Bertrand Dupont Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Necker Nouvelles stratégies thérapeutiques des infections fongiques graves: association d’antifongiques? Bertrand Dupont Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Necker

Nouveaux antifongiques Anciens produits: nouvelles formes galéniques Amphotéricine B lipidiques: Abelcet*, AmBisome* Nystatine lipidique: Nyotran Itraconazole cyclodextrine: Sporanox* solution et IV Ancienne famille (azolés): nouveaux produits: triazolés Voriconazole (Pfizer) UK 109496 (Vfend*) Posaconazole (Schering) SCH 56592 Ravuconazole (BMS) BMS 207147 Nouvelle famille: échinocandines Caspofungine (MSD) MK 0991 (Cancidas*) Anidulafungine (Versicor) V 002 Micafungine (Fujisawa) FK 463 Vori = Vfend caspo = Cancidas

Itraconazole IV = Sporanox* Spectre: Aspergillus, champignons dimorphiques, Cryptococcus, Candida, phaeohyphomycoses (champignons noirs) Métabolite actif: OH-ITZ (2/1) Nombreuses interactions médicamenteuses Toxicité: faible, >fluco

Nouveaux triazolés UK 109496 SCH 56592 BMS 207147 Pfizer Schering Voriconazole Vfend* Posaconazole Ravuconazole PO, IV PO PO, prodrug IV Spectre élargi par rapport au fluconazole Candida non albicans : C. krusei, C. glabrata Aspergillus Scedosporium (apiospermum > prolificans) Autres filamenteux, dimorphiques ± mucorales: posaco

itra et vori dans le traitement des aspergilloses invasives itra IV 31 pts hémato RC + RP 48% vori IVper os 116 pts hémato vori (144pts) vs amB (133pts) Survie (12 sem) 53% vs 32% 71% vs 58% Caillot et al CID 2001 Denning et al CID 2002 Herbrecht et al NEJM 2002

VORICONAZOLE/ TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES Troubles visuels: fréquents, bénins Troubles digestifs Photosensibilisation Toxicité hépatique Interations médicamenteuses

Caspofungine: mécanisme d’action b-(1,6)-glucane paroi membrane b-(1,3)-glucane ergostérole b-(1,3)-glucane synthase

Caspofungine: spectre in vitro Candida: toutes espèces même résistantes au fluco; plutôt fongicide (réserve pour C. parapsilosis) Aspergillus: toutes espèces (fongicide?) Inactif sur Cryptococcus et Trichosporon difficile à tester sur les filamenteux pas de résistance acquise

Caspofungine et aspergillose invasive Etude ouverte: 70mg IV j1 puis 50mg/j Patients majoritairement d’hématologie ITT (n = 83 pts) RC + RP = 44.6 %  5 jours de Tt (n = 66) = 56.1 % Infection réfractaire (n =71) = 39.4 % Patients intolérants (n = 12) = 75 %

Caspofungine et candidose systémique Etude randomisée: caspo IV 70 mg j1, puis 50mg/j versus amphoB 0.6-1mg/kg/jour caspo n=109 ampho n=115 Pts neutrop. 12.8% 8.7% Hémoc + 82.6 79.1 ITT: RC+RP 73.4 61.7 5j de Tt 80.7 64.9 mortalité 34.2 30.4 stop pour ES 2.6 23.2 ns s

CASPOFUNGINE TOLERANCE-EFFETS SECONDAIRES Irritation veineuse Toxicité hépatique Fièvre excellente tolérance

Traitement de l’aspergillose invasive Stratégie actelle (?) 1er choix: vori 6mg/kg/12h  4mg puis relais per os = 200mg 2ème choix: amBc: 1 –1.5 mg/kg/j ou plutôt amb lipidiques: Abelcet  5mg/kg/j ou AmBisome  3mg/kg/j, caspo: 50-(70)mg/j; itra IV: 400mg  200mg puis per os: 400mg Associations: 1ère (?) ou 2ème ligne ambc ou lipidique + caspo caspo + vori  5-FC (bi ou trithérapie)

