30 Mai – 3 Juin 2014 Chicago, Etats Unis En association avec la plateforme européenne d’oncologie thoracique (ETOP) Congrès de l’ASCO 2014 30 Mai – 3 Juin 2014 Chicago, Etats Unis Avec le soutien institutionnel de Lilly. Lilly n’a pas influencé le contenu de cette publication

Editorial du Pr. Rolf Stahel Chers collègues J’ai le plaisir de vous présenter ce diaporama de l’ETOP, qui fait partie des outils conçus pour sélectionner et synthétiser les principaux résultats communiqués lors des congrès d’oncologie thoracique. Celui-ci est consacré au 50e congrès de l’ASCO (American Society of Clinical Oncology) et il est disponible en 4 langues: anglais, français, italien et japonais. La recherche clinique en oncologie thoracique évolue dans un environnement en perpétuelle mutation, et constitue un défi permanent. Dans ce contexte, nous avons tous besoin d’avoir accès aux données scientifiques pour améliorer nos connaissances et progresser dans nos métiers de cliniciens, chercheurs et enseignants. J’espère que que cette revue des derniers développement en oncologie thoracique vous apportera beaucoup et enrichira votre pratique. Si vous souhaitez partager votre avis avec nous, nous serons très heureux de recevoir vos commentaires. Vous pouvez adresser toute correspondance à l’adresse suivante: etop@etop.eu-org. Je souhaite remercier les membres de l’ETOP, Drs Enriqueta Felip, Francoise Mornex, Solange Peters and Martin Reck pour leur rôle de rédacteurs, dans la sélection des abstracts et la revue du contenu de ce diaporama. La réalisation de ce document n’aurait pas été possible sans leur engagement et leur travail. Nous sommes également très reconnaissants à Lilly Oncologie pour leur support financier, administratif et logistique à cette activité difficile mais gratifiante Très cordialement, Rolf Stahel Président du conseil de la fondation ETOP

Rédacteurs du diaporama en oncologie médicale ETOP 2014 Biomarqueurs (cancers tous stades) Dr Enriqueta Felip Département d’oncologie, Hôpital universitaire Vall d'Hebron, Barcelone, Espagne CBNPC précoce et localement avancé (stade I–III) Dr Francoise Mornex Département de radiothérapie, Centre Hospitalier Lyon-Sud, Pierre-Bénite, France CBNPC avancé (non accessible au traitement curatif, stade III et IV) Dr Solange Peters Centre d’oncologie multidisciplinaire, Lausanne, Suisse Autres tumeurs: CBPC, mésotheliomes, tumeurs rares Dr Martin Reck Département d’oncologie thoracique, Hôpital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Allemagne

Sommaire Biomarqueurs CBNPC stade précoce et localement avancé – stades I, II and III CBNPC avancé – non accessible au traitement curatif – stades III et IV 1e ligne Maintenance Lignes ultérieures Autres tumeurs CBPC et mésothéliomes Tumeurs rares

Biomarqueurs

7550: Analyse des biomarqueurs sériques dans l’étude WJOG4107, essai de phase II randomisé de chimiothérapie adjuvante S-1 vs cisplatine + S-1 dans les CBNPC réséqués de stade II-IIIA – Mitsudomi T et al Objectif de l’étude Identifier les biomarqueurs associés au résultat à long terme du traitement par S-1 ou S-1 associé au cisplatine après résection, de CBNPC de stade II–IIIA Méthodologie Analyse de 16 facteurs de croissance et de 27 cytokines chez 197 des 200 patients de l’étude WJOG4107 Les patients étaient traités par S-1 (80 mg/m2/j pendant 2 semaines consécutives toutes les 3 semaines pendant 1 an) vs cisplatine (60 mg/m2 à J1) + S-1 (80 mg/m2 pendant 2 semaines) toutes les 3 semaines sur 4 cycles Résultats Association modérée entre le pronostic et HGF, GCSF et leptine (HGF, p=0,0576; GCSF, p=0,0579; leptine, p=0,0741) (niveau de significativité: p=0,10) Des taux sériques bas d’HGF étaient associés à un pronostic plus favorable que des taux élevés dans le traitement postopératoire à long terme par S1 (p=0,0072) Conclusion Des taux sériques bas d’HGF pourraient définir un sous groupe de patients pouvant bénéficier d’un traitement au long cours par S-1 HGF, hepatocyte growth factor; GCSF, granulocty colony-stimulating factor Mitsudomi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7550)

