LA VIE D’UN MEDICAMENT N.LOUMI LA VIE D’UN MEDICAMENT N.LOUMI

Avant d’être considéré « Médicament » et obtenir l’Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M), un produit subit Deux grandes étapes d’études : Deux grandes étapes d’études : Études pré cliniques. Études pré cliniques. Études clinique. Études clinique.

LES ETAPES PRE CLINIQUES Ensemble des étapes avant la première administration à l’Homme. Ensemble des étapes avant la première administration à l’Homme.

Études pré cliniques  Découverte d’un médicament  Études pharmacologiques  Études pharmacocinétiques  Études toxicologiques. Toxicité aigue Toxicité aigue Toxicité réitérée Toxicité réitérée Toxicologie chronique Toxicologie chronique Toxicologie de la fonction de reproduction Toxicologie de la fonction de reproduction Études de mutagenèse Études de mutagenèse Études de cancérogenèse Études de cancérogenèse

Découverte d’une nouvelle molécule active  Hasard  Screening systématique de molécules  Synthèse chimique  Recherche dirigée à partir d’un médicament, ou d’une substance naturelle.

Études Pharmacologiques  Objectif :étudier de façon approfondie la ou les activités du produit.  Méthode : études sur l’animal entier et sur des organes isolés. Permettent de connaître les caractéristiques de l’effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en comparaison à ceux déjà existants. Permettent de connaître les caractéristiques de l’effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en comparaison à ceux déjà existants.

Études Pharmacocinétiques Ces études permettent de préciser les modalités de : de résorption, de distribution, de métabolisation et d’élimination du médicament en déterminant les différents paramètres pharmacocinétiques. Ces études permettent de préciser les modalités de : de résorption, de distribution, de métabolisation et d’élimination du médicament en déterminant les différents paramètres pharmacocinétiques.

Toxicité aigue et chronique But de définir:  La dose létale 50 (DL50)  L’index thérapeutique (DL50 / DE50)  Les organes de toxicité prédictible

Toxicité aigue  Objectif : Détermination de la Dose Létale 50 (DL50):Dose capable de tuer 50% des animaux d’expérimentation. Détermination de la Dose Létale 50 (DL50):Dose capable de tuer 50% des animaux d’expérimentation.  Méthode : 03 doses uniques (30 animaux) 03 doses uniques (30 animaux) 10 animaux par dose 10 animaux par dose Observation d’au moins 14 jours. Observation d’au moins 14 jours.  Alternatives à la DL50 : Technique des approches successives,une dose unique empirique (faible 5mg/Kg, forte 500mg/Kg) (rongeurs) Technique des approches successives,une dose unique empirique (faible 5mg/Kg, forte 500mg/Kg) (rongeurs)  L’extrapolation à l’Homme reste aléatoire

Toxicité subaiguë  Objectif : Obtenir des renseignements sur l’aptitude du produit à s’accumuler dans les tissus.  Méthode : Dose : 03 doses et 1 témoin (30 et 10 témoins) Supérieure à la dose efficace Supérieure à la dose efficace Faible sans effet toxique Faible sans effet toxique Forte sans létalité Forte sans létalité Durée : 28 ou 90 jours Durée : 28 ou 90 jours Surveillance clinique, biologique, autopsie, Surveillance clinique, biologique, autopsie,  Animal : Rongeurs primates

Toxicité chronique ou à long terme  Objectif : exposition répétée  Durée : 06 mois (UE) 12 mois (USA).  Faibles doses.  Toxicités masquées (décès précoces). Extrapolation à l’homme L’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez l’homme. NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et chronique. chronique.

Pouvoir tératogène Se font sur au moins trois espèces animales : Se font sur au moins trois espèces animales :  Fertilité sur une ou plusieurs génération. Tératogènese et embryotoxicité.  Toxicité péri et néo natale.  Répercussion sur le développement. Le placenta humain étant très différent du placenta animal. Il est toujours difficile d’extrapoler les résultats de l’animal à l’Homme. Le placenta humain étant très différent du placenta animal. Il est toujours difficile d’extrapoler les résultats de l’animal à l’Homme.

Pouvoir cancérigène et mutagène But : Détecter un éventuel potentiel cancérigène du médicament. médicament. Cancérogenèse Mutagenèse - Geno toxicité Durée : 2 ans et plus. Dose Maximal Tolérée. Animal : 50 animaux / 3 doses. Mutation ponctuelle. Aberration chromosomique culture de lymphocytes humains. Altération du DNA.

