Les antiangoreux Dr. AOUATI. S.K Maitre assistante hospitalo- universitaire en pharmacologie

Définition : L’angor est un syndrome thoracique douloureux du à une ischémie myocardique par carence en O2 liée à une insuffisance de débit coronaire. Angor = ischémie myocardique = angine de poitrine

Types : Angor stable (angor d’effort) : liée le plus souvent à un rétrécissement coronaire athéroscléreux. Angor instable : caractérisé par l’apparition de crise au repos. Angor de Prinzmetal : il s’agit d’une douleur durable et intense, déclenchée suite à des spasmes des artères coronaires. Angor = ischémie myocardique = angine de poitrine

Besoins en O2 Apports en O2 Physiopathologie :

Physiologiquement, la circulation coronaire apporte l’oxygène et les métabolites nécessaires au myocarde. Pendant un exercice physique, les besoins en O2 sont augmentés et l’apport d’O2 supplémentaire ne peut se faire que grâce à une vasodilatation coronaire importante. Cette vasodilatation est régulée par libération au niveau de l’endothélium coronaire du NO. La crise d’angor apparait lors d’un déséquilibre de la balance apports- besoins en O2 du myocarde qui peut être dû :  A une augmentation des besoins en O2 (ischémie secondaire)  A une réduction des apports en O2 (ischémie primaire) : - plaques d’athérome au niveau des coronaires - spasme dans une artère coronaire morphologiquement saine

Physiopathologie :

Traitement de l’angor Médical Chirurgical besoins travail du myocarde apports vasodilatation des artères coronaires

- Dérivés nitrés - B bloquants - Anticalciques - Activateurs potassiques Les antiangoreux

1. Dérivés nitrés HC - O - NO H 2 C - O - NO 2 l HC - O - NO HC - O - NO 2 l HC - O - NO H 2 C - O - NO 2 Nitroglycérine (Trinitrine) Composés capables de dénitration afin de libérer des radicaux NO

Mécanisme d’action des dérivés nitrés : DN NO SH Guanylate cyclase GMP cyclique Ca++ Relaxation de la fibre lisse Cellule musculaire lisse GMP

Mécanisme d’action des dérivés nitrés : - Les dérivés nitrés contenant des radicaux NO sont dénitrés à l’intérieur des cellules musculaires lisses avec formation de NO, ce dernier se fixe sur des radicaux soufrés pour former des groupements nitroso-thiols qui activent la guanylate cyclase. -L’activation de La guanylate cyclase accroit la production de GMP cyclique qui induit une relaxation de la fibre lisse par expulsion du calcium vers l'extérieur de la cellule. - Il en résulte une relaxation de diverses fibres musculaires lisses.

Tol é rance - L’épuisement des radicaux soufrés explique la tolérance rapidement développée (quelques heures). - La pratique de brèves « «fenêtres thérapeutiques » (arrêt nocturne de prises par exemple) réduit ce phénomènes de tolérance. - L’administration concomitante de N-acétylcystéine peut aussi retarder ce phénomène de tolérance.

Relâchement fibre musculaire lisse = vasodilatation veines retour sanguin veineux pré-charge Travail Consommation d’oxygène artérioles périphériques PA post-charge coronaire Perfusion des zones ischémiques Crise angineuse

Pharmacocinétique: Biotransformation intense :  Voie orale : effet de premier passage hépatique très important faible biodisponibilité  Durée d’action courte (3min) Voie sublinguale - transdermique

Indications Traitement curatif de la crise d'angor

Conséquence de leur mécanisme d’action : - Erythème de la face / nuque - Céphalées - Vertiges / syncopes Effets indésirables: - Méthémoglobulinémie : + sulfamides TRT des intoxications au cyanure

2. β-bloquants β1β2 Bêtabloquants adrénergiques Consommation en O2 Fréquence cardiaque Contractilité myocardique PA Effet vasoconstricteur angor vasospastique Bronchospasme

2. β-bloquants Les β-bloquants réduisent la consommation en O2 par : - Réduction de la fréquence cardiaque et la contractilité myocardique par action sur les récepteurs bêta1-cardiaques. - Réduction de la pression artérielle donc diminution de la post-charge.

2. β-bloquants - Indiqués dans toutes les formes d’angor / l'angor vasospastique - Il faut privilégier: β-bloquants cardiosélectifs β-bloquants sans activité sympathomimétique intrinsèque - Exemples: Aténolol (Ténormine), Métoprolol (Lopressor*), Bétaxolol (Kerlone*), Nadolol (Corgard*) …

Classe hétérogène : - les dihydropyridines (nifédipine) - les phénylalkylamines (vérapamil) - les benzothiazépines (diltiazem) 3. Inhibiteurs calciques

Mécanisme d’action  Les antagonistes calciques freinent l'entr é e du calcium dans la cellule par blocage des canaux calciques voltage-d é pendants de type L.  Il en résulte: une relaxation des fibres musculaires lisses avec dilatation : - des artères coronaires ; levée d’un spasme éventuel. - des artères systémiques ; réduction PA: réduction du travail cardiaque. Au niveau des fibres cardiaques : - réduction de la contractilité - ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire.

Ca++ Cellule musculaire lisse Cellule myocardique Ca++ Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil vasodilatation artérielle périphériques et coronaires réflexe sympathique (associer un B bloquant) Dépression cardiaque Les inhibiteurs calciques ont une affinité différente pour les canaux calciques vasculaires et cardiaques : effet vasculaire prédominant pour les dihydropyridines, effets à la fois vasculaire et cardiaque pour le diltiazem et le vérapamil.

- Hypotension artérielle (par excès d’efficacité) - Flushs de la face, de céphalées, d’oedèmes des membres inférieurs. - Le vérapamil et le diltiazem peuvent entraîner des troubles conductifs auriculoventriculaires ou sino-auriculaires. - Décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque par effet inotrope négatif. - Vérapamil : constipation, liée à sa fixation sur le muscle lisse intestinal. - Les inhibiteurs calciques sont contre-indiqués chez la femme enceinte (bien qu’il n’y ait aucun argument d’une foeto-toxicité établie). Effets indésirables:

Toutes formes d’angor HTA Troubles du rythme vérapamil – diltiazem Syndrome de Raynaud nifédipine Indications

Anticalciques à tropisme surtout cardiaque mais également vasculaire Bépridil « unicordium » Diltiazem « tildiem, deltazem, diacor… » Vérapamil « isoptine, apramyl » Anticalciques sans effet dépresseur cardiaque et à tropisme vasculaire Amlodipine « amlor » Félodipine « flodil » Isradipine « icaz » Lacidipine “caldine” Lercanidipine “lercan” Nicardipine “loxen” Nifédipine « adalate » Nitrendipine « nidrel » Nacadipine, Niguldipine, Nilvadipine, Nisoldipine, Nimodipine

K+ Activateurs potassiques Nicorandil Vasodilatation coronaire - le Nicorandil permet l’ouverture des canaux potassiques MBaires et efflux du K+ de la cellule entrainant une repolarisation de la cellule musculaire lisse.

- Proche des dérivés nitrés. - Coronarodilateurs et antiagrégants plaquettaires. On distingue la Molsidomine (corvasal) qui est une prodrogue et son métabolite actif la linsidomine. Sydonimines

- Antiagrégants plaquettaires - Héparine

Merci de votre attention