à l’hôpital Aziza Othmana Tunis PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE DES LAL à l’hôpital Aziza Othmana Tunis B.MEDDEB

HISTORIQUE - Thèse H. R Thèse Y.A EORTC 58881 Nombre de patients 30 58 2065 Années d’étude 1993-1995 2001- 2003 1989-1998 Protocole EORTC 58881(RS) EORTC 58951 Sans MRD Taux de RC 83.3% 87% 97.8% Taux de décès 6% 8% 0.9% Taux de rechute (à 36 mois) - 46% 21.2 (à 5 ans) SG (à 36 mois) 50% 55.4% SSE 40% 45.94% 70.9% (5 ans) SSR 49.79%

ADAPTATION DE L’EORTC 58951 EORTC 58951 avec ajustements thérapeutiques - Etude de la clairance blastique à J7 et J15/J19 - Etude MRD à J35 par CF en triple marquage avec un seuil de positivité à 10-2 R.faible : MJ7 < 5% MRD J35 (-) R.M1 : MJ7 < 25% MRD J35 (-) MJ15 < 25 % RM2 : MJ7  25% MRD J35 (-) VHR : les autres en dehors des indications d’allo

PROFIL CLINIQUE ET BIOLOGIQUE 1ère étude multicentrique en Tunisie 62 patients (2-20 ans ) 1- L’age et le sexe: Protocole Nombre des patients Age Age < 10 ans Notre série 62 9 (2-20 ans) 55% BFM90 2178 4.6 (0.01-18.53) 82% NOPHO ALL-92 2860 - 83.5% EORTC 58831, 58832 735 82.6% EORTC 58881 178 87% 1ère étude multicentrique en Tunisie 133 9 54% - Age moyen : 9 ans. - 55% un age < 10 ans vs 80 % littérature - Sex-ratio = 1.48

2- La leucocytose initiale Taux médian des GB : 82.000/mm3 (400-760.000/mm3) BFM 90 : 11000 /mm3 Saint Jude XIII B : 11.900/mm3 GB > 50.000/mm3 dans 31 % des cas 3- Syndrome tumoral  Type de Sd tumoral ADP périphériques SMG HMG Atteinte testiculaire Élargissement médiastinal méningée Nombre (%) 41(66%) 35 (56.5) 25 (40) 1 (2) 5 (8)

4- Immunophénotypage  Nombre de patients LAL B LAL T Notre série 62 46 (74%) 16 (26%) EORTC 58881 178 149 (84%) 29 (16%) SJCRH XIII B 247 202 (82.4%) 43 (17.6%) BFM90 2178 1826 (86.3%) 284 (13.5%) AIEOP-ALL 82 902 792 (87.8%) 110 (12.2%) - Prédominance des B > T 74% vs 26%. - 26 % T vs littérature 12 à 17 % T (Age moyen + élevé) - 69 % LALT GB > 50.000/mm3

Fréquence des différents stades de maturation des LAL B 4- Immunophénotypage  Notre série BFM 90 UKALL XI LAL CD 10(-) 21% 4.9% - LAL pré pré B 39% 64.4% 13% LAL pré B 14% 17% 79% Fréquence des différents stades de maturation des LAL B LAL CD10(-) : 21% vs 4% BFM

5- Caryotypes médullaires : cytogénétique conventionnelle Notre série EORTC 58881 BFM 90 Pui POG 86 96 SJCRH XIIIB UKALL XI 90-97 Stjude Normal 52% 31% - 22% 28% t (9,22) 3% 2% 2.3% 1% 4% t (4,11) 2.9% 0.1% 0.7% Hyperploidie 13% 19% 25% Notre série : 52% de caryotypes normaux Littérature : 22 à 31% Pas d’étude en FISH

PROFIL DES PATIENTS Notre population se caractérise : - âge médian + élevé - Plus de formes T - Plus de formes GB  50.000/mm3 - Plus de formes CD 10(-)

RESULTATS THERAPEUTIQUES 1- La rémission complète Notre série EORTC 58881 BFM 90 NOPHO 92 St Jude XIIB AIEOP 91 RC 89% 96.2% 98.3% > 95% 98% 96.5% Echec 5% 1.3% 0.7% - 0.8% Décès 6% 0.4% 1% 1.2% 1.4% 89 % RC taux de RC < à la littérature : plus de décès et plus des formes réfractaires. Le taux décès au cours de l’induction reste encore élevé malgré une amélioration de la prise en charge des chocs septiques et des problèmes hémorragiques et infectieux .