7550: Analyse des biomarqueurs sériques dans l’étude WJOG4107, essai de phase II randomisé de chimiothérapie adjuvante S-1 vs cisplatine + S-1 dans les CBNPC réséqués de stade II-IIIA – Mitsudomi T et al Résultats SSP sous S-1 seul SSP sous S-1 + cisplatine 1.0 1.0 HGF bas HGF bas 0.8 77% 0.8 56% 0.6 0.6 Taux de survie Taux de survie 0.4 HGF élevé 0.4 HGF élevé 56% 61% 0.2 0.2 p=0,0072 p=0,981 200 400 600 800 1000 1200 1400 200 400 600 800 1000 1200 1400 Jours Jours Mitsudomi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7550)

8057: Profil moléculaire des CBNPC selon le sous-type histologique – Peters S et al Objectif de l’étude Déterminer le profil moléculaire des CBNPC selon le sous-type histologique Méthodologie Analyse rétrospective de plus de 6 700 CBNPC pour déterminer les possibles gènes et voies de signalisation liés au cancer par séquençage, expression des protéines, amplification/réarrangement de gènes (CISH ou FISH) et/ou analyse de fragments d’ARN Résultats Sous-types histologiques: adénocarcinome (ADC; n=4 287), carcinome épidermoïde (CE; n=1 280), carcinome adénosquameux (CAS; n=30), adénocarcinome lépidique prédominant (ALP; n=94) et carcinome à grandes cellules (CGC; n=153) Profil moléculaire selon le type histologique Les ADC ont une surexpression (p<0,0001) et une amplification (p=0,0223) de cMET significativement plus importantes, une expression plus élevée de ER (p<0.0001) que les CE Les ADC présentent aussi plus de fusions ALK (p=0,0051) et de réarrangements de ROS1 (p=0,0331), plus de mutations de BRAF (p=0,0218) et de EGFR (p<0,0001) que les CE Les ADCs (p<0,0001) et les ALP (p=0,0028) ont significativement plus de mutations de KRAS que les CE Des altération significatives similaires ont été observées dans les ADC comparativement aux CE et aux CGC (sauf pour ALK, BRAF et ROS1) Conclusion Ces données peuvent aider à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs et à explorer des stratégies de traitement innovantes Peters et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8057)

Profil moléculaire par sous-type histologique 8057: Profil moléculaire des CBNPC selon le sous-type histologique – Peters S et al Profil moléculaire par sous-type histologique ADC, adénocarcinome; SCC, carcinome épidermoïde; ASQ, carcinome adénoqauqmeux; LPA, adénocarcinome lépidique prédominant; LCC, carcinome à grandes cellules Peters et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8057)

8066: Expression de PD-L1 et survie chez des patients avec CBNPC en Corée – Sun J-M et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact pronostique de l’expression de PD-L1 chez des patients avec CBNPC Méthodologie Corrélation de l’expression de PD-L1 en immunohistochimie avec la SG chez 1 070 patients porteurs d’un CBNPC Résultats Age médian 63 ans (21–86); hommes 67%; adénocarcinome 62%; carcinome épidermoïde 28%; carcinome à grandes cellules ou autre type 10%; stade I/II 75%; forte positivité de PD-L1 6,4%; faible positivité 38,3% Positivité de PD-L1 observée de façon plus fréquente chez les hommes, les patients plus âgés, les fumeurs, les CE et les stades les plus avancés (p<0,001) Positivité de PD-L1 associée à une SG plus courte. Survies pour PD-L 1 positif ou négatif, respectivement SG à 5 ans 51% (IC95: 39 – 63) vs 73% (69 – 76) (HRa 1,57; p=0,02) SG à 5 ans dans les adénocarcinomes 53% (IC95: 36 – 69) vs 77% (72 – 82) (HRa 1,86; p=0,02) Conclusion PD-L1 pourrait être un marqueur pronostique péjoratif dans les CBNPC non épidermoïdes, notamment les adénocarcinomes aAjusté pour l’âge, le sexe, le tabagisme, l’histologie, le stade, le statut de performance, avec le groupe PD-L 1 négatif comme référence Sun et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8066)

