AgHbs positif Que faire? Salim KHELIF Maitre-assistant HépatoGastroentérologie CHU Batna Journées médico-chirurgicales d'El Oued janvier 2017

A.A agé de 37 ans, cadre d'une entreprise pétrolière de profession. antécédents personnels et familiaux: RAS facteurs de risque de contage viral: - soins dentaires multiples. AgHbs +

5 questions à poser: Infection aigue? chronique? hépatopathie? Quel profil du portage chronique? Virus sauvage ou mutant? Quand faut il faire une PBH? la place des marquers non invasifs? Comment traiter?

Epidémiologie Problème de santé publique à l'échèlle mondiale. Plus de 2 milliards sont (ou étaient) infectés par le VHB. 248 millions de portages chroniques du VHB. Entre 15 et 25% de décès en cas de portage chronique, par la cirrhose ou le CHC de décès dans le monde en 2013 à cause de l'hépatite B. HEPATOLOGY, Vol. 63, No. 1, 2016

Cycle viral Sleisenger GI and Liver disease 10th Sodium taurocholate cotransporting polypeptide

Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase 1- Ag HBs 1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs 1’-AC anti-HBs Guérison ( immunité définitive) 2- Ag HBc 2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc 2’-AC HBc Stigmate d’infection ( ancienne / récente) 3-AgHBe 3-AgHBe Réplication 3’-AC anti-HBe 3’-AC anti-HBe Non réplication 4- DNA viral 4- DNA viral Réplication > UI/ml Marqueur Signification Marqueurs sérologiques et virologiques du VHB

Histoire naturelle de l’adulte Hépatite aigue Asymptomatique Fulminante Symptomatique cirrhose Hépatite chronique Infection chronique Guérison Portage inactif CHC 90% 10% <1% >90% ≈5% 2-10 % /an 1% /an EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25 an 2-8% /an

Question 1 S'agit-il: Une infection aigue? Une infection chronique?

Infection aigue? Notion de contage. Signe d'hépatite aigue: ictère, asthénie... Bilan hépatique compet: transaminases ↑↑, BT et BC ↑ Sérologie virale B complète: AgHbs (+), AC antiHbc (IgM) (+), AgHbe (+), AC antiHbe (-), AC antiHbs (-). Evolution < 6mois.

Evolution des marqueurs HVB aigue Fenêtre sérologique

Infection aigue Ne nécessite pas: - une ponction biopsie hépatique. - une quantification de l'ADN viral. - un traitement anti viral. il est important de: - surveiller le patient: risque d'hépatite fulminante, passage à la chronicité. - informer le patient des modes de transmission dépistage de toute la famille. - vaccination des sujets séronégatifs. AC anti Hbs: Guérison

Infection chronique? Cirrhose? Portage chronique: quel profil?

Evaluation initiale Anamnèses (notion de contage). Examen clinique: recherche de signes d'hépatopathie chronique Bilan hépatique complet. Sérologie virale: AgHbe, AC antiHbe, PCR VHB AC anti VHC. échographie abdominale.

Résulats de l'évaluation: Signes de maladie hépatique avancée IHC + HTP Cirrhose probable Portage chronique Ag Hbe, AC Anti Hbe ALAT Charge virale ALAT Charge virale PEC de la cirrhose + trt anti viral + -

Histoire naturelle du portage chronique

HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+) ALT HBV DNA Minimal CH Moderate to severe CH Remission Cirrhosis Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Cirrhosis IU/mL >2000-<10 9 IU/mL<2000 IU/mL >2000 IU/mL Inactive cirrhosis Treatment indicated HBsAg Occult infection EASL Clinical Practice Guidelines, J Hepatol 2012

Phase d'immunotolérence Elévation souvent marquée de l'ADN VHB (>10 6 UI/ml). Taux de transaminases strictement normal. Sujet jeune <30 ans. AgHbe + Pas d'indication de PBH. Absence d'activité inflammatoire significative. Necessite une surveillance chaque 3-6 mois. La PBH est indiquée si age > 30 ans ou antécédents familiaux de cirrhose ou de CHC. EASL guidelines 2012, FMC HGE 2016

