Pharmacocinétique Lundi 24 Septembre 2012 Dr. Fabien DESPAS fabien.despas@univ-tlse3.fr

Plan du cours Pharmacocinétique 1. Définitions 2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de l’Elimination f. Pharmacocinétique voie I.V. 3. Voie orale b. Pharmacocinétique voie orale 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations 5. Barrière hémato-encéphalique 6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose 7 administration en perfusion continue

Plan du cours Pharmacocinétique 1. Définitions 2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de l’Elimination f. Pharmacocinétique voie I.V. 3. Voie orale b. Pharmacocinétique voie orale 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations 5. Barrière hémato-encéphalique 6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose 7 administration en perfusion continue

1. Définitions : Pharmacocinétique Etymologie : Pharmaco- : Vient du grec φαρμάκων [pharmakon]: à la fois le poison et le remède -cinétique : force vive Etude du devenir du principe actif (PA) dans l’organisme, depuis son administration jusqu’à son élimination : Absorption Distribution Métabolisation Excrétion Phases A, D, M et E coexistent dans le temps } Elimination

1. Définitions Le sang : Volume sanguin total ≈ 5 L. Volume plasmatique total ≈ 3 L.

1. Définitions Le sang

1. Définitions Le système cardiovasculaire Médicament M M M M M

Plan du cours Pharmacocinétique 1. Définitions 2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de l’Elimination f. Pharmacocinétique voie I.V. 3. Voie orale b. Pharmacocinétique voie orale 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations 5. Barrière hémato-encéphalique 6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose 7 administration en perfusion continue

2.a. ABSORPTION Absorption se défini comme quantité de médicament atteignant la circulation systémique Cas de l’absorption de la voie I.V. : Immédiate Totale Ex. si 10 mg d’un médicament administré par voie I.V. : Durée absorption = durée de l’administration Quantité dans circulation systémique = 10 mg de M administré Médicament M

2.b. DISTRIBUTION Diffusion du Principe Actif (PA) du secteur vasculaire vers les tissus de l’organisme, dont le tissu cible Pouvoir de diffusion différent suivant propriétés physico-chimiques du PA Administration I.V. : 10 mg de médicament X Administration I.V. : 10 mg de médicament M Détermination paramètre pharmacocinétique à l’état d’équilibre Volume (apparent) de distribution Vd Volume fictif quantifiant pouvoir de diffusion du PA Mesurer à partir de prélèvements sanguins

2.b. DISTRIBUTION Vd (Litre)= Définition : Qtté médicament dans organisme (mg) Conc. plasmatique (mg/L) Définition : Volume dans lequel serait dissous la quantité administrée de PA (mg) pour donner la concentration obtenue dans le compartiment sanguin (mg/L)

Paroi vasculaire hermétique à X Paroi Vasculaire poreuse à M Dose 10 mg X Dose 10 mg M Paroi vasculaire hermétique à X Paroi Vasculaire poreuse à M Mesure concentration X: 3,33 mg/L (=10 mg/3L) Volume apparent 3 L Mesure concentration M: 0,333mg/L (=1mg/3L) V apparent ?? L Seule 1 molécule/10 reste dans compartiment vasculaire

2.b. DISTRIBUTION Détermination du Vd : 1° Administration I.V. d’une dose (x mg) de médicament 2° Prélèvement sanguin fin phase de distribution (T5-10min) 3° Mesure de la concentration en médicament (y mg/l) 4° Calcul d’un volume apparent de distribution y mg 1 litre x mg Vd litres Vd 0,333 mg 1 litre mg Vd litres Vd= (10x1) / 0,333= 30 Litres

2.b. DISTRIBUTION Estime pouvoir de diffusion extravasculaire du PA : Vd1 = Vol. plasmatique ≈ 0,04 L/kg, soit environ 3 L pour 70 kg Vd2 = vol. extra-cell. ≈ 0,2 L/kg, soit 14 L pour 70 kg Vd3 = vol. eau totale ≈ 0,6 L/kg, soit 42 L pour 70 kg Vd4 ≈ Vol. non anatomique ≈ 20 L/kg, soit 1500 L pour 70 kg Chez sujet normal, valeur propre au médicament (propriétés physico-chimique) N’est pas influencée par voie d’administration

2.c. METABOLISATION Transformation des Xénobiotiques (dont médicaments) par des complexes enzymatiques Phase I Cytochromes P450 Monoamine oxidase Alcohol dehydrogenase Aldehyde dehydrogenase Dopamine B-hydroxylase Phase II N-acetyltransferases (NAT1 and NAT2) Thiopurine methyltransferase (TPMT) Sulfotransferase (Sult1A1) UDP-glucuronosyltransferases (UGT) Foie