8075: Caractéristiques clinico-pathologiques de patients avec cancers bronchiques porteurs de mutation EGFR T790M de novo – Lee YJ et al Objectif de l’étude Evaluer les caractéristiques clinico-pathologiques de patients avec cancers bronchiques portant des mutations EGFR T790M de novo Méthodologie Génotypage pour les mutations EGFR T790M de tissu tumoral prélevé avant traitement chez 124 sujets porteurs de CBNPC avancé muté EGFR (délétion de l’exon 19 et exon 21 L858R) Résultats 25% (31/124) des patients avaient des mutations T790M Le délai jusqu’à progression après traitement par ITK anti EGFR était significativement plus court chez les patients avec mutation T790M par rapport aux patients sans mutation (6,3 vs 11,5 mois respectivement, p<0,001) La fréquence de la mutation T790M à partir de laquelle le risque de progression sous ITK anti EGFR augmente a été estimée à 3,2% Conclusion Les cancers bronchiques ayant une fréquence de mutation T790M de novo d’au moins 3,2% semblent présenter une diminution de l’efficacité des ITK anti EGFR Lee et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8075)

8081: Statut mutationnel de EGFR dans le liquide céphalorachidien (LCR) de patients avec CBNPC ayant développé des métastases leptoméningées sous traitement par ITK anti EGFR – Zhao J et al Objectif de l’étude Evaluer le statut mutationnel de EGFR dans le LCR de patients ayant développé des métastases leptoméningées après une réponse initiale aux ITK anti EGFR Méthodologie Technique de « droplet digital PCR » utilisée pour détecter des mutations de EGFR dans des échantillons de LCR de 7 patients avec CBNPC Résultats Détection de mutations activatrices de EGFR dans tous les échantillons Conclusions Le LCR est resté positif pour les mutations EGFR activatrices, même lorsque le plasma était soit négatif pour les mutations EGFR soit comportait des mutations T790M résistantes aux ITK Ceci accrédite la notion d’une moindre exposition aux ITK anti EGFR des cellules tumorales porteuses d’une mutation dans l’espace leptoméningé Zhao et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8081)

8082: Signification clinique du type d’infiltration lymphocytaire tumorale dans les CBNPC – Schalper KA et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact de l’infiltration lymphocytaire tumorale (ILT) sur les caractéristiques clinico- pathologiques et la survie des patients avec CBNPC Méthodologie Mesure des taux de CD3, CD8 et CD20 par fluorescence quantitative dans 552 CBNPC de stade I–IV dans 2 tissus microarrays (YTMA79, n=202; YTMA140, n=350) Utilisation de l’immunofluorescence multiplexe pour mesurer simultanément les sous types d’ILT dans différents compartiments de la tumeur Résultats Relation positive non linéaire entre les signaux CD3, CD8 et CD20 (R=0,3 à 0,7; p<0,001) dans les 2 types d’échantillons Les taux de CD3 n’étaient pas corrélés à l’âge, au sexe, au tabagisme, à la taille de la tumeur, au stade ni à l’histologie Des taux élevés de CD3 et CD8 étaient significativement associés à une survie plus longue dans la matrice YTMA79 (p=0,009 pour CD3 et p=0,004 pour CD8) et dans la matrice YTMA140 (p=0,041 pour CD3 et p=0,002 pour CD8) Conclusion Les infiltrats lymphocytaires tumoraux positifs pour CD3 et CD8 sont des facteurs pronostiques indépendants dans le CBNPC Schalper et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8082)

