Epidémiologie, résistance, pression de sélection…  28ème Journée d'Actualités Médicales Arrageoise Samedi 25 janvier 2014 Epidémiologie, résistance, pression de sélection… Dr S. Alfandari Infectiologue et hygiéniste Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing www.infectio-lille.com

Mortalité par maladies infectieuses France 1925-2012 Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins 150 100 Trithérapies 50 1925 1928 1931 1934 1937 1940 1943 1946 1949 1952 1955 1958 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012

Mortalité et maladies infectieuses France 2010 (CépiDC)‏ Tumeurs Cardio vasculaire Pneumonie 10318 Maladies du système nerveux Etats mal définis Autre infection 9008 Morts violentes Peau et tissus mous 1422 Troubles mentaux et addictions Maladies digestives Hépatite virale 650 Infections Tuberculose 583 Maladies de l’appareil respiratoire Maladies endocriniennes SIDA/VIH 452 Maladies génito-urinaires Méningite 160 Maladies ostéo-articulaires Grippe 124 Affections périnatales ou congénitales 50 100 150 200 250 300 En 2010 : 22747 Soit 4,2 % du total 3

Résistance bactérienne aux antibiotiques Résistance naturelle capital génétique à l’état sauvage Résistance acquise Chromosomique (mutation): peu transférable entre bactéries, transmission aux cellules filles Elément génétique mobile (plasmide, transposon): transférable entre bactéries, affecte souvent plusieurs famille d’antibiotiques Echange entre BGN, entre CGP et entre BGN-CGP

Mécanismes de résistance aux antibiotiques Nombreux mécanismes de résistance acquise Association des mécanismes très fréquente Efflux Antibiotique Imperméabilité Porine Pompe PLP, … Enzyme Modification de la cible Inactivation antibiotique

Mécanismes de la résistance : Sélection des bactéries résistantes Souche résistante dominante Exposition aux antibiotiques x Souche résistante rare x Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival. Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible. Les antibiotiques sélectionnent les souches résistantes

La multirésistance Résistance acquise à plus d’une classe d’antibiotiques Accumulation de résistances naturelles et acquises Ne sont plus sensibles qu’à un petit nombre d’antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique Critères différents et évolutifs selon l’établissement, la région, le pays SARM BLSE ERG EPC BK

Prévalence de la résistance bactérienne Deux facteurs Pression de sélection antibiotique flores commensales ++ flores aux sites infectieux variations en fonction des molécules Diffusion des souches résistantes transmission des souches résistantes = diffusion clonale transmission du matériel génétique codant pour la résistance

Humains contre bactéries variable microbes humains facteur Nb sur terre 5 X 1031 6 X 109 1022 Masse(tonne) 5 X 1016 3 X 108 108 Tps génération 30 mn 30 ans 5 X 105 Durée sur terre 3.5 X 109 4 X 106 103 Comparées à l’espèce humaine, les bactéries sont plus anciennes plus nombreuses mieux adaptées D’après S.J. Gould in: La vie est belle 9

De plus en plus de résistances E. coli I/R aux C3G E. coli I/R aux FQ En 2012: Méningocoque I/R péni G: 27% Pneumocoque I/R péni G: 23,4% SARM: 19,1% <1% en 2002 8,9% en 2002 10 % en 2012 20,8 % en 2012 10 10 10

Enterobactéries résistantes aux carbapénèmes % d’isolats de K. pneumoniae résistants aux carbapénèmes, 2012 Episodes à entérobactéries productrices de carbapénémases (EPC) signalés en France de 2004 - 2013 <1% 627 épisodes impliquant des EPC Majorité des épisodes liés au voyage du cas index à l’étranger (Bilan au 16.09.2013) Source : European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-net). http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/database/Pages/database.aspx Source : InVS, signalement des infections nosocomiales. http://www.invs.sante.fr/epc 11

