Validation des procédés aseptiques 4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007 هُتافُ تَرْحِيب Bonjour Validation des procédés aseptiques ? Exigences et recommandations Frédéric Laban – EuroGMP France flaban@wanadoo.fr Presented by John Y. Lee Executive Director Pharmaceutical Compliance Associates 523 North Bay Avenue No. Massapequa, NY 11758 Phone (516) 752-0998 FAX (516) 752-8931

Sommaire: Niveau de qualité à atteindre Contact milieu de culture / articles de conditionnement Filtration stérilisante Durée

Niveau de qualité à atteindre Media Fills Niveau de qualité à atteindre

Media Fill Test Question: “Pour les Media Fills, quel est le niveau acceptable pour la FDA?…” Réponse: “La cible est ‘0’… Si vous voyez en permanence de faibles niveaux de contamination dans vos Media Fill, vous avez un problème.” R. Coleman/R. Freidman (FDA), PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination “Les procédés aseptiques modernes dans des bâtiments adaptés ont démontré leur capacité à atteindre des niveaux de contamination approchant le 0…et ne devraient normalement pas donner de contamination lors du media fill.” FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26 2

Alert Levels and Action Levels for Large Numbers of Media Filled Units (1) This alert level is based on selection of a 0.05% contamination rate. (2) >0% contamination rate at a 95% confidence level. (3) Any recovered microorganisms shall be investigated related to the reason and possible origin of the recovered microorganism(s). (See Section 21.7.1). A sufficient number of units should be Media Filled to permit most interventions and worse case conditions that may occur during production conditions. (See Section 21.4.4). ISO 13408-1, 1998 Page 9-2

Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination Si lot inférieur à 5,000 Faire le media fill sur la taille de lot maximale FDA APG, 9/04; IX-A-4, p. 23 Moins de 5,000 Unités remplies Pas d’unité contaminée détectée Une unité contaminée nécessite investigation et revalidation FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26 2

Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination De 5,000 à 10,000 Unités remplies Une unité contaminée nécessite investigation et la prise en compte d’une répétition de media fill Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26 2

Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination Plus de 10,000 Unités remplies Une unité contaminée nécessite investigation, pas de répétition Deux unités contaminées nécessitent investigation et revalidation FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26 2

Media Fills Exigences FDA : Taux de Contamination Contamination par intermittence Indicatrice d’un problème persistant n’induisant qu’un faible taux de contamination Contamination récurrente dans les limites Indicatrice d’une tendance défavorable qui devrait être investiguée et corrigée FDA APG, 9/04; IX-A-9, p. 26-27 2

Media Fills Exigence de la FDA, nombre d’essais 3 lots successifs pour la validation initiale 1 lot pour la revalidation en l’absence de problème La revalidation devrait inclure une revue des historiques des données et des tendances (revoir sur 6 mois les éventuels échecs de stérilité)

Media Fills Exigences FDA : fréquence 2 fois par an pour chaque ligne Activités et interventions représentatives de chaque équipe et du changement d’équipe “un exemple peut être le mouvement de personnel entre la salle de procédé aseptique et le sas d’habillage lors d’un changement d’équipe.” FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22 2

Contact milieu de culture / articles de conditionnement Media Fills Contact milieu de culture / articles de conditionnement

Media Fills Volume de remplissage & contact avec le milieu Suffisant pour entrer en contact avec toutes les surfaces par retournement ou en agitant Il est recommandé de remplir plus de 50% du volume du récipient 11

Media Fills Enquête industrielle PDA 2002: 37. Comment vous assurez vous que toutes les surfaces intérieures des contenants ont été en contact avec le milieu de culture? a. Agitation et incubation à l’endroit 5 11,6% b. Inversion une ou plusieurs fois et incubation à l’endroit 22 51,2% c. Incubation contenants couchés 2 4,6% d. Incubation à l’envers 6 14,0% e. Pas de mesures spéciales prises (incubation au hasard) 2 4,6% f. Autres….. 7 16,3% PDA Technical Report #36, May/june, 2002

Media Fills Exigences FDA : fréquence pour le personnel Implication annuelle de toutes les personnes autorisées à entrer en zone aseptique pendant la fabrication Y compris techniciens et personnel de maintenance (simple participation) FDA APG, 9/04; IX-A-2, p. 22 2

Filtration stérilisante Media Fills Filtration stérilisante

Media Fill Test Recommandations de la FDA: Inclure le procédé entier après la filtration stérilisante Simuler les connections aseptiques Il est acceptable de changer le type du filtre utilisé habituellement J. Levchuck, FDA CBER 7/98