Candidémies: stratégie actuelle Tt de 1ère intention: « idées reçues » Pas de FCZ si patient instable (Edwards CID 1997) = pas de différence FCZ/ampho: 30% d’échec! Pas de FCZ si patient neutropénique = aucune référence! (Anaissie 1996, petit nbre de pts)

Candidémie: stratégie actuelle? 1er choix: fluco: sauf si C. glabrata ou C. krusei Tt récent fluco ou épidémio locale OK= idem x 14j échec= salvage - caspo - vori - amphov B c/l -  5 FC - associations? = ampho c/l ou caspo  OK: idem ( switch fluco si S) IR: caspo/vori amB lipidique échec place de l’itra ? 5-FC: selon local. ou spp? retrait cathé

LES ASSOCIATIONS ANTIFONGIQUES NOUVELLE STRATEGIE THERAPEUTIQUE?

Insuffisance des antifongiques actuels Malgré l’amélioration liée à: -précocité du diagnostic -détection d’antigène, de matériel génétique -nouveaux antifongiques Mortalité -cryptococcose 13-25% -candidose 19-60% -aspergillose 40-90%

Invasive Aspergillosis: Responses by Host Group Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60 47

Invasive aspergillosis mortality: review of literature  1995 (1941 pts, 50 studies) La mortalità dell’Aspergillosi invasiva in ambito onco-ematologico è più elevata nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo (90% ed oltre) i confronto ai pazienti con leucemie o linfomi (50%) e, comprensibilmente, è maggiore nelle forme disseminate e cerebrali (90% ed oltre) rispetto a quelle polmonari (60%). Lin S-J et al, Clin Infect Dis 2001; 32:358-66

Associations in vitro: résumé portent surtout sur Aspergillus sp. surtout AmBc ou lipidiques + échinocandines jamais d’antagonisme addition ou synergie (parfois marquée) méchanisme inconnu: CMI d’AmB ou CMI de caspo

Associations:études chez l’animal 1) AmBc + cilofungin  candidose murine = survie et  cfu dans les reins 2) AmBc + FK 463  asperg. pulm. murine = survie et  histologie 3) caspo + vori AI dis. du cobaye neutrop survie: idem 58-75% des organes = culture négative 1) Sugar, 1991; 2) Nakajima, 2000 et Kohno, 2000; 3) Kirkpatrick, 2002

Associations en pathologie humaine

Cryptococcoses: association bénéfique Méningites: 5FC + AmBc: Bennett NEJM 1977 5FC + AmBc: Dismukes NEJM 1987 5FC + AmBc: van der Hoorst NEJM 1997 +FCZ 400 puis entretien = FCZ 200 si ID 5FC + AmBc > FCZ: Larsen Ann Int Med 1990 5FC + FCZ > FCZ: Myanza Kizza CID 1998

Candidémies : AmB + FCZ FCZ FCZ + AmB p Succès (modèle) 56% 68% .045 FCZ : 800 mg/j + placebo vs FCZ + AmB (0,7 mg/kg/j) FCZ FCZ + AmB p Succès (modèle) 56% 68% .045 Échec/hémoc + 17% 7% .02 Décès 39% 40% NS Toxicité rénale significativement accrue avec AmB Changement de cathéter : clairance significativement + rapide Pas influence des CMI ou administration antérieure de FCZ [Rex et al. CID 2003, 36 1221-8

Associations en pathologie humaine Petit nombre d’observations anecdotiques E. Gatbois et al: J. Mycol. Med. 2002; 12: 90-92 -guérison d’une aspergillose pulmonaire et cérébrale réfractaire à 15mg/kg/j d’AmBisome* avec caspo+ vori G. Chedeville et al: CID (soumis) -guérison d’une péritonite à C. albicans (leucémie) et d’une ostéo-arthrite du genou (GSC) avec caspo + vori

