La régulation calcique Le calcium :l’ion qui fait la force

-L’ION le plus important de l’organisme -Affecté à la structure corporelle (1100 grs soit 1,6% du poids) -Mais seulement 0,09 % de ce calcium (1000 mgs) -affecté au milieu extra cellulaire dont 100 mgs/l pour le sang -Le CALCIUM A UN RÔLE PLASTIQUE (OS) -et UN RÔLE FONCTIONNELsur - l’excitabilité neuromusculaire. - La contraction musculaire. - La coagulation sanguine - Il assume ces rôles car il est bien souvent activateur Enzymatique. -Tout se passe comme si Le rôle FONCTIONNEL avait priorité sur le rôle PLASTIQUE;

IL agit directement sur : - L’OS - l’équilibre HOMEOSTASIQUE et PH -Le SNC et périphérique -Le fonctionnement des muscles lisses et striés dont le cœur ,le tube digestif, et les muscles squelettiques.

- dans le sang selon l’homéostasie générale Sa REGULATION se déroule : - dés son absorption dans le tube digestif - dans le sang selon l’homéostasie générale - dans l’os à travers la résorption et la synthèse - dans le rein par un jeu de réabsorption et d’élimination urinaire.

paravésiculaires ( entre les vésicules sécrétant les hormones Les moteurs principaux de cette régulation sont : HORMONAUX: - La PARATHORMONE: hormone sécrétée par les parathyroides :quatre(parfois huit) petites glandes disposées aux coins de la thyroide ) - La VITAMINE D :dont -La 7 déhydrocholestérol: provitamine synthétisée à partir de la peau - deux formes apportées par l’alimentation: Ergocalciférol ou D2(végétale), Cholécalciférol D3(animale) - La THYROCALCITONINE: sécrétée par les cellules paravésiculaires ( entre les vésicules sécrétant les hormones thyroidiennes).

D’AUTRES FACTEURS AGISSENT SUR L’OS: -HORMONAUX : ESTROGENES , PROGESTERONE TESTOSTERONE: : qui a été utilisée dans l’ostéoporose (avec des risques d’hépatocarcinomes en cas de cirrhose) STH et IGF1 CORTICOIDES : favorisent plutôt la déminéralisation. -HEMATOLOGIQUES: Les LYMPHOCYTES T activés activent les ostéoclastes. Les interleukines IL1,IL6, RANKL,TNF alpha , M-CSF (impliqués dans la pathogénie de l’ostéodystrophie hépatique. -AUTRES FACTEURS dont certains inattendus et en particulier des enzymes hépatiques agissent sur l’os dont les GGT et la bilirubine: -L’hyperbilirubinémie diminue la prolifération des précurseurs ostéoblastiques - Les GGT dépriment directement ou indirectement les ostéoblastes et activent les ostéoclastes. (les hépatopathies aggravent le risque d’ostéoporose.)

La REGULATION se déroule comme un débat entre plusieurs interlocuteurs d’une société : -le tube digestif- le sang - l’os - le rein La CALCEMIE en est le principal REGULATEUR , quelque soit le point de départ ou le motif du débat. Les HORMONES seraient les AGISSEURS aux ordres du médiateur (à l’état normal); - La DYSREGULATION représente les conséquences d’un comportement INDEPENDANT ,anarchique de l’un des associés OU même des agisseurs ou de perturbateurs.

Le calcium , est un des acteurs importants de la CONTRACTION MUSCULAIRE car : En se fixant sur la troponine de l’actine Il réveille l’activité ATPasique de ce complexe , et permet la liaison actine Myosine et donc la contraction en produisant de l’énergie issue de l’hydrolyse de l’ATP. - L’hypocalcémie va augmenter l’excitabilité et entrainer une TETANIE. CALCIUM et CONTRACTION MUSCULAIRE

CALCIUM ET CONTRACTION MUSCULAIRE: Limite de l’unité contractile (strieZ) Filaments d’actine Filament de Myosine Limite de l’unité contractile (strie Z)

CALCIUM ET ACTIVITE ELECTRIQUE Activité électrique Réticulum endoplasmique Potentiel de Membrane Dépolarisation membranaire