Phase d'immuno-activité AgHbe(+) Augmentation des transaminases. ADN VHB élevé (moins que la phase d'immuno-tolérence). Activité nécrotico-inflammatoire modérée à sévère. Progression rapide de la fibrose. Fait suite à des années d'immuno-tolérence ou rapidement en cas d'infection à un age adulte. Le taux de séro-conversion spontanée AgHbe-AC antiHbe est de 2% par année chez l'enfant et de 08 à 12% par année chez l'adulte. La PBH est indiquée à cette phase. La fin de cette phase est marquée par l'apparition des AC antiHbe. EASL Guidelines 2012, AASLD Guidelines 2015

Phase de portage inactif AC antiHbe (+) ADN VHB faible voire indetectable (<2000UI/ml). ASAT et ALAT normales. L'activité nécrotico-inflammatoire est très minime. Une fibrose sequellaire est parfois trouvée signant une activité marquée dans le passé. La réactivation virale est de 02 à 20%. AASLD Guidelines 2015

Phase d'immuno-activité AgHbe(-) C'est le cas de virus mutant sur la région pré C du génome. Diagnostic différentiel avec le portage inactif. Activité incidieuse à bas bruit. Elévation modérée et fluctuante des transaminases et de HBV DNA % après séro-conversion AgHbe garde des transaminases et ADN VHB élevé 10-20% de réactivation après portage chronique inactif pendant des années. La PBH montre une activité nécrotico-inflammatoire et fibrose. AASLD Guidelines 2015

Indications de la PBH

HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-HBe(+) ALT HBV DNA Minimal CH Moderate to severe CH Remission Cirrhosis Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Cirrhosis IU/mL >2000-<10 9 IU/mL<2000 IU/mL >2000 IU/mL Inactive cirrhosis Occult infection si age >30 ans, ATCD familliaux de cirrhose ou CHC Indications de la PBH Pas de PBH si cirrhose évidente

Résultats de la PBH: score de Metavir Activité: A0 absente A1 minime A2 modérée A3 Sévère Fibrose: F0 absente F1 Portale F2 Portale + qlq septa F3 Septale sans cirrhose F4 cirrhose

EASL guidelines. J Hepatol 2012 Intérêt de la PBH dans la Décision thérapeutique A0-A1 F0-F1 A2-A3 F2-F4 Surveillance Traitement anti viral

Place des tests non invasifs de la fibrose EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines. J of Hepatology 2015 vol 63│237–264

Traitement

Objectifs du traitement Objectif global: diminuer le risque de complications et de décès liés à l'hépatite chronique B. Objectif à court terme: avoir une viro-suppression durable. La viro-suppression est associée à une normalisation des transaminases, amélioration des lésions histologiques, et une diminution du risque de l'évolution vers la cirrhose ou le CHC. Jerome Gournay FMC HGE 2016

TEMPS AgHBenégatif ADN VHB négatif Anti-Hbepositif AgHBsnégatif Anti-HBspositif Objectifs du traitement

Qui ne pas traiter? Les immuno-tolérents: AgHbe (+), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV ↑↑, échographie hépatique normale. Les porteurs inactifs: AgHbe (-), ALAT Nle (plusieurs dosages), DNA HBV<2000 UI/ml, échogr hépatique normale* Les hépatites minimes: ALAT 2000UI/ml et lésions histologiques minimes (<A2 et <F2)

Qui traiter? EASL Practice Guidelines 2012

AgHBe (+) et AgHBe (-) Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2012 ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT = N ADN VHB >2000 UI/ml Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter Qui traiter?