A l’issue de l’ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit semble intéressant et non toxique, que sera décidé le passage aux essais cliniques chez l’Homme. A l’issue de l’ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit semble intéressant et non toxique, que sera décidé le passage aux essais cliniques chez l’Homme.

LES ETAPES CLINIQUES Ensemble des étapes d’étude du médicament chez l’Homme

Essais cliniques Quatre phases Quatre phases  03 phases avant la commercialisation : I – II – III.  01 après la commercialisation : IV.

Phase I  Première administration à l’Homme.  Se pratique chez le volontaire sain (sexe masculin).  Buts : Détermination de la dose minimale active Détermination de la dose minimale active Détermination des paramètres pharmacocinétiques. Détermination des paramètres pharmacocinétiques. Détermination de l’acceptabilité du futur médicament. Détermination de l’acceptabilité du futur médicament.  Nombre de sujets 100 à 200 personnes  Durée des essais 18 mois. Collection d’informations sur le premier contact de l’Homme avec la substance étudiée. Elle n’a pas pour but d’affirmer l’effet thérapeutique du produit. Collection d’informations sur le premier contact de l’Homme avec la substance étudiée. Elle n’a pas pour but d’affirmer l’effet thérapeutique du produit.

Phase II  Se pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.  But : Obtenir l’opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du produit.Obtenir l’opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du produit. Sonder les indications possibles,les effets indésirables, la durée de l’effet et la posologie optimale.Sonder les indications possibles,les effets indésirables, la durée de l’effet et la posologie optimale. Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante :Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante :  Méthode : ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un médicament de référence.  Nombre de sujets 100 à 500 Patients.  Durée mois.

Phase III  Grande phase des essais cliniques (efficacité).  Méthodologie scientifique rigoureuse, randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence.  Objectif : déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit.  Phase décisive de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).  Nombre de sujets 1000 à 3000 Patients.  Durée quelques années.

Phase IV  Commence après commercialisation.  Concerne les études à très grandes échelles.  Objectif : Affiner les indications thérapeutiques.Affiner les indications thérapeutiques. Établir l’innocuité du médicamentÉtablir l’innocuité du médicament Cibler des populations particulières.Cibler des populations particulières. Vérifier l’absence d’interactions médicamenteuses.Vérifier l’absence d’interactions médicamenteuses.

COUTS Identification de la cible+identification des composés prometteurs+optimisation des composés prometteurs+essais pré cliniques =Découverte 335 millions $US Identification de la cible+identification des composés prometteurs+optimisation des composés prometteurs+essais pré cliniques =Découverte 335 millions $US Phase I + phase II + phase III + phase IV Phase I + phase II + phase III + phase IV = Développement Clinique 467 millions $ US = Développement Clinique 467 millions $ US

AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Le produit Pharmaceutique est devenu médicament Le produit Pharmaceutique est devenu médicament Brevet de Protection du Médicament : ans à partir date obtention du brevet pour la molécule.

Limites des études avant commercialisation

Essais pré cliniques  Nombre d’animaux testés limité.  Durée d’observation limitée.  Extrapolation à l’homme ?  Certains effets ne se manifestent pas chez l’animal (troubles psychiques, allergie..).

ESSAIS CLINIQUES  Nombre de sujets inclus est limité (< 5000).  Durée réduite.  Sujets à risque écartés : Enfant, vieillard, femme enceinte, Insuffisant Rénal, insuffisant hépatique.  Médicament testé isolément. Interactions médicamenteuses? Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool?  Déroulement en milieu hospitalier.

Les études pré marketing Nombre de Patients Fréquence de EIProbabilité 1/ Lymphome et Azathioprine 1/ Atteinte cutanée et Practolol 1/ Choc anaphylactique et Pénicilline 1/ Aplasie médullaire et Chloramphénicol

Nombre de patients nécessaire « règle des 3 » Pour être sure d’observer un événement qui survient 1 fois chez 2000 patients traités : Pour être sure d’observer un événement qui survient 1 fois chez 2000 patients traités : patients1 cas patients1 cas patients2 cas patients2 cas patients3 cas patients3 cas Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclus ne cesse d’augmenter mais reste toujours insuffisant pour détecter les EI. Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclus ne cesse d’augmenter mais reste toujours insuffisant pour détecter les EI.

Conclusion Les études pré cliniques et cliniques sont indispensables pour :  Établir la valeur thérapeutique d’un nouveau médicament.  Éliminer les substances les plus dangereuses.  Détecter les effets indésirables très fréquents. Les études pré cliniques et cliniques sont insuffisantes pour définir le profil des effets indésirables.

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