Calcium et contraction musculaire Le calcium excite l’action ATPasique de l’actomyosine Tête de myosine Troponine sur les Filaments d’actine

CALCIUM ET ACTIVITE ELECTRIQUE Décontraction Réticulum endoplasmique Repolarisation membranaire

Calcium et contraction musculaire Le calcium repartant inhibe l’action ATPasique de l’actomyosine Tête de myosine Troponine sur les Filaments d’actine

Le calcium , est la cible principale de la VITAMINE D: En se fixant sur un récepteur de la cellule intestinale , la vitamines D provoque la synthèse d’une protéine porteuse (bindingprotéine BP) , et permet la fixation du calcium absorbé en produisant un complexe caBP chargé du transport et de la libération du calcium de la cellule intestinale vers le sang. CALCIUM et VITAMINE D

CALCIUM ET VITAMINE D Ca2+ CaBP Na+ Na+ NOYAU R CELLULE INTESTINALE Synthèse de Ca BP Na+ Na+ NOYAU ADN 1(OH)2-D3 1,25-(OH)2-D3 ARNm PTH R ARNr 1,25-(OH)2-D3 LUMIERE INTESTINALE CELLULE INTESTINALE SANG R= protéine réceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protéine porteuse de calcium Na =Sodium

CALCIUM ET VITAMINE D Ca2+ CaBP Na+ Na+ NOYAU R CELLULE INTESTINALE Synthèse de Ca BP Na+ Na+ NOYAU ADN ARNm R ARNr 1,25-(OH)2-D3 LUMIERE INTESTINALE CELLULE INTESTINALE SANG R= protéine réceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protéine porteuse de calcium Na =Sodium

CALCIUM et OS Le CALCIUM , est un élément majeur de la MINERALISATION de la trame OSTEOIDE de l’os: les OSTEOCLASTES (cellules de la résorption de l’os) sont inactifs sur une substance ostéoide non minéralisée. Lors de la RESORPTION,la substance minérale est la première impliquée puis vient la destruction du COLLAGENE. La DEMINERALISATION ou la MINERALISATION du collagène sont sous la dépendance de l’équilibre PHOSPHOCALCIQUE extracellulaire. Les variations de la PHOSPHOREMIE, ont une importance prépondérante sur la minéralisation. L’équilibre PHOSPHOCALCIQUE est lui même sous la dépendance de la vitamine D,de la parathormone,et de la calcitonine,cytokines et facteurs de croissance. CALCIUM et OS

CALCIUM et OS v v vvvvvvvv vv vvv v v v v

CALCIUM et OS OSTEOBLASTES Tissu ostéoide v Front de Calcification v vvvvvvv vv vvv v v v v OSTEOCLASTES

CALCIUM et OS Le tissu ostéoide est formé par des fibrilles de tropocollagène synthétisées par les ostéoblastes. Il contient des OSTEOCYTES et des glycosaminoglycanes. Ce tissu n’est pas encore calcifié. Le FRONT DE CALCIFICATION est du tissu calcifié ou minéralisé qui s’intercale entre la zone des ostéoblastes et celle des ostéoclastes. Les OSTEOCLASTES sécrètent des enzymes protéolytiques (protéases,hyaluronidases,collagénases) qui détruisent le tissu osseux ; Les OSTEOCYTES participent à minima à cette résorption. CALCIUM et OS

CALCIUM et ACIDOSE Ca2+ CaBP H+ H+ NOYAU R CELLULE INTESTINALE SANG Synthèse de Ca BP (ralentie) H+ NOYAU ADN ARNm R ARNr 1,25-(OH)2-D3 LUMIERE INTESTINALE CELLULE INTESTINALE SANG R= protéine réceptrice ARNr =ARNribosomal ARNm= ARNmessager Ca Bp protéine porteuse de calcium Na =Sodium

CALCIUM et ACIDOSE L’ACIDOSE, provoquée par une maladie métabolique,un régime inadapté (hyperprotéiné par exemple), des efforts physiques,ralentit, voire inhibe l’action de la vitamine D, VIA la synthèse de la protéine porteuse CaBP. Les IONS CALCIQUES ne peuvent être transportés suffisamment vers le sang et s’éliminent dans les selles: Il s’en suit une tendance à l’HYPOCALCEMIE suivi de la cascade de conséquences physiologiques et de son retentissement sur l’os (ostéomalacie: défaut de minéralisation OSSEUSE. . CALCIUM et ACIDOSE