Notre malade A.A, 37 ans, AgHbs (+). ALAT: 1.6N AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+). PCR VHB: UI/ml Echographie abdominale: sans anomalies. PBH (19/05/2014): A1F2

Comment traiter? Drug TypeApproved Analogues nicléosidiques Lamivudine Entecavir Telbivudine Analogues nucléotidiques Adefovir dipivoxil Tenofovir disoproxil fumarate Cytokines Interferon alfa Pegylated Interferon alfa-2a

What first and second line treatment is recommanded? 1. Lok AS, et al. Hepatology 2009;50:661–2 2. EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167–85 3. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2012;6:531–61 First-line treatment with Peg-IFN alfa-2a or NAs (mainly ETV, TDF) 1–3 Second-line treatment with ADV, LAM or LdT EASL, AASLD and APASL guidelines ADV = adefovir dipivoxil LAM = lamivudine LdT = telbivudine ETV: Entecavir

Ag Hbe positif AgHbs Bas ALT élevées (2-5 x LSN) Faible charge virale (DNA VHB < 2 x10 8 UI/ml) Génotype VHB (A > B > C > D) Score d'activité ≥A2 Type sauvage du VHB AgHbe négatif identiques à ceux de l'AgHbe positif mais moins bien définis Facteurs pré therapeutiaues associés à une reponse soutenue sous Peg-IFN alfa-2a EASL Clinical practice guidelines CHB 2012

HBeAg (+) or HBeAg (-) ANALOGUES Entecavir or Tenofovir If HBV DNA (+) at S24-48 Change analogue How to treat: EASL guidelines 2012 PEG INF (facteurs prédictifs de réponse) ↓HBV DNA < 1 log at S12

End-point of treatment Le traitement par Peg-INF: 48semaines. Le traitement par analogues: - AgHbe (+): une année après séro-conversion Hb (apparition d'AC antiHbe) (avec une surveillance après arret du trt). - AgHbe (-): durée indéfinie. En cas de cirrhose, la durée du trt est indéfinie. En cas de séro-conversion AgHbs (éventualité rare qui définit la guérison), le traitement peut être arreter. Jerome Gournay FMC HGE 2016

AASLD Guidelines for Treatment of Chronic Hepatitis B 2015

Clin Liver Dis 20 (2016)

Interferon treatment for Hepatitis B Clin Liver Dis 2016

Notre malade A.A, 37 ans, AgHbs (+). ALAT: 1.6N AC antiHbc IgM (-), AgHbe (-), AC antiHbe (+). PCR VHB: UI/ml Echographie abdominale: sans anomalies. PBH (19/05/2014): A2F1 Mis sous Entécavir: 1cp/jr (05/06/2014) PCR VHB à 6 mois, 12mois et 24mois Négative.

Limites des traitements actuels Tous les patients ne sont pas traités. Faible éfficacité et mauvaise tolérence (interféron). Traitement au long cours avec les analogues. Pas de règles d'arrêt des analogues. Faible taux de clairance de l'AgHbs. La virosuppression n'est pas complète (Persistance de la synthèse d'ADN viral). Persistance du risque de CHC.

Perspectives

Quels sont les objectifs des futurs traitements? Guérison virologique. Traitement de courte durée et sans effets indésirables. Traitement pour tous. Disparition du risque de CHC. Elimination du VHB.

Schematic representation of the inhibitors of HBV replication cycle Sebastien Boucle Clin Liver Dis 20 (2016) 737–749

The possible future curative regimen for hepatitis B CLINICAL LIVER DISEASE, VOL 8, NO 4, OCTOBER 2016

Points forts L'infection virale B est endémique dans notre région. Intéret du dépistage dans les populations à risque. Pathologie dynamique qui nécessite un suivi régulier à vie. Traitements disponibles, éfficaces, mais au dépens d'une durée de prise indéfinie. Prédiction de la réponse avec la quantification de l’AgHbs. Le traitement actuel prévient l’aggravation mais ne guérit pas d’où l’interet de nouveaux traitements plus efficaces. Vaccination des sujets à risque.