAGCTCCTTGAGGATGAGGA GGATGAAGTGCCTCCTGAACCTCAGATCATTGTTGGCA TCTGTGCCATGACCAAGAAATCCAAGTCCAAGCCAATG ACTCAAATCCTAGAGCGACTCTGCAGATTTGACTACCT GACTGTTGTCATTCTGGGAGAAGATGTAATCCTTAATG AACCTGTGGAAAACTGGCCATCCTGCCACTGCCTCATC TCTTTCCACTCCAAAGGCTTTCCTCTGGACAAAGCTGT TGCTTACTCCAAGCTTCGAAACCCCTTTCTTATCAATG ATCTGGCCATGCAGTATTACATCCAAGATAGGAGGGAG GTGTACCGGATCCTGCAGGAAGAGGGTATTGATCTGCC TCGATATGCTGTGCTCAACCGTGATCCTGCCCGGCCTG AGGAATGCAACCTGATAGAAGGTGAAGACCAAGTAGAG GTCAATGGAGCTGTCTTTCGTAGCTGCAGGAAGCT... MGKAAKKKYSGATSSKQVSAEKHLS SVFKFNTDLGQHILKNPLVAQGIVD KAQIRPSDVVLEVGPGTGNLTVRIL EQAKNVVAVEMDPRMAAELTKRVRG TPVEKKLEIMLGDFMKTELPYFDIC ISNTPYQISSPLVFKLINQPRPPRV SILMFQREFALRLLARPGDSLYCRL SANVQMWANVTHIMKVGKNNFRPPP QVESSVVRLEIKNPRPQVDYNEWDG LLRIVFVRKNRTISAGFKSTTVMDI LEKNYKTFLAMNNEMVDDTKGSMHD VVKEKIDTVLKETDLGDKRAGKCDQ NDFLRLLYAFHQVGIHF Chaque acide aminé est codé par un triplet de nucleotides (codon) Chaque protéine commence par un ‘codon d’initiation’ et termine par un ‘codon stop’

Les protéines ont une structure tridimensionelle La structure tridimensionelle (fold) d’une protéine correspond à l’arrangement de ses acides aminés dans l’espace 3D. MGKAAKKKYSGATSSKQVSAEKHLS SVFKFNTDLGQHILKNPLVAQGIVD KAQIRPSDVVLEVGPGTGNLTVRIL EQAKNVVAVEMDPRMAAELTKRVRG TPVEKKLEIMLGDFMKTELPYFDIC ISNTPYQISSPLVFKLINQPRPPRV SILMFQREFALRLLARPGDSLYCRL SANVQMWANVTHIMKVGKNNFRPPP QVESSVVRLEIKNPRPQVDYNEWDG LLRIVFVRKNRTISAGFKSTTVMDI LEKNYKTFLAMNNEMVDDTKGSMHD VVKEKIDTVLKETDLGDKRAGKCDQ NDFLRLLYAFHQVGIHF

Importance de la structure 3D des protéines La structure 3D des protéines est une source importante d’information pour comprendre sa fonction pour imaginer des mutations Le nombre des protéines de structure connue (9000) est sensiblement plus faible que celui des protéines connues (600000). Le problème est que les techniques expérimentales de détermination de la structure 3D des protéines sont longues et coûteuses Il existe une alternative: la modélisation des protéines

Modélisation des protéines: Pourquoi ça marche? La modélisation 3D des protéines est basée sur le fait que des protéines similaires adoptent le même fold. Il est possible de prédire un fold approximatif pour une protéine d’intérêt à partir d ’une protéine similaire de structure connue (template)