Evolution de la résistance aux carbapénèmes chez K. pneumoniae

Din ch’Nord ché pâreil… y’n da plein, in nage eu’din Din ch’Nord ché pâreil… y’n da plein, in nage eu’din. Données régionales E.coli BLSE (306 patients) Facteurs de risque de portage de BLSE Hospitalisation/6 mois 63% ATB/6 mois 56% Aucune hospitalisation/6 mois 24% EHPAD 18% Taux de BLSE/E.coli 2005 1,4% 2006 1,7% 2007 2,3% 2008 2,8% 2009 3,8% 2010 5,2% 80 70 60 Origine des prélèvements Le message de cette dia est de montrer que le problème existe dans la région avec en 2010 plus de 5% des E.coli isolés dans l’ensemble des hôpitaux de la région sont producteurs de BLSE et que le fait de résider en EHPAD est un facteur de risque et de montrer que la majorité des souches sont isolées des urines. 50 40 30 20 10 Urines Respiratoire superficiel Hémocultures Cattoen. C. 29° RICAI, 3-2/12/2009.Poster 512/83A

BLSE dans le Nord

BLSE dans le Nord Réanimation CH Tourcoing Année 2013 58 patients porteurs de BLSE à l’entrée 11 transferts autres sevice/hôpital 37 (64%) venant du domicile

Emergence de BMR communautaires Hier BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERG Entérocoques résistants Aux glycopeptides PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PARC P. aeruginosa multirésistants ABRI A. baumannii multirésistants EPC entérobactéries productrices de carbapénémase BLSE b-lactamases à spectre étendu 16

Emergence de BMR communautaires Aujourd’hui BMR nosocomiales BMR communautaires SARM S. aureus résistants à la méticilline ERG Entérocoques résistants Aux glycopeptides PSDP Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline PARC P. aeruginosa multirésistants ABRI A. baumannii multirésistants EPC entérobactéries productrices de carbapénémase BLSE b-lactamases à spectre étendu Les BMR peuvent entrainer des infections communautaires 17

Résistance d’E.coli au CIFLOX® en ville La résistance de E. coli à la ciprofloxacine dans les infections urinaires communautaires continue à augmenter et atteint 15% en 2009. Elle est particulièrement élevée chez les femmes de plus de 65 ans (22%) et les hommes (28%). La résistance de E. coli à la ciprofloxacine dans les infections urinaires communautaires continue à augmenter et atteint 15% en 2009. Cette tendance est dorénavant également significative chez la femme de 15-65 ans, où elle atteint 9% en 2009. Réseau Aforcopi-Bio N= 505 E. coli (457-546)

Résistance aux antibiotiques : une cause d’échec thérapeutique ? OUI, y compris en ville Cystite / pyélonéphrite aiguë et E. coli (medqual2011) Amoxicilline: ~ 50 % R Fluoroquinolones: ~10 % R Pneumocoques PSDP: 30% en 2010 Gonocoques et ciflox : 35 % en 2011 Helicobacter pylori et clarithromycine: >20%

La rareté des échecs apparents de l’antibiothérapie Plus on traite de maladies virales moins on a d’échecs d’antibiothérapie : guérison en quelques jours ! La guérison spontanée est fréquente : Même de vraies infections bactériennes (angine à SGA, OMA bactériennes…) peuvent évoluer chez une majorité de patients vers la guérison, que la bactérie impliquée soit sensible ou résistante

De moins en moins de nouveaux antibiotiques ATB systémiques autorisés par la FDA •2009: 506 phase II et III –6 antibiotiques –67 cancérologie –33 inflammation et douleur –34 maladies métaboliques •pourquoi ? –Maladies chroniques = TT long –Plus rentable que 10j d’ATB Number of New Molecular Entity (NME) Systemic Antibiotics Approved by the US FDA Per Five-year Period, Through 3/11. Clin Infect Dis. 2011;52:S397-S428

Evolution du nombre d’antibiotiques commercialisés en France ANSM 2012

Pourquoi agir sur les antibiotiques ? Tous les antibiotiques sélectionnent Exposition de toute la flore Il n’y a pas d’antibiothérapie « sans risque » Facteurs favorisants Quantité d’ATB (nombre et durée) ++++ Nature de l’antibiotique ++ Modalités d’utilisation ++ Réduire la consommation réduit la résistance 23