2.c. METABOLISATION Super-famille des Cytochromes P450 : 17 familles 57 isoformes identifiées dans le génome humain Classification : CYP 2 C 9 *1 famille >40% séquence-homologue isoenzyme allele sous-famille >55% séquence-homologue

2.c. METABOLISATION Forme administrée Forme(s) dans le compartiment central exemples S pénicilline G, lithium S  M barbituriques Benzodiazépines, codéine S  M  M2 Clopidogrel (pro-médicament) S  M1 tox  M2 paracétamol forme active forme inactive forme toxique

2.d. EXCRETION Excrétion PA et/ou métabolites en dehors de l’organisme : Rein : excrétion urinaire (urine) Foie : excrétion hépatique (bile) Poumons : air exhalé Peau : sudation Glande mammaire (lait) Phanères …. Clairance : coefficient d’épuration plasmatique (volume virtuel de plasma artériel totalement débarrassé d’une substance donnée par unité de temps) Clairance totale = Cl rénale + Cl hépatique Clairance rénale normale = 60-90 mL/min

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Etude de la disparition du PA de l’organisme Elimination = Métabolisation + Excrétion L’ évolution des concentrations plasmatiques décrit une courbe de forme exponentielle METHODOLOGIE (Phase I, II) : 1° Injection dose (x mg) médicament I.V. 2° Prélèvement sanguin 5min (t0) 3° Prélèvement sanguin 10min (t1) 4° Prélèvement sanguin 15min (t2) 5° Prélèvement sanguin 20min (t3) 6° Prélèvement sanguin 25min (t4) 19

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Demi-vie (t½) d’élimination = temps nécessaire (sec, min, heures ou jours) pour que concentration plasmatique en principe actif (PA) diminue de moitié Pente = ke Les propriétés de la courbe exponentielle permettent une transformation semi-logarithmique C(t) = C0 e –ke(t) ; ke = ln2 / t ½

2.e. Quantification de l’ELIMINATION t fraction éliminée t=t1/2 50% t=2t1/2 75% t=3t1/2 87% t=4t1/2 94% t=5t1/2 97% t=6t1/2 98% t=7t1/2 99% t=8t1/2 99,6% t=9t1/2 99,8% ….. …... t=∞ 100% 7 demi-vies sont nécessaires à l’élimination de 99% de la dose absorbée Durée d’exposition d’un médicament : Durée de traitement + 7 demi-vies

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Posologie 0,5 à 1g jusqu’à 4 f/j 5 mg 1 f/j 200 mg tous les 2 j Exemples de t ½ de médicaments : Paracétamol : t ½ = 2 heures Amlodipine : t ½ = 40 heures Amiodarone : t ½ = de 20 à 100 jours La t½ est fonction des propriétés physico-chimique du PA N’est pas influencée par voie d’administration (n.b.: cas particuliers libérations prolongées)

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½ Effets des pathologies sur t ½ : Pour un médicament à excrétion rénale prédominante: Si patient insuffisant rénal (clairance rénal du patient <60 mL/min) : Augmentation t ½ du médicament chez ce patient Pour un médicament à élimination hépatique prédominante : Si patient insuffisant hépatique (cirrhose, hépatite…) : Augmentation t ½ du médicament chez ce patient  Adaptation posologique (cf RCP)  Choix autre médicament élimination différente Ex : Diazepam (Valium®) : t½ = 20 heures à 20 ans, 80 heures à 80 ans - Métabolisation hépatique ET excrétion rénale

2.e. Quantification de l’ELIMINATION Facteurs modifiant t½ Polymorphisme génétique : CYP450 sont des protéines, donc codés par des gènes : Ex. CYP2D6 : Statuts de métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapide (ex. Codéine) CYP2C19 : Allèle actif : CYP2C19*1 Allèle inactif : CYP2C19*2 (inéfficacité promédicament clopidogrel) Effets des interactions médicamenteuses sur t ½ : Si compétition voies d’élimination (métabolisation et/ou excrétion): Augmentation t ½ chez ce patient  Adaptation posologique (cf RCP)  Choix autre médicament élimination différente

2.f. Pharmacocinétique voie I.V. Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E. ABSORPTION Immédiate et Totale DISTRIBUTION Vd METABOLISATION EXCRETION } ELIMINATION t½

2.f. Pharmacocinétique voie I.V. Absorption : immédiate et totale Administration Voie IV Concentration µg/ml Distribution Administration par voie IV Métabolisation + Excrétion = ELIMINATION Heures