Notre Série CCG8388 CCG 89-95 COG M1 59 52 62 M2 4% 15 23 17 M3 96% 26 2- Étude de la clairance blastique 2-1/ Blastose médullaire de J7 (49 malades) 79 % - NF : 13 patients ( 21 %) - 2 Down syndrome ( RM1) - 1 Taux de GB élevé à j7 - 10 LALT ( RM2 systématique ) Moelle de J7 : Notre Série CCG8388 CCG 89-95 COG M1 59 52 62 M2 4% 15 23 17 M3 96% 26 25 21 * Zero patient M1 vs 52 à 61 % dans les groupes qui démarrent la chimiothérapie à J1 * 96 % patients M3

2-2- Etude du F.S de J8 corticorésistance Notre série 24 (40%) BFM 90 202 (9.5%) EORTC 58881 243 (11.8%) 40 % Corticoresistance FS < 1000/mm3 (n= 37) FS ≥1000/mm3 (n=25) LAL B (n=46) 70% 30% LAL T (n=16) 31% 69% - 69 % corticoresistance T > 56 % T littérature - 30 % corticoresistance B > 5 % B ( BFM 90)

2-3- Blastose médullaire de J15/J19 Notre série Saint Jude BFM 90 CCG83-88 COG M1 92,4% 45,4% 90 % 62 % M2 44 % 7 % 17 % M2 + M3 7,6% 54,6% M3 56 % 3 % 21% Zero M1 vs 45 % BFM vs 90 % dans les protocoles J1 et 56% M3 Malgré MTX 5g/m²à J8 pour tous les patients 56 % M3

2-4- MRD J35 Notre série (CF) EORTC 58881 BFM 95 COG NOPH92 MRD  10-2 31% 11% 12,79% MRD 10-2- 10-3 7% MRD < 10-3 82% MRD  10-4 40,9% 47% MRD faite chez 73 % de patients ( 45/55 RC) 31 % MRD  10-2 (CF) Littérature MRD en PCR - 11 à 12 % MRD  10-2 - 40 à 47 % MRD  10-4 Validation méthode par CF +++ Détermination du seuil de positivité décisionnel

BRAS DE TT CHOISI EN FONCTION DE LA CLAIRANCE BLASTIQUE Groupe de risque RM1 RM2 VHR critères de l’EORTC seuls. 49% (n =29) 14% (n=9) 39% (n=24) l’EORTC,+ PS J7 * et PS J19 *. 3% (n =2) Down sd 28% (n=16) 69% (n=40) - Si pas d’adaptation  RM1 : 50 % de patients - Après adaptation M J7 et M J19 Intensification thérapeutique = VHR 70 % de patients VHR + RM2 : 100 %

ANALYSE DE LA SURVIE SSR : 74% à 24mois 58% à 36 mois SSE SSR : 74% à 24mois 58% à 36 mois Plateau de SSR à 58% à partir du 35ème mois. SSE : 66% à 24 mois 52% à 36 mois 5 décès toxiques post induction

ETUDE DE LA SURVIE SELON L’AGE SSE selon l’âge SSE  10 ans : 42 % EORTC 58881 : 58,2% SSE < 10 ans : 53 % Mais > à 2 ans p = 0.01

ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE SSR SSE SSR : 67% GB < 50 000/mm3 p = ns 30 % GB  50 000/mm3. SSE : 64% GB < 50 000/mm3 p = 0.007 21 % GB  50 000/mm3 Impact péjoratif de la leucocytose sur la SSR et SSE avec + de significativité pour la SSE (3 décès en post induction dans les formes avec GB  50.000/mm3 )

ETUDE DE LA SURVIE SELON LA LEUCOCYTOSE Notre série UKALL XI AIEOP 91 GB < 50 000/mm 64% 65% 73.5% GB≥50 000/mm 21% 54% 65.5% SSE proche de celles de la littérature dans les formes GB< 50.000/mm3 SSE trés en deça de celles de la littérature dans les formes GB> 50.000/mm3

ETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGE SSR. SSE SSE à 36 M : 61% LAL B 30% LAL T. p : 0.03. SSR 36 M : 65% LAL B 39% LAL T. p = 0.16 Le phénotype de la LAL influence aussi bien la SSR que la SSE. Mais statistiquement + la SSE . Il y a plus d’évènements dans les T que les B ( 3 décès LALT) .