. CALCIUM et ACIDOSE Fuite urinaire de calcium ACIDOSE HYPOCALCEMIE HYPERPARATHYROIDIE Fuite fécale de Calcium Résorption ostéoclastique Augmentation de la CALCEMIE Réaborption rénale du calcium FUITE DU PHOSPHORE

CALCIUM et PARATHORMONE LA PARATHORMONE a le rôle régulateur le plus puissant sur la CALCEMIE : - Elle favorise le passage du calcium ionisé vers les secteurs extracellulaires dont le sang par son action à partir de: -de l’INTESTIN - des REINS -de l’OS -et potentialisations DIVERSES - C’est une hormone HYPERCALCEMIANTE ET PHOSPHATURIANTE Le CALCIUM ionisé serait le chef d’orchestre , par son rôle FONDAMENTAL dans le but de corriger le MANQUE ou l’EXCES initial de CALCIUM ionisé. - l’HYPOCALCEMIE initiale STIMULE la PTH - l’HYPERCALCEMIE initiale FREINE la PTH -Alors que la PHOSPHATEMIE n’a pas d’effet DIRECT déclencheur sur un mécanisme de freination ou de stimulation de la PTH. CALCIUM et PARATHORMONE

CALCIUM et PARATHORMONE LA PARATHORMONE agit sur toutes les types cellulaires du tissu OSSEUX(OSTEOCLASTES,OSTEOBLASTES ,OSTEOCYTES) -STIMULATION des OSTEOCLASTES aboutissant à la RESORPTION - STIMULATION des OSTEOCYTES (ex-ostéoblastes)aboutissant à l’augmentation des lacunes ostéolytiques périostéocytaires. - INHIBITION de L’activité métabolique des OSTEOBLASTES : la phase de FORMATION osseuse succédant à la résorption est RALENTIE . -Le mécanisme de régulation CALCIQUE est un mécanisme rapide de passage du calcium du milieu intra cellulaire OSSEUX au milieu EXTRACELLULAIRE: en même temps il y a activation des lacunes périostéocytaires. - Le remodelage OSSEUX par les cellules OSTEOCLASTIQUES s’accompagnant aussi d’un modeste transfert CALCIQUE vers le milieu EXTRACELLULAIRE est un mécanisme lent. CALCIUM et PARATHORMONE

CALCIUM et OS OSTEOBLASTES Tissu ostéoide vvvvvvv v v vv vvv Front de Calcification vv vvv v v v v OSTEOCLASTES

L’action de la PARATHORMONE sur le CALCIUM , s’exerce en 2 phases: - Il fait d’abord rentrer le calcium dans les cellules d’où un effet HYPOCALCEMIQUE initial et bref, du à l’augmentation de perméabilité de membrane. -Son effet stimulant sur l’ADENYL CYCLASE qui conduit à l’AMP cyclique, entraine la sortie du calcium des mitochondries vers le cytosol. -l’effet HYPERCALCEMIQUE secondaire est du au relargage du calcium par les mitochondries entrainant une saturation calcique cytosolique et l’activation de systèmes enzymatiques ostéoclastiques.

CALCIUM et PTH PTH Cytosol Ca2+ vv CELLULE OSSEUSE SANG SANG AMPc ATP Calcémie insuffisante Récepteur Adénylcyclasique PTH Correction de l’hypocalcémie Adénylcyclase Cytosol AMPc ATP Protéine Kinase (phosphorylation) Pompe ATPase Pompe ATPase Ca2+ Mitochondrie ADP Ca2+ Entrée Ca2+ Calmoduline Pompe ATPase vv Activités Enzymatiques diverses Sortie CELLULE OSSEUSE SANG SANG Résorption osseuse Inhibition Synthèses collagène Mutations en Ostéoclastes