Impact écologique des antibiotiques Résistance bactérienne = principal effet 2nd des ATB Effet obligatoire Flores commensales Recevoir un antibiotique augmente le risque d’être secondairement colonisé et/ou infecté par des bactéries résistantes Pour l’individu traité Pour l’entourage Pour la collectivité en général

Des résistances sélectionnées par les antibiotiques E. coli et ATB dans les 6 mois Streptocoques et macrolides dans les 6 mois Sensibilité Augmentin Cipro oui non oui non Augmentin 41 67 59 62 Ciprofloxacine 94 94 78 97 Données ONERBA

Des résistances sélectionnées par un mauvais usage des ATB Pneumocoque résistant à la pénicilline chez 941 enfants de 3 à 6 ans OR 3.5 95%IC [1.3-9.8] p=0.02 OR 5.9 95%IC [1.1-8.3], p=0.03 95%IC [2.1-16.7], p=0.002 1 2 3 4 5 6 Sous-dosage en ß- lactamine Prise de ß-lactamine dans les 30 jours Durée de traitement > 5 jours Odds ratio Guillemot et al, JAMA 1998 8 26

Consommations d’antibiotiques en ville, dans les pays de l’UE, 2008 GR* CY*IT FR BE LU LT*SK PT IE IL PL IS BG ES FI MT CZ UK DK NO HU SI AT SE DE EE NL LV

Consommation d’ATB en France (ANSM)

Consommation d’ATB en France (ANSM), en ville et à l’hôpital

Déterminants régionaux 1 habitant sur 2 a eu des ATB dans l’année Dont 3/4 enfants < 15 ans Enfants < 10 ans 14% de la population 29% des prescriptions 52% des C3G 30% de l’augmentin Le portage de BLSE a doublé chez l’enfants sain entre 2011 (5% ) et 2012 (10%) Source : ANSM, juillet 2012, Dix ans d’évolution des consommations d’antibiotiques en France Source : C Dupont, assurance maladie, observatoire régional de la consommation des ATB en ville 2012

Consommation ATB – 2012 en DDJ/1 000 habitants / jour Zone de proximité Tous <15 ans 15 à 64 ans >65 ans Valenciennois 33,3 30,8 33,1 38,1 Lens Henin 32,5 30,6 32,8 35,4 Douaisis 32,4 30,0 34,7 Sambre Avesnois 31,6 29,7 31,0 37,5 Bethune Bruay 31,3 29,5 31,2 35,3 Roubaix Tourcoing 28,8 31,8 32,9 Nord-Pas-De-Calais 30,9 28,6 Dunkerquois 30,3 36,3 Cambresis 30,5 29,9 35,2 Flandre Interieure 27,7 35,8 Audomarois 27,2 37,8 Calaisis 30,1 28,4 34,8 Boulonnais 27,5 36,5 Arrageois 27,6 29,6 33,7 Lille 29,4 26,0 35,0 Montreuillois 27,9 24,0 28,1 32,0

Que peut-on faire ? Optimiser l’usage des anti-infectieux Informer: prise de conscience du problème Former: mésusage des antibiotiques Etablir et diffuser des référentiels Conseil, consultations Evaluer l’usage des anti-infectieux Audit des pratiques Retour aux prescripteurs Trouver de nouvelles recettes ? Nouveaux antibiotiques Associations d’antibiotiques Nouvelles gammes d’anti-infectieux

Mortalité par maladies infectieuses France 1925-2018 ? Sulfamides/hygiène 250 200 Pénicilline/vaccins Bactéries toto R ? 150 100 Trithérapies 50 1925 1928 1931 1934 1937 1940 1943 1946 1949 1952 1955 1958 1961 1964 1967 1970 1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006 2009 2012 2015 2018

Conclusion: Résistances bactériennes Mieux utiliser les antibiotiques Vrai problème et pas que à l’hôpital Mieux utiliser les antibiotiques Ne pas donner d’ATB quand il n’y a pas d’indication Ne pas donner d’association quand une monothérapie est suffisante Diminuer les durées de traitement