Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble SRLF – Paris 18 Janvier 2007

CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques

CMI

Number of organisms MIC (µg/mL) SIR Bacterial population S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant Distribution of in vitro antimicrobial potency

Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++ Staphylocoques dorés CMI vanco: 0,1mg/l S CMI vanco: 4 mg/lS Pneumocoques CMI céfotaxime 0.001mg/mlS CMI céfotaxime mg/mlS CMI c é fotaxime 2 mg/mlR Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS

Ne pas confondre CMI et souches sensibles Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS 5 µg/ml d’antibiotiques actif = 500 fois la CMI de la première souche = 1,66 fois la CMI de la seconde

CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques

Param è tres pharmacodynamiques ASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]

Bêtalactamines Param è tres d ’ efficacit é antibact é rienne Log 10 cfu per lung at 24 hours Time above MIC (%) Pneumonie K. pneumoniae Souris neutropénique Cefotaxime Craig, CID 1998;26:1-12

Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II) Mortality after 4 days of therapy Time above MIC (%) experimental pneumonia S. pneumoniae penicillins cephalosporins Craig, CID 1998; 26: 1-12 (%)

Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12 P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853

Amoxicilline Oxacilline Cefazoline Cefuroxime Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepim Pipera/Tazobactam Imipenem/cilastatine Vancomycine ½ vie (h) (Pip) 0.78(Taz) Fixation proteique (%) (Pip), 23 (Taz) 20 (Imi) 55

Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Discontinue T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP Prévention des mutations

Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs Absence de recroissance après exposition à l’AB Quasi constant pour les CGP Majoré en présence de leucocytes Pour les BGN Aminosides ++ Fluoroquinolones Tetracyclines, macrolides, rifampicine Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)

CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques

Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391 6 volontaires 6 Chocs sept.  Muscle  Graisse pipéracilline 4 g en 10 min. APACHE [36-66] microdialyse : muscle - tissu adipeux SC AUC interst/AUC plasma libre : 55% vs 19%

Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. Zeitlinger BSZeitlinger BS et al - Clin Pharmacokinet. 2007;46(1): Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE IIIr=-0.27, p=0.03 SOFAr=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001

(2g IV puis 4 g PSE) Diffusion pulmonaire de la ceftazidime (2g IV puis 4 g PSE) Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989  CAZ (serum)  CAZ (ELF) Breakpoint=8µg/ml

DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE Concentration sérum24 +/- 10 Concentration FA (mg/L)4,5 +/- 2,3 % diffusion15-20 % Lamer – AAC 1991 CMI=4

x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)

CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques

Perf continue Antibiotiques temps dépendants ½ vie courte (CMP basse) Effet post-antibiotique faible Concentration libre tissulaire / CMI faible CMI élevée ou limite Site difficile d’accès

In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model. Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother May;47(5): PA1: CTZ 1, AMK 2 PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase) PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2) PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)

Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP DOSE de charge +++

Administration continue: autres éléments Pour délivrance optimale économie de temps infirmier meilleur respect des horaires d’administration Contre risque d’instabilité du produit à température ambiante Risque de favoriser les interactions médicamenteuses…, incompatibilité dans les cathéters Micro-organismes ou sites « à risque »

CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques

Moins cherPas d’acquisition de résistance Quid de l’efficacité?

Lancet infect dis 2005; 5:581 Efficacy Mortality

Pharmacoeconomic analysis Level 1 cost ($) Level 2 cost ($) Continuous infusion 291 ± ± 407 Intermittent infusion 371 ± ± 526 p-value Days to afebrile1.2 ± 0.8 (n=17) 2.4 ± 1.5 (n=13) Days to normalisation of WBCs 2.8 ± 2.4 (n=18) 3.9 ± 2.2 (n=13) Clinical success94%82%0.081 Microbiological success91%75% Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483 Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes APACHE II Respiratory UTI 12.2 ± %17% 11.5 ± %2%

Ceftazidime Nosocomial Pneumonia ( 3g en continu 24h versus 2gX3) Success (%) N=17N=18 Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);

Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator- associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age APACHE II Cl Creat SOFA (VAP) MICs Cure rate90.5%59.6%< Cure rate (P. aeruginosa) 84.6%40%< Cure rate if MIC> %29.4%<0.001 But retrospective, mortality not reported, dosage not performed 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)

Voie continue et diffusion Diffusion tissulaire = f(concentration)  Intérêt pharmacocinétique d’un pic

Solution intermédiaire… Perfusion discontinue prolongé…

Use a long infusion: P. aeruginosa Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42– h infusion 0.5 h infusion 3 h infusion 1 h infusion % kill MIC (mg/L)

Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * (*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval Zone cible

Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days, isolation of sensitive P aeruginosa No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys) TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions Retrospective