CALCIUM et PTH PTH Cytosol Ca2+ vv CELLULE OSSEUSE SANG SANG AMPc ATP Calcémie insuffisante Récepteur Adénylcyclasique PTH Correction de l’hypocalcémie Adénylcyclase Cytosol AMPc ATP Protéine Kinase (phosphorylation) Pompe ATPase Pompe ATPase Ca2+ Mitochondrie ADP Ca2+ Entrée Ca2+ Calmoduline Pompe ATPase vv Activités Enzymatiques diverses Sortie CELLULE OSSEUSE SANG SANG Mutations en Ostéoclastes (ODF et IL6) Inhibition ostéoblastes Synthèses collagène (M-CSF) Résorption osseuse

Le déclenchement de la PTH succède à un CALCIUM ionisé insuffisant PARATHORMONE ET REINS Le déclenchement de la PTH succède à un CALCIUM ionisé insuffisant -Le taux de CALCIUM ionisé déclencheur se situe aux alentours de 90 Meq ou 3% en dessous de la valeur moyenne individuelle. De même que le taux de PTH est freiné pour une valeur superieure de 3% à la valeur moyenne individuelle. -Le rôle de la PTH est de restaurer le calcium ionisé à sa valeur habituelle mais d’abord son action peut débuter par une accentuation de l’hypocalcémie,due à la pénétration intracellulaire du CALCIUM, qui va activer le processus ENZYMATIQUES sollicités par la PTH (protéines kinases,et pompes ATPases) -Le REIN participe à la régulation HORMONALE du calcium en faisant tampon entre les tissus mous,le liquide interstitiel et le plasma. -Malgré cette particularité au début de son action la PTH reste une hormone HYPERCALCEMIANTE.

PARATHORMONE ET REINS Pôle - Na+ Pôle sodium Chlore urinaire Tubule proximal Lieu d’impact de L’ADH (réabs eau) et de L’aldostérone (Réabs Active du sodium et passive de l’eau Pôle vasculaire Réabsorption Active Na+ Osmotique H2O Perméabilité à l’eau faible Tube distal Sécrétion de rénine (Appareil juxtaglomérulaire) Glomérule de malpighi Chlore Branche descendante sodium Branche ascendante Anse de Henlé Chlore Lieu d’impact de L’ADH (réabs eau) et de L’aldostérone (Réabs Active du sodium et Passive de l’eau. de l’ANP (inhibe la réabs de Na+ donc favorise l’élimination de l’eau) Tube collecteur Imperméable à l’eau. Perméable au Na+ Perméabilité à l’eau et à Na+

PARATHORMONE ET REINS Pôle - Pôle cv cv calcium phosphore urinaire Tubule proximal - PTH Inhibition de la Réabsorption proximale du sodium. Pôle vasculaire Réabsorption Active Na+ Osmotique H2O PTH Réabsorption contrôlée de calcium et inhibition de la Réabsorption rénale du Phosphore. Perméabilité à l’eau faible. Glomérule de malpighi cv cv Baisse initiale de la calcémie Branche descendante Branche ascendante Anse de Henlé calcium phosphore Imperméable à l’eau. Perméable au Na+ Perméabilité à l’eau et à Na+ Tube collecteur Augmentation de la phosphaturie NB: une hyperphosphatémie génerait l’élimination du calcium par l’os et engendrerait des précipitations phosphocalciques.L’hyperphosphatémie n’est pas facteur déclenchant de la PTH

PARATHORMONE ET REINS Pôle - Pôle cv cv Tubule proximal urinaire PTH Inhibition de la Réabsorption proximale du sodium. Pôle vasculaire Réabsorption Active Na+ Osmotique H2O PTH Réabsorption contrôlée de calcium et inhibition de la Réabsorption rénale du Phosphore. Perméabilité à l’eau faible. Glomérule de malpighi cv cv Baisse initiale de la calcémie Branche descendante Branche ascendante Anse de Henlé Imperméable à l’eau. Perméable au Na+ Perméabilité à l’eau et à Na+ Tube collecteur Augmentation de la phosphaturie NB: une hyperphosphatémie génerait l’élimination du calcium par l’os et engendrerait des précipitations phosphocalciques. L’hyperphosphatémie n’est pas facteur déclenchant de la PTH