Media Fills Durées

Media Fills Simulation de la durée de production Question: « est ce que la FDA est d’accord avec le fait que les media fills doivent être aussi longs en durée que nos répartitions aseptiques les plus longues? Réponse: « NON » R Coleman (FDA), FDA/PDA joint conf.;9/99; PDA letter, 12/99

Media Fills Simulation de la durée de production «La FDA est plus intéressée par le fait que vous fournissiez des données montrant que votre simulation pendant les media fills est équivalente à vos opérations production normales » PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00

Media Fills Simulation de la durée de production Simulation de la durée réelle de production nécessaire pour : Remplissage ou bouchage manuel Procédé avec beaucoup de manipulations par les opérateurs FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

Media Fills Simulation: Exigence de la FDA Temps de stockage Il est nécessaire de valider le temps de stockage stérile complet R. Cooney (FDA), PDA forum, 8/00; Reporté dans lettre PDA 11/00

Media Fills Simulations: de la vitesse de la ligne Chaque Media Fill ne devrait évaluer qu’une vitesse de ligne Vitesse élevée Approprié pour évaluer de fréquentes interventions Vitesse basse Approprié pour évaluer l’exposition prolongée de produits, articles de conditionnement primaires stériles FDA APG, 9/04; IX-A-5, p. 23-24

Approches cumulatives et proportionnelles Media Fills Approches cumulatives et proportionnelles

Media Fill Test Deux approches possibles et complémentaires, proportionnel ou cumulatif, toutes 2 acceptées: Proportionnel = basé sur un simple ratio de la production actuelle. Par ex. si action réalisée 40 fois en 8 heures, si M F dure 2 heures, réaliser 10 fois l’action. Cumulatif = simulation du nombre exact d’actions dans l’équipe. Par ex. simuler n. fois un réglage machine. En fait les M F doivent être un mélange des deux approches

Media Fill Test Les deux approches ont avantages et inconvénients Les deux approches sont acceptées par la FDA en fonction du cas. Prévoir une bonne justification pour ses choix

Media Fills FDA 483 Simulation de la production Le nombre total d’actions de réapprovisionnement en bouchons correspondant au nombre moyen en production de routine n’est pas intégré dans les media fills.

Media Fill Test Simulation de la durée de production Approche « proportionnelle » Basée sur un simple ratio de la production réelle Exemples: Nombre de réapprovisions bouchons Nombre de contrôles de poids/volume Nombre d’arrêts de ligne J. Levchuk, FDA CBER, 7/98

Media Fill Test Commentaires de la FDA sur la simulation Question: « si un lot normal comporte 10.000 unités et demande 30 interventions du personnel en classe A pour réapprovisionner en bouchons, attendez vous que nous simulions cela 30 fois pour un media fill de 3000 unités? Réponse FDA: « Pas forcément. Cela peut être réalisé proportionnellement » R. Coleman/ R. Friedman (FDA), FDA/PDA joint conf., 9/99; PDA letter, 12/99

Media Fill Test Simulations: FDA/Industrie consensus « Il semble qu’il y ait un consensus sur le fait que si une action est répétitive en production de routine, le nombre de simulations pendant un media fill soit proportionnel » PDA forum (55% participants FDA), 8/00; PDA letter, 11/00

Media Fill Test Simulation de la durée de production Approche « cumulative » Simule toute les actions réalisées en routine Exemples: Nombre* de personnes dans la salle de remplissage Nombre* d’arrêts et de changement d’équipe Nombre* de plateaux chargés dans le lyophilisateur J. Levchuk, FDA CBER, 7/98

Media Fills FDA 483 Il n’y a pas de certitude que le nombre total des opérateurs qui participent aux media fill atteigne ou dépasse le nombre d’opérateurs nécessaires à une production normale….

Media Fill Test Exemple de simulation pour une répartition d’une cuve sur plusieurs jours: Garder le même n. de jours, mais si habituellement 3 jours de 8 heures; faire par ex. 3 jours de remplissage de 1 h, en simulant les actions de 8h (pauses, maintenance..)

Validez ce dont la production a besoin! Media Fills Pires des cas Validez ce dont la production a besoin!

Media Fills « Worst cases »

Media Fills Interventions prédéterminées /Worst-case “Les interventions habituelles devraient être simulées à chaque fois tandis que celles qui n’arrivent que rarement peuvent être simulées périodiquement.” FDA APG, 9/04; IX-A-3, p. 23

Media Fill Test Simulations d’activité « normale » / pire des cas: Identifier le max. d’interventions de maintenance et les durées maxi. Pour un procédé normal (utiliser l’approche cumulative ou proportionnelle.) Les actions normales doivent être simulées pour tous les M F Les actions peu fréquentes et rares peuvent être simulées en rotation au minimum annuellement

Media Fill Test Simulations d’activité « normale » / pire des cas: Changement d’aiguilles Lignes « coincées », embouteillages… Réparations et réglages Démarrages fréquents Prélèvements

Media Fill Test Simulations d’activité « normale » / pire des cas: Valider le pire des cas pour le volume des flacons (Pour une même ouverture, le pire est le + grand, ou celui qui tombe le + souvent !)