Plan du cours Pharmacocinétique 1. Définitions 2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de l’Elimination f. Pharmacocinétique voie I.V. 3. Voie orale b. Pharmacocinétique voie orale 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations 5. Barrière hémato-encéphalique 6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose 7 administration en perfusion continue

3.a. Voie orale : ABSORPTION Voie orale proprement dite : considérée qu’une fois le médicament dégluti Libération PA dans la lumière du tube digestif PA doit franchir la barrière intestinale : Gradient de pH (possibilité dégradation PA) Intestin grêle : grande surface d’échange

3.a. Voie orale : ABSORPTION Système veine porte : Connexion tube digestif au foie Premier passage hépatique OBLIGATOIRE Possibilité métabolisation au niveau hépatique : Effet de premier passage hépatique Seule fraction dose administrée atteint la circulation systémique Absorption voie orale : Non immédiate Potentiellement partielle

3.b. Pharmacocinétique voie orale Tmax quantifie délais d’action PA Concentration µg/ml Administration par voie extravasculaire Cmax Tmax Absorption Métabolisation + Excrétion Distribution Heures

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4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations Biodisponibilité : Voie IV absorption immédiate et totale : Biodisponibilité : 100% Voie orale absorption non immédiate et potentiellement partielle. Biodisponibilité de 0 à 100% Biodisponibilité : rapport des aires sous la courbe : ASC vo ASC iv Biodisponibilité (%) =

4. Variantes d’évolution concentration selon voies d’administrations IV Per os Vd identique T1/2 Biodisponibilité 100% 0 à 100% Cmax - g/l Tmax Min, h, jour

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5. Barrière hémato-encéphalique Barrière anatomique filtrant le passage des substances contenus dans le secteur vasculaire vers le liquide extracellulaire de la substance grise Principalement assurée par des cellules de la névroglie, notamment les astrocytes, par des expansions entourant les différents vaisseaux sanguins.

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6. Administration en doses répétées Généralement administration des médicaments de manière répétée (plusieurs jours ou traitement chronique) L’étude des paramètres pharmacocinétiques (Phase I, II) permet d’établir la posologie appropriée : Dose : D pour une voie d’administration donnée (µg, mg, g) ح : Intervalle d’administration (temps entre deux administrations d’une dose D)

6.a. Administration en doses répétées sans cumul de dose Concentration toxique Concentration min efficace Fenêtre thérapeutique Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante (ح >7 t½) Profil de pic successif d’administration aiguë

6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose Concentration toxique Concentration min efficace Fenêtre thérapeutique Lorsque la prise intervient avant l’élimination totale de la dose précédente (ح < 7 t½) Accumulation jusqu’à équilibre : Cmoy, eq

6.b. Administration en doses répétées avec cumul de dose Notion d’état d’équilibre : Calcul de ح pour atteindre Cmoy, eq en 5 t ½ Pour t½ longues, possibilité administration dose de charge pour atteinte rapide Cmoy, eq Voie orale Voie i.v.

Plan du cours Pharmacocinétique 1. Définitions 2. Voie I.V. a. Absorption b. Distribution c. Métabolisation d. Excrétion e. Quantification de l’Elimination f. Pharmacocinétique voie I.V. 3. Voie orale b. Pharmacocinétique voie orale 4. Variantes évolution concentration suivant voies d’administrations 5. Barrière hémato-encéphalique 6. Administration répétées Avec cumul de dose Sans cumul de dose 7 administration en perfusion continue

7.a. Administration en perfusion continue temps Concentration plasmatique Model théorique : Si médicament non éliminé (t½ = ∞), Relation linéaire entre vitesse de perfusion et concentration plasmatique

7.a. Administration en perfusion continue temps Concentration plasmatique Qp = Qe 5 x t1/2 Cmoy, eq Cmoy, eq2 Cmoy, eq est déterminée par débit de perfusion, Etat d’équilibre où Qp = Qe (débit) Cmoy, eq atteinte en 5 t½

7.b. Administration dose de charge puis perfusion continue temps Concentration plasmatique Dose de charge + Perfusion continue Cmoy, eq Médicaments t½ longues Administration dose de charge (Vd et Cmoy, eq) Puis administration perfusion d’entretien, état d’équilibre où Qp = Qe

} t1/2 : demi-vie CONCLUSION Phases de pharmacocinétique : A.D.M.E. ABSORPTION DISTRIBUTION METABOLISME EXCRETION Cmax, Tmax Biodisponibilitè. Effet de premier passage hépatique (système porte) Barrière hémato-encéphalique (BHE) Administration en perfusion continue Dose de charge Vd } t1/2 : demi-vie

Merci de votre attention