ETUDE DE LA SURVIE SELON L’IMMUNOPHENOTYPAGE Notre série EORTC 58881 AIEOP 91 UKALL XI LAL B 61% (36m) 72% 74.9% 65% LAL T 30% (36 m) 64.4% 40.4% 51% SSE proche de celles de la littérature dans les LALB SSE très en deça de celles de la littérature dans les LALT

ETUDE DE LA SURVIE SELON LE BRAS DE TT SSR SSE SSR : 36 m : 78 % RM2 48 % VHR p = NS SSE : 36 m : 78 % RM2 40 % VHR p = 0.07 Meilleure survie dans le bras RM2 Écart plus important dans les SSE: tous les décès post induction dans le bras VHR

COMMENTAIRES Age GB influencent SSR , SSE +++ T Clairance blastique : - FS à J8, n’influencent pas la SSR - M2 ou M3 à J7 et à J15/J19. . Absence de bons répondeurs à la CT  pas de possibilité de comparaison Zero M1 à J7 alors que 60% des patients sont corticosensibles à J8 . L’épuration blastique étudiée sur le seul frottis sanguin est donc faussement rassurante.

COMMENTAIRES   - M J15/J19 ainsi que la MRD J15/J19 sont peu contributives : . Problème d’interprétation de moelles pauvres blastiques (M2 : 44%et M3 : 56%). - MRD J35 : Au seuil de positivité de 10-2, Si MRD à J35  10-2 : SSR 42% Si MRD à J35 < 10-2 : SSR 65% p NS Pas de conclusion concernant la MRD : l’échantillon dans les 2 groupes est trop différent (12 MRD + et 31 MRD-)

Un plateau de survie est obtenu à partir de 18 mois. Survie globale A 36 mois la SG : 76%. Un plateau de survie est obtenu à partir de 18 mois. Parmi les 16 rechutes , 6 patients sont vivants en RC2 ( 5 après CT 1 après allo)

ETUDE DES RECHUTES Taux de rechutes : 29 % (nb : 16) Délai : 16 m (8-38 m) St Jude EORTC 58881 Notre série médullaire 65.5% 12% 62.5% CNS isolé 14% - 12.5% CNS+ médullaire 2% 19% Testiculaire 3% Autres 15.5% 16% 8% .

EVOLUTION DE NOS RESULTATS Notre série Thèse H. R Thèse Y.A EORTC 58881 Taux de RC 89% 83.3% 87% 97.8% Taux de décès 6% 8% 0.9% Taux de rechute (à 36m) 29% 46% 21.2 (à 5 ans) SG 76% 49%(à32 m) 55.4% SSE 52% 45.94% 70.9% (5 ans) SSR 58% 40% 49.79%

AMELIORATION DES RESULTATS MAIS TOUJOURS INFERIEURS A CEUX DE LA LITTERATURE

NON RESPECT DES INDICATIONS DE L’ALLOGREFFE EN RC 1 23 patients (42 % des patients ) 18 non greffés 5 greffés ( 9 % des patients) 14 pas de donneur HLA - 4 DC (2GVH, 2 Rechutes) - 10 rechutes - 1 vivant RC - 1DC - 7 vivants RC

SSR et SSE en fonction de l’indication ou non à l’allogreffe Groupe de patients SG SSE SSR Indication d’allogreffe (23 patients) 65% 25% 32% Non indication d’allogreffe (28 patients) - RM2 : 13 - VHR : 13 - 2 Down Sd 93% 100% - SSR 3 ans de l’allogreffe : 45 à 84 %

NOS LALB CLASSEES RS SELON NCI SONT-ELLES D’AUSSI BON PRONOSTIC?

SSR des LAL B en fonction de la classification NCI. Sur les critères du NCI (B < 10ans GB < 50.000/mm3)et de façon rétrospective nous avons classé nos LAL B en RS et HR. 29 malades 40 malades 23 RS SSR : 70 % 11 RS : SSR : 30 % 18 HR : SSR : 50,2 % p= 0.013 p = 0.51 17 H R SSR : 56 % L’intensification thérapeutique en fonction de la clairance blastique améliore la SSR surtout dans le bras RS

SSR DANS LES LALB RS ET HR SELON LES SERIES Notre série BFM 90 AIEOP 91 RS 70% 87.4% 79.9% HR 56% 66.3% 61.5% Après ajustement sur la clairance blastique Il n’y a pas de grandes différences par rapport aux résultats de la littérature en terme de SSR.

CONCLUSION Profil particulier de nos patients : + T ,+ CD10- + de formes hyperleucocytaires Mauvaise épuration blastique : FS J8 seul insuffisant pour l’évaluation Malgré MTX J8 MRD10-2 J35 + 32 % des cas Choix : 1- Continuer à - Évaluer l’épuration blastique sur M J7 - Intensifier sur l’aspect de M J7 et J19 Cependant l’intensification thérapeutique = + de décès toxiques post induction 2- Instituer des protocoles multidrogues à partir du J1 Essayer de respecter les indications d’allogreffe ( voire sur fichier international )