CBNPC stade précoce et localement avancé – stades I, II and III

7514: SELECT: étude de phase II multicentrique évaluant l’erlotinib en adjuvant dans les CBNPC de stade précoce, porteurs d’une mutation EGFR, réséqués – Pennell NA et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité de l’erlotinib en adjuvant dans les CBNPC porteurs d’une mutation de EGFR Méthodologie Etude de phase II. Les patients ont reçu l’erlotinib 150 mg/jour pendant 2 ans après la fin de la chimiothérapie et / ou de la radiothérapie adjuvantes Critère principal: SSP à 2 ans; critères secondaires: tolérance et SG Résultats 100 patients inclus. Age médian 63 ans (41–84), femmes 77%, pas de tabagisme présent/passé 59%; stade I 45%; stade II 27%; stade III 28%; exon 19 del 62% 69% des patients ont été traités pendant au moins 22 mois, mais une diminution de dose a été nécessaire chez 40% SSP à 2 ans: 89% (stade I: 96%, stade II: 78%, stade IIIA: 91%) significativement plus élevée que celle du contrôle historique (p=0,0047). SSP médiane non atteinte Conclusions Un traitement adjuvant de 2 ans par erlotinib est réalisable dans les CBNPC mutés EGFR Une étude randomisée est prévue Pennell et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7514)

CBNPC documenté histologiquement, de stade IIIA-N2 (n=24) 7572: Etude de phase II sur la stratégie de traitement néoadjuvant pour des CBNPC de stade IIIA-N2 selon le statut mutationnel de EGFR – Zhong W et al Objectif du l’étude Evaluer le rôle des biomarqueurs pour guider la stratégie de traitement néoadjuvant des CBNPC IIIA-N2 stratifiés selon le statut mutationnel EGFR EGFR muté Erlotinib néoadjuvant pendant 42 jours (n=12) Prog Critères d’inclusion CBNPC documenté histologiquement, de stade IIIA-N2 (n=24) Stratification Statut mutationnel EGFR EGFR sauvage Gemcitabine/carboplatine néoadjuvant 3 cycles (n=12) Prog Critère principal Taux de réponse Critères secondaires: SSP et SG Zhong et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7572)

Survie sans progression (%) 7572: Etude de phase II sur la stratégie de traitement néoadjuvant pour des CBNPC de stade IIIA-N2 selon le statut mutationnel de EGFR – Zhong W et al Résultats Taux de réponse global: 42%; 58,3% (7/12) pour le bras EGFR muté traité par erlotinib et 25,0% (4/12) pour le bras EGFR sauvage traité par gemcitabine/carboplatine (p=0,18) Conclusions Chez les patients avec un CBNPC IIIA-N2, une stratégie de traitement néoadjuvant basée sur les biomarqueurs est faisable L’erlotinib montre une tendance à améliorer les taux de réponse mais cela ne se traduit pas par un allongement de la SSP ou de la SG SSP 100 80 60 40 20 10 30 Survie sans progression (%) Mois Groupe N Evène ments Médiane (IC95) p Erlotinib 12 6,9 (3,8 – 10,0) 0,071 GC 10 9,0 (3,1 – 15,0) SG Groupe N Evènements Médiane (IC95) p Erlotinib 12 9 14,5 (0,0 – 33,4) 0,304 GC 7 29,3 (1,5 – 57,1) 100 80 HR (IC95): 2,26 (0,91 – 5,61) HR (IC95): 1,71 (0,61 – 4,84) 60 Survie gloable (%) 40 20 10 20 30 40 50 60 70 Mois Zhong et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7572)