AUTRES EXEMPLES EN CLINIQUE A. Thiebaut: 14 pts: ampho + caspo ou vori aspergil. réfractaire (LAM, LAL, myelome) = réponse favorable: 35.7% T. Gentina: 6 pts: caspo + vori ou AmBi API réfractaire = réponse favorable: 100% (ICAAC et SFMM 2002)

Mica: 75mg 69 adults, 16 pediatrics 75 alloBMT 10 autoBMT MICAFUNG + SYST. ANTIF. AGENTS IN REFRACTORY IA IN BMT V. Ratanatharathorn et al. ASH 2002 Abstr. 2472 Mica: 75mg 69 adults, 16 pediatrics 75 alloBMT 10 autoBMT Mica + AmBc ou AmB-L 71pts Mica + azole 1 pt mica + azole + AmB 13 pts Mean duration mica: 63d (7-638), 53 pts escalated Average daily dose: 112mg (11-292) Success:39% (ind exp panel =28%), prov: 32%, prob: 49% Alive at EOT = 89% , at end of study = 33%

RATIONNEL POUR L’UTILISATION D’UNE ASSOCIATION Tests in vitro favorables (Aspergillus > Candida ou Cryptococcus) Expérimentation animale encourageante Cas cliniques spectaculaires…mais encore anecdotiques Etudes randomisées comparatives attendues +++ Etudes ouvertes (en attendant) en curatif: 1ère ou 2ème intention et en empirique ou prophylaxie Enquête rétrospective en cours

END

Scedosporium and Fusarium spp. Voriconazole Overall success: complete or partial response Scedosporium spp S. apiospermum 17/27 (63%) S. prolificans 2/7 (29%) Literature review = overall mortality of 79%–87% Fusarium spp - 6/16 (40%) -alternative: lipid ampho Fusarium carries 50%–80% attribut. mortality Scedosporium species are highly pathogenic, producing an overall mortality rate of 79% to 87% for all species. Voriconazole had an overall success rate of 63% in the treatment of S apiospermum and 29% in S prolificans. Voriconazole treatment also resulted in an overall success rate of 38% in patients with Fusarium spp infections, a disease which normally has a 50% to 80% attributable mortality. Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

Antifongiques et spectre in vitro ampho fluco itra vori* caspo** C. albicans + + (-) C. krusei - C. glabrata  (+) C. neoformans Trichosporon Aspergillus Scedosporium +? Mucorales ± (-) ? Dimorphiques * Vfend **Cancidas

Itraco IV: une étude dans l’A.I. Caillot et al. CID 2001;33:e83-e90 31 pts. (hémato) avec API probable/prouvée Itra IV (200x2 j1+j2200/j) x12j, puis gélules (400/j) x12 semaines Fin de Tt. = RC + RP: 48%, stable: 20% Vérifier Boogaerts si IV = 1 ou 2j

Associations:études in vitro (2) 5) caspo + vori  Aspergillus (fumig, ter, flav) additif/synergique: 87.5% des 48 souches 6) caspo + AmBc  Cryptococcus : augmente l’activité de AmBc (et FCZ) sur Crypto. 7) caspo + vori  Candida, Crypto.,Asperg., add./syn sur 81,8% des souches 5)Perea,2002; 6)Franzot, 1997; 7)Hossain, 2001

PROBLEMES ET DIFFICULTES DES TRAITEMENTS ANTIFONGIQUES Augmentation du nombre des patients à risques Plus grande diversité des espèces Emergence de résistance (levures, filamenteux) Mortalité élevée inacceptable (>30-50-90%) Toxicité, limitation du spectre, interactions médicamenteuses, cinétique, galénique limitent l’usage des molécules actuelles Rapport coût/efficacité

