La Recherche Clinique Anna Testu, responsable recherche clinique en hémtologie CHU de Nantes Pr Le Gouill Steven, Service d’hématologie clinique, UMR892 équipe 10
Quelques définitions: On entend par recherche clinique une étude menée sur l’être humain dans le domaine de la santé, en vue du développement des connaissances biologiques et médicales .
La réglementation : 1947 : le Code de Nuremberg: pose les bases de ce qui est tolérable en matière d' expérimentation sur l'humain. 1964 : la Déclaration d’Helsinki: ensemble de recommandations et de principes de base qui guident la conduite de la recherche biomédicale impliquant la participation d’êtres humains. 1988 : la loi Huriet-Sérusclat : 1ère loi encadrant l’ensemble des études pratiquées sur l’homme. L’objectif de cette loi est de protéger les personnes se prêtant aux recherches biomédicales avec la nécessité d’information et du recueil du consentement des personnes se prêtant à la recherche.
Les « acteurs » (hors patients) Promoteur Investigateur(s) ARC: attaché de recherche clinique IRC: Infirmière de recherche clinique Protocole CRF (Case Report Form) Les Bonnes Pratiques Cliniques Ensemble de règles qui définissent les responsabilités du promoteur et de l'investigateur. Garantir la qualité et la crédibilité des données Protéger les droits et l'intégrité des personnes qui y participent
Promoteur : personne physique ou morale qui assume la responsabilité de la mise en place d’une étude, qui en assure la gestion et le financement. exemple: un groupe coopérateur (Lysarc, IFM ..) = recherche académique DRC: direction de la recherche clinique d’un établissement Un industriel du médicament Rôle du Promoteur : Conçoit, gère et finance la recherche Obtient l'autorisation de l'ANSM et du CPP Sélectionne les investigateurs (= centres qui feront l’étude) S'assure de la qualité des données Informe de tous faits nouveaux concernant les médicaments expérimentaux.
Investigateur : personne qualifiée qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu donné (centre d’investigation) et qui assume les responsabilité de la qualité scientifique et éthique d’une étude clinique. Exemple: PI: principal Investigator (responsable de toute l‘étude) PI national (pour les études internationales) PI local: responsable sur le centre qui inclus les patients Co-investigators: tous les médecins d’un centre qui peuvent inclure des patients dans l’étude. Rôle de l’investigateur: Il s’engage sur le recrutement des patients Il s’engage à fournir l’équipe et le matériel nécessaire au bon déroulement de l’étude. Il s’engage à assurer la sécurité des patients dans le respect de l'éthique et de la loi.
Rôle de l’ARC : Relation entre le promoteur et l’investigateur (contrat, CV, documents officiels,) Respect du protocole (vérification des critères d’inclusion/exclusion, respect du planning des visites, du mode d’administration de traitement, des paramètres de surveillance cliniques et biologiques). Le but est d’éviter les déviations au protocole car elles faussent les résultats. Respect de la loi Huriet (protection des patients) et des BPC (garantie de l’exactitude des informations collectées lors des études cliniques) par l’ensemble de l’équipe. Remplissage des CRFs à partir des documents sources Suivi des patients après leur sortie d’étude Classement et archivage de tous les documents de l’étude après la fin de l’essai. ARC sur site ou ARC de monitoring (vient vérifier l’exactitude des informations du crf à partir des documents sources)
Rôle de l’IRC : Gérer des prélèvements centralisés (centrifugation, congélation, envoi, récupération des résultats) Gérer des stocks de kits Gérer les questionnaires de qualité de vie, les carnets patients, les feuilles de remboursement de transport par le promoteur. Faire passer les tests physiques aux patients. Rédiger et actualiser les procédures. Gérer la programmation des patients sur les lits de l'URC Assister aux visites de mises en place des essais cliniques au sein du service. Participer aux réunions de l'équipe de recherche clinique du service. Assister aux réunions investigateurs (en France ou dans le monde). Maintenir et développer ses connaissances (en assistant notamment aux formations liées à la recherche clinique et aux "journées des infirmières" organisées par les laboratoires pharmaceutiques, les sociétés savantes, les groupes coopérateurs, l'INCa, etc.) Suivre les formations aux procédures du promoteur (Bonnes Pratiques Cliniques, envois centralisés) Se former à l'utilisation d'appareils spécifiques aux protocoles: électrocardiographes, holters, pompe à perfusion, etc.