Media Fill Test Simulations d’activité « normale » / pire des cas: Remplacement de filtres Nombre maxi. De personnes en zone critique Initier les M F à différentes heures de la journée

Media Fills Rejets

Media Fills ? Simulation des rejets normaux de production Unités remplies lors du réglage de ligne et qui sont normalement éliminées Ces unités devraient être incubées séparément Ne doivent pas nécessairement être prises en compte dans le critère d’acceptation* FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25 *Moins contraignant que version précédente ?

Media Fills Simulation des rejets normaux de production Autorisé lorsque il y a une procédure claire et Type d’intervention, quantité d’unité éliminée Pas autorisé lorsque la procédure n’est pas spécifique Un vide de ligne à “grande échelle” n’est pas recommandé FDA APG, 9/04; IX-A-8, P. 25

Media Fills Validation de pratiques et systèmes défectueux “Les Media fills ne devraient pas être utilisés pour justifier des pratiques qui montrent des risques inutiles de contamination.” FDA APG, 9/04; IX-A-1, p. 22

Incubation, inspection, suivi Media Fills Incubation, inspection, suivi

Media Fill Test Incubation et inspection: Positif attribué à défaut bouchon… ne compte pas si rejeté à l’inspection initiale; mais compte si observé après incubation. R. Coleman FDA/PDA joint conf. 9/99 Réconciliation en unités (pas en volume!) Combien rempli, combien incubé Combien incubé, combien inspectés

Media Fill Test Suivi des M F: Problèmes de stérilité: Lots qui précèdent le M F? Ne pas dire que les 6 mois de fab. sont mauvais; investiguer, était-ce mécanique? Depuis quand?… Lots après? Préparer une POS avec arbre de décisions

Media Fills Choix du milieu de culture Conditions anaérobie “L’utilisation d’un milieu de culture anaérobie devrait être prise en compte dans des circonstances spéciales.” FDA APG, 9/04; IX-7, p. 24 18

“…..circonstances spéciales.” Media Fills Choix du milieu de culture Conditions anaérobie “…..circonstances spéciales.” = si on trouve des anaérobies dans notre environnement, par ex. sous des pieds de matériel, dans des recoins ou rayures de revêtement….. 18

Media Fills Choix du milieu de culture Media fill avec milieu anaérobie: Pas d’exigence de la FDA en routine Attendu si présent dans l’environnement 18

Media Fills Suivi Le Media Fill devrait être suivi par le QCU Il devrait y avoir des corrélations entre les unités contaminées et Le moment approximatif du remplissage Les activités en cours à ce moment FDA APG, 9/04; IX-A-9, P. 26 23

Media Fills Choix du milieu de culture Q: Quelle est l’exigence concernant les media fills en anaérobie lorsqu’il y a, en production, utilisation d’un inertage à l’azote ? R: Au moins une fois au départ, puis occasionnellement, lors des media fills de routine, utilisation d’azote, en même temps que les media fills en aérobie. R. Friedman (FDA), PDA Forum, 8/00; Reported in PDA Letter, 11/00

Media Fills Environnement aérobie Remplacer tous les gaz d’inertage par de l’air Garantir la présence d’air dans les containers remplis Cartouches et seringues Réduire le volume de remplissage normal pour permettre la présence d’oxygène dans l’espace résiduel Réduire la vitesse de remplissage pour augmenter le temps de contact et compenser la réduction de volume

Media Fills Environnement aérobie Question : “Si le remplissage aseptique se fait en conditions anaérobies, jusqu’à quel point devrait-on modifier ses procédures de remplissage pour permettre la croissance de microorganismes aérobies, spécifiquement dans le cas où le passage du gaz inerte à l’O2 est insuffisant ?” Réponse : “…Vous pouvez utiliser de l’air à la place du gaz inerte pendant vos Media Fills.” R. Coleman (FDA) PDA/FDA Joint Conf., 9/99; PDA Letter, 12/99

Merci المـــصــــــدر 4eme Congrès Hammamet 24 et 25 mai 2007 Merci المـــصــــــدر Presented by John Y. Lee Executive Director Pharmaceutical Compliance Associates 523 North Bay Avenue No. Massapequa, NY 11758 Phone (516) 752-0998 FAX (516) 752-8931