7557: Essai randomisé de phase II de radio-chimiothérapie avec vinorelbine orale comparant 2 doses de radiothérapie (60 et 66 Gy), dans des CBNPC locorégionalement avancés – Hansen O et al Objectif de l’étude Evaluer 2 doses de radiothérapie en association avec la vinorelbine chez des patients avec CBNPC localement avancé Méthodologie Etude de phase II randomisée de patients traités par navelbine orale (150 mg de vinorelbine, 3 doses hebdomadaires pendant 6 à 6,5 semaines), en association à la radiothérapie concomitante jusqu’à 60 Gy (en 30 fractions de 2 Gy, 5 fois par semaine (groupe A) ou jusqu’à 66 Gy en 33,5 fractions de 2 Gy, 5 fois par semaine (groupe B) Critère principal: survie sans progression locale (SSPL) 9 mois après le début de la radiothérapie; critères secondaires: SG et tolérance Comparaison avec des données de cohortes historiques comme contrôles Résultats SSPL à 9 mois: 46% (IC95: 40% – 53%) dans le groupe A et 56% (IC95: 40% – 63%) dans le groupe B, comparée à 78% (IC95: 68% – 88%) pour les contrôles SG similaire dans les 3 groupes Pas de toxicité hématologique de grade 4 Conclusions Les 2 schémas thérapeutiques ont été bien tolérés mais aucun n’a rempli les critères prédéfinis La SG était comparable à celle du groupe contrôle historique Hansen et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7557)

7511^: Etude de phase II évaluant cetuximab, pemetrexed, cisplatin et radiothérapie concomitante chez des patients avec CBNPC non épidermoÏde localement avancé, non résécable, de stade III (étude IFCT-0803) – Tredaniel J et al Objectif de l’étude Déterminer le bénéfice de l’ajout du cetuximab à une chimiothérapie (pemetrexed + cisplatine) avec radiothérapie concomitante chez des patients ayant un CBNPC non épidermoïde de stade III Méthodologie Analyse intermédiaire d’une étude de phase II dans laquelle les patients sont traités par radiothérapie thoracique (66 Gy) + 4 cycles de cisplatine (75 mg/m2) et pemetrexed (500 mg/m2) à J1 toutes les 3 semaines + cetuximab hebdomadaire (400 mg/m2 la 1e semaine puis 250 mg/m2) Critère principal: taux de contrôle de la maladie à la semaine 16 Résultats 99 patients, âge médian 57 ans, hommes 63%, ECOG 0 60%, non tabagiques 6%, stade IIIA 50%, adénocarcinome 77% Taux de contrôle de la maladie à 16 semaines: 89,8% (IC95: 83,8 – 95,8) 30% de toxicité grade 3 et 10% de toxicité grade 4 (+ 2 décès toxiques) Conclusion Cette étude a montré un taux élevé de contrôle de la maladie pour l’association radiothérapie, cisplatine, pemetrexed et cetuximab avec un profil de tolérance acceptable, notamment pour le parenchyme pulmonaire ^Cet abstract a bénéficié d’une exception selon la politique de conflit d’intérêt de l’ASCO Tredaniel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7511^)

7545: Etude de phase III randomisée comparant le paclitaxel 3x/semaine au paclitaxel hebdomadaire concomitamment à la radiothérapie dans le CBNPC localement avancé – Zhu G et al Objectif de l’étude Comparer le paclitaxel 3x/semaine au paclitaxel hebdomadaire en radio-chimiothérapie concomitante (RCTc) chez des patients avec CBNPC localement avancé Méthodologie Etude randomisée, contrôlée de phase III: radiothérapie 60–70 Gy en association au paclitaxel 15 mg/m2 3x/semaine ou au paclitaxel 45 mg/m2 1x/semaine Résultats Incidence des EIs liés à la radiothérapie généralement moindre avec le P 3x/semaine Taux de réponse significativement plus élevé sous P 3x/semaine comparativement au P 1x/semaine: (87,3% vs 57,7%, p=0,023) SSP médiane plus longue sous P 3x/semaine (11,0 vs 7,4 mois, p=0,039) Conclusion L’administration du paclitaxel 3x/semaine améliore la tolérance et l’efficacité par rapport à une administration hebdomadaire Zhu et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7545)