Protocole : document décrivant les objectifs, la conception, la méthodologie, les aspects statistiques, bibliographie exhaustive et l’organisation pratique d’une étude clinique. C’est le document soumis aux autorités, document qui fait référence et que doivent suivre les investigateurs Il contient: - ce que l’on sait déjà sur la molécule et pourquoi on va la tester sur quelle population a lieu l’étude (critère inclusion et d’exclusion) dans quelles conditions l’étude est menées (statistiques ++) dans quel but : objectif primaire (= base du calcul statistique); objectifs secondaires. CRF (Case Report Form): cahier de recueil des données (ou sur support internet e-crf)
Les différentes phases du développement du médicament Mise au point de la molécule Tests in vitro Etudes pré cliniques (sur l’animal) Etudes cliniques (chez l’homme)= recherche clinique
Les 4 phases d’étude clinique : Phase I: (Premières administrations à l’homme sain sauf pour les médicaments anti-cancéreux ou cytotoxiques) Tolérance (d’abord avec une dose unique puis à des doses répétées.) Pharmacocinétique (devenir du médicament dans l’organisme) petits effectifs (20 à 80 sujets). L’objectif est de déterminer la voie d’administration, le délai entre chaque dose et la dose maximum tolérée Phase II : (chez un nombre limité de patients: 100 à 300 malades, traités pendant peu de temps) Efficacité thérapeutique (relations effet-dose, durée de l’effet) Tolérance clinique et biologique Effet de la pathologie sur la cinétique du produit Ces études permettent aussi de déterminer les effets indésirables attendus, le choix des critères de surveillance, ainsi que la forme galénique définitive du médicament.
Les 4 phases d’étude clinique : Phase III : (chez un plus grand nombre de patients: 500 à 3000 volontaires malades, traités pendant plus de temps) Efficacité et tolérance à long terme Comparaison versus médicament de référence ou placebo Etudes des interactions médicamenteuses Le but est d'apporter la preuve de l’intérêt thérapeutique et de l’innocuité du produit afin d’obtenir son autorisation de mise sur le marché (AMM). Phase IV : Etudes pharmaco épidémiologiques réalisées après l’AMM Elles visent à préciser dans les conditions réelles d’utilisation, les doses à utiliser ou certains schéma thérapeutiques. C’est également en phase 4 que les effets indésirables rares peuvent être détectés lors de l’utilisation du médicament à large échelle.
Recherche fondamentale En résumé… Recherche fondamentale Études pré-cliniques: tests in vitro et tests sur les animaux Phase I: dose maximale tolérée, pharmacocinétique Phase II: relation dose/effet sur un petit nombre de patients Phase III: démonstration de l’efficacité sur un plus grand nombre de patients Phase IV : post-AMM
En pratique comment débute et se déroule un essai clinique ? Un industriel Une molécule .. Une association de molécule … Une stratégie de traitement … ? Un médecin(s), groupe de médecins …
EXEMPLE D’UN ESSAI PAR UN GOUPE COOPÉRATEUR: du Lysa/lysarc Groupe médical de recherche sur le lymphome (loi 1901) Structure de recherche clinique du Lysa (loi 1901)
Projet de recherche: étape de validation scientifique Présentation et commentaires du Conseil scientifique (CS) avant Validation (ou pas) du projet +/- industriel Avec le PI: Calcul effectif Méthodologie Financement (industriel/public ..) Projet Conseil Administration: GO/ no GO Définir promoteur (industriel ? Lysarc ? DRC si finance public.) Définir PI/ Statisticien/ chef projet etc …. Avis de faisabilité Phase de rédaction du protocole/ sélection des centres / soumission aux autorités
EXEMPLE D’UN ESSAI PAR UN INDUSTRIEL (= promoteur) Phase de rédaction du protocole soumission aux autorités CRO PRIVÉE sélection des centres Mise en place étude etc …
EXEMPLE D’UN ESSAI AVEC DRC PROMOTEUR Financement par Industriel/PH-RC ou autre AO Investigateur local DRC (promoteur) sélection des centres Mise en place étude etc …
Fin de la phase « administrative » Phase de rédaction du protocole/ sélection des centres / soumission aux autorités … Fin de la phase « administrative » Etapes locales du protocole et notamment évaluation financière des « surcouts » engendrés par l’étude Ouverture des centres: réunion de mise en place sur site avec les investigateurs locaux, pharmaciens, ARC, IRC … L’INCLUSION DES PATIENTS SUR LE SITE DEVIENT POSSIBLE !