Modélisation des protéines: Recherche en banques de données de structures connues Le premier pas dans la modélisation des protéines consiste à rechercher une protéine similaire de structure connue (template) dans les banques de données. Le résultat est une liste de protéines similaires triées par un score. Plus le score est haut, plus la similarité avec la protéine d’intérêt est grande. Score E Sequences producing significant alignments: (bits) Value pdb|1YUB| Solution Structure Of An Rrna Methyltransferase e-09 pdb|1QAN|A Chain A, The Structure Of The Rrna Methyltransfe e-08 pdb|1G6Q|1 Chain 1, Crystal Structure Of Yeast Arginine Met pdb|1EI1|A Chain A, Dimerization Of E. Coli Dna Gyrase B Pr pdb|3HDH|A Chain A, Pig Heart Short Chain L-3-Hydroxyacyl C pdb|1PSZ|A Chain A, Pneumococcal Surface Antigen Psaa pdb|1VID| Catechol O-Methyltransferase

Modélisation des protéines: Alignement séquence-structure Le deuxième pas dans la modélisation des protéines est l’alignement entre la sequence de la protéine d’intérêt (DIM1p) et le template (1YUB) DIM1p MGKAAKKKYSGATSSKQVSAEKHLSSVFKFNTDLGQHILKNPLVAQGIVDKAQIRPSDVV 1YUB MNKNIKYSQNFLTSEKVLNQIIKQLNLKETDTV DIM1p LEVGPGTGNLTVRILEQAKNVVAVEMDPRMAAELTKRVRGTPVEKKLEIMLGDFMKTELP 1YUB YEIGTGKGHLTTKLAKISKQVTSIELDSHLFNLSSEKLK---LNTRVTLIHQDILQFQFP DIM1p YFD--ICISNTPYQISSPLVFKLINQPRPPRVSILMFQREFALRLLARPGDSLYCRLSAN 1YUB NKQRYKIVGNIPYHLSTQIIKKVVFESRASDI-YLIVEEGFYKRTLD-----IHRTLGLL DIM1p VQMWANVTHIMKVGKNNFRPPPQVESSVVRLEIKNPRPQVDYNEWDGLLRIVFVRKNRTI 1YUB LHTQVSIQQLLKLPAECFHPKPKVNSVLIKLTRHTTDVPDKY--WK--LYTYFVSK---- DIM1p SAGFKSTTVMDILEKNYKTFLAMNNEMVDDTKGSMHDVVKEKIDTVLKETDLGDKRAGKC 1YUB WVNREYRQLFTKN QFHQAMKHAKVNN--LSTI DIM1p DQNDFLRLLYAFHQVGIHF 1YUB TYEQVLSIFNSYLLFNGR-

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt. DIM1p...LEVGPGTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGTGKGHLTTKLAKISKQV... YE I G T GK G H L 1YUB

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p... L EVGPGTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB... Y EIGTGKGHLTTKLAKISKQV... LE I G T GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...L E VGPGTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...Y E IGTGKGHLTTKLAKISKQV... LE I G T GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LE V GPGTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YE I GTGKGHLTTKLAKISKQV... LE V G T GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEV G PGTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEI G TGKGHLTTKLAKISKQV... LE V G T GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVG P GTGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIG T GKGHLTTKLAKISKQV... LE V G P GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVGP G TGNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGT G KGHLTTKLAKISKQV... LE V G P GK G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVGPG T GNLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGTG K GHLTTKLAKISKQV... LE V G P GT G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.v

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVGPGT G NLTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGTGK G HLTTKLAKISKQV... LE V G P GT G H L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVGPGTG N LTVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGTGKG H LTTKLAKISKQV... LE V G P GT G N L 1YUB Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.

Modélisation des protéines: Assignation des coordonnées DIM1p...LEVGPGTGN L TVRILEQAKNV... 1YUB...YEIGTGKGH L TTKLAKISKQV... LE V G P GT G N L Modèle de DIM1p Le troisième pas dans la modélisation de protéines est de construire le modèle 3D de la protéine d’intérêt. Dans cette procédure, les acides aminés du template sont remplacés par ceux qui sont alignés dans la protéine d’intérêt.