≤ 4 cycles de biCT à base de platine 7501: Etude de phase III randomisée en double aveugle évaluant l’erlotinib en adjuvant vs placebo après résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante chez des patients avec CBNPC de stade IB-IIIA EGFR+ (IHC ou FISH) de stade IB-IIIA: résultats de l’étude RADIANT – Kelly K et al Objectif de l’étude Evaluer l’erlotinib en adjuvant vs placebo après résection tumorale complète chez des patients ayant un CBNPC de stade IB–IIIA et un statut EGFR IHC+ ou FISH+ Erlotinib 150 mg/jour (n=623) Critères d’inclusion CBNPC complètement réséqué Stade IB–IIIA EGFR IHC+ / FISH+ ECOG 0–2 (n=973) Pas de CT adjuvante Stratification Stade, histologie, chimiothérapie adjuvante préalable, tabagisme, statut EGFR (FISH), pays R 2:1 ≤ 4 cycles de biCT à base de platine Placebo (n=350) Critère principal SSP (population totale) Critères secondaires SG (population totale) SSP et SG (sous-groupe EGFR muté) IHC, immunohistochimie; CT, chimiothérapie Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501)

L’erlotinib en adjuvant n’a pas prolongé la SSP 7501: Etude de phase III randomisée en double aveugle évaluant l’erlotinib en adjuvant vs placebo après résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante, chez des patients ayant un CBNPC muté EGFR de stade IB-IIIA: résultats de l’étude RADIANT – Kelly K et al Résultats L’erlotinib en adjuvant n’a pas prolongé la SSP Toxicité: EIs ≥ grade 3 dans le bras E rash (12,6%) diarrhée (6,2%) SSP (population totale) SSP (EGFR muté) SSP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 60 Mois Placebo (156 évènements) Médiane: 48,2 mois Erlotinib (254 évènements) Médiane: 50,5 mois Log-rank: p=0,3235 HR 0,90 (IC95: 0,74 –1,10) 54 66 Erlotinib Placebo SPP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 60 Mois Placebo (32 évènements) Median: 28,5 mois Erlotinib (39 évènements) Median: 46,4 mois Log-rank: p=0,0391† HR 0,61 (IC95: 0,384 – 0,981) 54 66 Erlotinib Placebo Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501)

7513: Erlotinib versus placebo en traitement adjuvant dans les CBNPC présentant des mutations activatrices de EGFR: données de l’étude RADIANT – Shepherd FA et al 161 patients avec mutations de EGFR (erlotinib: n=102; placebo: n=59) Les patients du groupe erlotinib avaient reçu moins de chimiothérapie adjuvante et avaient des tumeurs de stade moins avancé alors que les patients du groupe placebo avaient des tumeurs de plus petite taille 41% des patients ont reçu l’erlotinib pendant moins de 1 an, 25% d’arrêt de l’E pour toxicité Erlotinib Placebo Rechutes cérébrales, % 40 13 SSP à 2 ans HR 0,75 (0,66 – 0,83) HR 0,54 (0,42 – 0,67) SSP à 4 ans HR 0,43 (0,28 – 0,59) HR 0,43 (0,30 – 0,56) †Non significatif, test hiérarchisé Shepherd et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7513)

7501: Etude de phase III randomisée en double aveugle évaluant l’erlotinib en adjuvant vs placebo après résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante, chez des patients ayant un CBNPC muté EGFR de stade IB-IIIA: résultats de l’étude RADIANT – Kelly K et al Conclusion Le traitement par erlotinib n’augmente pas la SSP en traitement adjuvant dans la population générale Chez les patients avec mutations d’EGFR, il y a une augmentation non significative de la SSP pendant le traitement, mais rechutes rapides à l’arrêt du traitement (notamment au niveau cérébral), avec SSP équivalente à 4 ans Etudes spécifiques sur les patients mutés nécessaires (question de la durée du traitement et de la dose) Kelly et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7501); Shepherd et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7513)