Activité in vitro sur Candida CASPOFUNGINE Activité in vitro sur Candida Candida albicans * Candida lipolytica* Candida dubliniensis ** Candida lusitaniae * Candida glabrata * Candida parapsilosis * Candida guilliermondii * Candida pseudotropicalis * Candida kefyr * Candida tropicalis * Candida krusei * * Barchiesi and coll., Eur J Clin Microbiol infect Dis (1999) 18:302-304 ** M-A Pfazler and coll., Journal of clinical microbiology (1999) 37:870-872

Candidémies:place de la 5-FC Certaines espèces de Candida chez malades à risque * (Uzun & Anaissie, CID 1996) : C. glabrata, C. krusei, C. lusitaniae Complications : endocardite, endophtalmie, méningite [IDSA guidelines; Rex JH et al. CID 2000; 30: 662-78.] Maladie rapidement fatale, neutropénique (cliniquement instable, Conférence de Consensus, CID 1997), hémoc + > 48h, score APACHE élevé * Pas de démonstration claire de l’efficacité de l’association échinocandines + AmB ou azolés 6

Voriconazole: spectre in vitro Actif sur levures et filaments = Candida sp., Candida résistant au fluco, Cryptococcus, Trichosporon = Aspergillus fumigatus et autres espèces = Scedosporium: apiospermum > inflatum = Fusarium Plutôt statique sur Candida et cide sur Aspergillus Peu actif sur les agents de mucormycoses

Denning et al: invasive aspergillosis: clinical response to voriconazole (6mg/kg/12h J13mg/12h ITT Population* (n=116) Success 48% Complete 16 (14%) Partial 40 (34%) Failure 52% Stable 24 (21%) Failure 36 (31%) IA prouvée: 48 (41%) IA probable: 68 (59%) Vori 1er Tt: 60 (52%) Réponse favorable: poumon/trachée (n=84): 60% cerveau (n=19): 16% hémopathies (n=67): 58% alloCST (n= 23): 26% This table shows the clinical responses of all patients enrolled in Study 150-304. In the ITT population, success (consisting of a complete response (CR) or partial response (PR)) was noted in 54% of patients. A total of 20% remained stable and 24% failed treatment following voriconazole administration. Efficacy was defined as: Complete response - Complete resolution of symptoms and signs of invasive Aspergillus infection. Partial response – Major improvement short of resolution or normalization of these same parameters and not requiring other systemic antifungal treatment. Stable – Survived, but overall condition unchanged or only minimally improved. Failure – Deterioration of these same parameters. These results were consistent with assessments made by an independent expert. The clinical response at EOT was similar in the ITT and PP populations. Denning DW, et al. CID 2002

switch « OLAT » si rep. insuff. ou toxicité VORI VERSUS AMPHO FOLLOWED BY OLAT FOR PRIMARY Rx. OF PROBABLE OR DEFINITE IA R. HERBRECHT et al. ICAAC 2001 abst .J-681 Critères EORTC, sauf: antigène non pris en compte, halo ou croissant considéré seult. chez neutrop./HSCT et LBA+ = dg. prouvé chez alloBMT et neutropéniques Vori IV = 6 mg/kg x 2 J1 puis 4 mg/kg/J switch p.os = 200x2 après 7 jours IV Ampho B IV = 1-1.5 mg/kg/J switch « OLAT » si rep. insuff. ou toxicité

Successful response rate Vori Ampho B n=144 n=133 Week 12 76 (53%) 42 (32%) 95% CI (difference vori - ampho B): 10 - 33% End of initial randomized therapy 77 (53%) 29 (22%) 95% CI (difference vori - ampho B): 21 - 42% Vori is superior to ampho B at week 12 and at end of initial randomized therapy

Overall survival 100 Voriconazole arm 71 58 Amphotericin B arm 80 60 40 20 2 4 6 8 10 12 Weeks Number of patients at risk 144 131 125 117 111 107 102 Voriconazole arm 133 117 99 87 84 80 77 Amphotericin B arm Overall logrank test p = 0.015