INCLUSION D’UN PATIENT ? Investigateurs/ARC: vérification des critères d’éligibilité du patient dans une étude. Investigateur/Patient: proposition et explication de l’étude par l’investigateur au patient Patient: si accord, signature d’une lettre d’information qui certifie que le patient a bien compris le but de l’étude, qu’une explication lui a été donné et qu’il est d’accord de participer IRC/ARC: Phase de screening: vérification de tous les critères d’éligibilité. Envoi au promoteur d’une demande d’inclusion (fax, e-crf) d’un patient sur le site Accord (ou pas du promoteur): inclusion du patient LE PATIENT PEUT DEBUTER LE TRAITEMENT SELON L’ETUDE
LE PATIENT DEBUTE LE TRAITEMENT SELON L’ETUDE TRAITEMENT PAR UN MEDECIN INVESTIGATEUR TRAITEMENT ADMINSITRÉ PAR UNE IDE (OU IRC) MEDICAMENT DELIVRE PAR LA PHARMACIEN HABILITÉE SOUS LE CONTRÔLE DE L’ARC QUI VERIFIE LE RESPECT DU PROTOCOLE, LE RESPECT DES BONNES PRATIQUES, ORGANISE LOGISTIQUE DE L’ETUDE, RAPPORTE LES INFORMATIONS DEMANDEES PAR LE CRF, LES SAE (ADVERSE EVENTS, SERIOUS ADVERSE EVENTS ETC …) ARC MONITORING MANDATÉ PAR LE PROMOTEUR VIENT SUR SITE VÉRIFIER TOUT AU LONG DE L’ÉTUDE L’EXACTITUDE DES INFORMATIONS RAPPORTEES PAR LE CENTRES (EMISSION DE REMARQUES = QUERIES)
Le déroulement d'un essai clinique: Rédaction du protocole (objectif de l’essai, choix des critères d’inclusion et d'exclusion, calcul statistique du nombre de patients à inclure, mode d’administration du traitement et choix des critères de surveillance) Obtention des autorisations par le promoteur Sélection des centres investigateurs Évaluation des surcoûts et établissement des contrats Mise ne place de l'étude au sein du service Recrutement des patients Information du patient et entrée dans l’étude Suivi du patient pendant et après le traitement Recueil et monitoring des données Analyse et publication des résultats
Activité de recherche en hématologie au CHU de Nantes
DRC Pharmacie 8 ARCs Patients UIC-1 CIC 52 infirmiers et infirmières 12 Médecins investigateurs Promoteur Patients
L’Unité de Recherche Clinique: Des locaux dédiés au niveau du secteur conventionnel: 2+2 chambres prioritairement réservées aux patients inclus dans des protocoles, un local technique, un bureau. 8 Attachés de Recherche Clinique, une coordinatrice DEux Infirmière de Recherche Clinique l'urc fait intervenir un grand nb de personnes
Nombre d’essais cliniques ouverts aux inclusions en 2012: TOTAL : 89 dont: PHASE I: 15 PHASE II : 17 PHASE III : 28
Nombre de patients inclus dans des protocoles en 2012: 236 Nombre de patients actuellement suivis dans le cadre de protocoles de recherche clinique: 277 Nombre de visites: 3802 soit 14/jours (dont 10% dans des phases I) Cette augmentation croissante du nombre de protocoles, de patients inclus, les exigences réglementaires et la volonté d’améliorer la qualité des essais cliniques réalisés dans le service ont conduit à la création d’une Unité de Recherche Clinique.