PARATHORMONE ET INTESTIN -La REABSORPTION du CALCIUM ionisé répond à la fois à des phénomènes PASSIFS et ACTIFS par Stimulation de la pompe Calcium ATPase au niveau tubules rénaux. La réabsorption du CALCIUM ionisé est dépendante des mouvements des PHOSPHATES dans l’os et le rein et de l’intestin. -La PTH favorise la double hydroxylation du cholecalciférol et aboutit au calcitriol (vit D) qui favorise l’absorption du Calcium et du phosphate au niveau du tube digestif. - quand la régulation du calcium est adéquate tous les secteurs s’ajustent dans cette régulation pour adapter le seuil de calcium ionisé. PARATHORMONE ET INTESTIN

PARATHORMONE ET VAISSEAUX La PTH a un effet Vasodilatateur par stimulation des récepteurs PTH2 - le CALCIUM a aussi un rôle dans la coagulation sanguine et lors de déficit en Protéine S et C,le calcium se dépose,cristallise, et peut être responsable de dépôts intravasculaires de calcium,avec de produits phosphocalciques pouvant entrainer de façon rare des nécroses cutanées. Ce phénomène est appelé CALCIPHYLAXIE et peut être rencontré chez les dialysés avec HYPERPARATHYROIDIE non contrôlée. - Au cours de l’arteriosclérose et le diabête même avec une fonction rénale simplement limitée,on peut voir apparaitre des arteriolopathies calcifiantes -Dans l’ATHEROSCLEROSE les calcifications sont sur l’intima des vaisseaux. -Dans la MEDIACALCOSE les calcifications sont la MEDIA des artères musculaires (dialysés et sujets agés) PARATHORMONE ET VAISSEAUX

LA THYROCALCITONINE La THYROCALCITONINE fait partie des hormones participant à la BIOSYNTHESE de l’OS et qui abaisse la CALCEMIE . Hormone découverte en 1964 ,dont le rôle n’est plus considéré comme majeur pour la biosynthèse osseuse. Les patients THYROIDECTOMISES ne présentent pas particulierement d’ostéoporose ,hormis sous surdosage d’HORMONES THYROIDIENNES; LA CALCITONINE est encore utilisée dans la prévention de la perte osseuse,la maladie de PAGET(ostéolyse), l’HYPERCALCEMIE maligne.

LA THYROCALCITONINE Depuis sont apparus (années 90 les DIPHOSPHONATES pour le traitement de l’OSTEOPOROSE,et de la maladie de PAGET,ainsi que l’HYPERCALCEMIE MALIGNE(engendrée par les tumeurs) Les DIPHOSPHONATES peuvent induire une diminution de la CALCEMIE Certains ne sont indiqués que depuis peu (2005) dans l’hypercalcémie MALIGNE alors que la CALCITONINE l’est depuis des années. D’autres HORMONES ont un rôle dans la BIOSYNTHESE OSSEUSE ,mais ne sont pas indiquées dans la PERTE OSSEUSE ou l’HYPERCALCEMIE maligne.

LA THYROCALCITONINE La THYROCALCITONINE : Polypeptide de 32 Acides aminés (protéine) Sécrétée par les CELLULES PARAFOLLICULAIRES de la Thyroide (Appelées cellules C) Elle est probablement sécrétée aussi par des cellules ectopiques (extrathyroidiennes) car chez les THYROIDECTOMISES il reste toujours une sécrétion résiduelle de CALCITONINE. La THYROCALCITONINE pour son action sur la CALCEMIE agit sur 3 SITES: Action OSSEUSE: inhibe les ostéoclastes Action RENALE: réduit la réabsorption tubulaire du CALCIUM,du PHOSPHORE de façon proportionnelle à la dose. -Action INTESTINALE: elle diminuerait l’absorption CALCIQUE de façon proportionnelle à la dose. -Sa REGULATION est seule sous la dépendance de la CALCEMIE: - L’augmentation de la CALCEMIE augmente la calcitonine - La Baisse de CALCEMIE inhibe la libération de CALCITONINE à partir des granules de stockage

LA THYROCALCITONINE cellulesC TCT Calcémie Magnésémie Réduction de L’absorption du calcium alimentaire Diminution de L’ Activité des ostéoclastes Réduction de La réabsorption Du calcium urinaire Calcémie Magnésémie