CASPOFUNGIN AS SALVAGE THERAPY IN PROBABLE AND DEFINITE INVASIVE ASPERGILLOSIS: 85 pts Favorable response ITT 37/83 (44.6%) >7d TREATMENT 37/66 (56.1%) REFRACTORY 28/71 (39.4%) INTOLERANT 9/12 (75%) pulmonary disease 32/64 (50%) extrapulm. disease 5/19 (26.3%) (1/1: CNS)

Caspofungin versus amphotericin B in candidemia and invasive candidosis Neutropenic pts. Non neutrop. pts. Apache II 20 20 Blood culture + C.albicans (45%) Mean duration Rx Rx without fluco with fluco Caspo: 7050 n =109 14 95 88 21 82.6% 35.6% 12.1 d 75.2% 24.8% Ampho: 0.6—1 n = 115 10 105 92 23 79.1% 54.1% 11.7 d 65.2% 38.8%

Caspo versus ampho B in candidemia and invasive candidosis : results MITT Evaluable pts Relapse: w 6-8 Last follow up eval. pts Death rate Stop for AE Caspo 73.4 80.7 6.4 73/109 (67%) 65/88 (73.9%) 34.2% 2.6% Ampho B 61.7 64.9 7 65/115(54.8%) 56/97 (57.7%) 30.4% 23.2% P 0.08 0.03 0.07

Role of surgery invasive pulmonary aspergillosis (Caillot et al Role of surgery invasive pulmonary aspergillosis (Caillot et al. Dijon 1996) 54 patients with IPA : 1998 – 1995 Before 10/91 n = 32 After 10/91 p Lung surgery 0% 41% 0,001 Death due to IA 12% 0,002 Lethal hemoptysis 14% 0,006

Candidoses: retrait du cathé Choc septique Candida parapsilosis Thrombo-phlébite suppurée Persistance d’hémocultures positives Systématique: recommandé, « tolérance » 3-4j chez neutrop. car PE digestive (mucite)

Infection à Scedosporium ou Fusarium Overall success: complete or partial response Scedosporium spp vori: S. apiospermum 17/27 (63%) S. prolificans 2/7 (29%) Littérature = 79%–87% de mortalité Fusarium spp - vori: 6/16 (40%) - alternative: lipid ampho Littérature = 50%–80% de mortalité Scedosporium species are highly pathogenic, producing an overall mortality rate of 79% to 87% for all species. Voriconazole had an overall success rate of 63% in the treatment of S apiospermum and 29% in S prolificans. Voriconazole treatment also resulted in an overall success rate of 38% in patients with Fusarium spp infections, a disease which normally has a 50% to 80% attributable mortality. Torre-Cisneros J, et al. Program and Abstracts of 38th IDSA, 2000; Perfect J, et al. Presented at ECMM, 2000.

Indications de l’itraconazole (Sporanox*) Gelules 100mg (30 gel.) AMM: dermatophytoses (pas onyxis); P. versicolor, (pas candidoses); aspergilloses, mycoses endémiques, mycoses rares à germe S. Solution buccale 10mg/mL (150mL) AMM: candidose oropharyngée et œsophagienne du VIH Cyclodextrine IV 200mg/25mL AMM (en attente)

Prescription du Voriconazole Intraveineux Oral Patients ≥ 40 kg Patients < 40 kg Dose de charge Deux doses de 6 mg/kg séparées de 12h à J1 Deux doses de 400 mg séparées de 12h à J1 Deux doses de 200 mg séparées de 12h à J1 Posologies d’entretien 4 mg/kg ttes 12h*** 200 mg ttes 12h** 100 mg ttes 12h* Modifications des posologies : En cas de réponse inadéquate, augmenter la posologie : * 150 mg ttes 12h ** 300 mg ttes 12h *** Si le patient ne tolère pas la dose de 4 mg/kgx2/j, diminuer la posologie à 3 mg/kgx2/j

Mechanism of action of caspofungin b-(1,6)-glucan Cell wall Membrane b-(1,3)-glucan Ergosterol b-(1,3)-glucan synthase