7510: Etude de phase III comparant une radio-chimiothérapie concomitante exclusive suivie soit d’un boost (def ccCRTx-BOx) soit d’une chirurgie chez les patients avec CBNPC opérable de stade IIIA(N2) ou IIIb (sélectionnés) (ESPATUE) – Eberhardt WEE et al Objectif de l’étude Déterminer si après une radio-chimiothérapie concomitante, un boost (def ccCRTx-BOx) ou une chirurgie apportent un bénéfice de survie chez les patients ayant un CBNPC opérable de stade III Chimiothérapie d’induction Cisplatine/paclitaxel + radio-chimiothérapie concomitante à 45 Gy (1.5 Gy 2x/jour + cisplatine/vinorelbine) Def ccCRTx-Box (65/71 Gy) (n=80) Prog Critères d’inclusion CBNPC stade IIIA/B Potentiellement résécable (n=246) R Chirurgie (n=81) Prog Critère principal SG Eberhardt et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7510)

7510: Etude de phase III comparant une radio-chimiothérapie concomitante exclusive suivie soit d’un boost (def ccCRTx-BOx) soit d’une chirurgie chez les patients avec CBNPC opérable de stade IIIA(N2) ou IIIb (sélectionnés) (ESPATUE) – Eberhardt WEE et al Résultats SG non différente entre les groupes de traitement Conclusions Après une radio-chimiothérapie d’induction, la chirurgie ou un boost de radiothérapie sont deux options thérapeutiques valides et également acceptables; leur choix dépend des préférences du patient SG Probabilité de survie 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Mois 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 C: survie à 5 ans: 44,2% B: survie à 5 ans: 40,6% Log-rank: p=0,31 Boost (B) Chirurgie (C) Eberhardt et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7510)

CBNPC localement avancé stade IIIA/B (n=495) R 1:1 7551: Effets sur la survie du volume de recrutement des patients par les centres dans un essai clinique chez des patients avec CBNPC de stade III traités par radio-chimiothérapie dans l’étude de phase III RTOG 0617 – Eaton BR et al Objectif de l’étude Déterminer s’il existe une association entre le volume de recrutement des centres et les résultats de l’étude, chez des patients avec CBNPC localement avancé, traités par radio- chimiothérapie (RCT) Patients Recrutement 1–3 patients dans les CRF (n=195) et 4–18 patients dans les CRE (n=300) RCT 60 Gy + carboplatine et paclitaxel +/- cetuximab Prog Critères d’inclusion CBNPC localement avancé stade IIIA/B (n=495) Stratification Centres à recrutement élevé (CRE) vs recrutement faible (CRF) R 1:1 RCT 74 Gy + carboplatine et paclitaxel +/- cetuximab Prog Critères principaux SG et SSP Eaton et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7551)

7551: Effets sur la survie du volume du recrutement des patients par les centres dans un essai clinique chez des patients avec CBNPC de stade III traités par radio-chimiothérapie dans l’étude de phase III RTOG 0617 – Eaton BR et al Résultats La SG et la SSP étaient significativement améliorées pour les patients traités dans les CRE par rapport à ceux traités dans les CRF Conclusion Une SG et une SSP plus élevées ont été observées chez les patients avec CBNPC localement avancé traités dans les centres ayant un recrutement élevé SG médiane SSP médiane Mois après la randomisation 100 50 75 25 6 12 18 195 300 164 266 131 225 103 187 73 140 42 87 26 64 CRF CRE Patients 24 30 36 Survie globale (%) 26,2 mois CRE vs 19,8 mois CRF HR 0,7 (IC95: 0,56 – 0,88); p=0,002 Mois après la randomisation Survie sans progression (%) 100 50 75 25 6 12 18 24 30 36 195 300 144 243 84 134 52 98 34 72 21 48 13 CRF CRE Patients at risk 11,4 mois CRE vs 9,7 mois CRF HR 0,8 (IC95: 0,65 – 0,99); p=0,04 CRF CRE Eaton et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7551)

7543: Radiothérapie thoracique stéréotaxique versus lobectomie dans les adénocarcimomes pulmonaires opérables de stade clinique IA: comparaison des essais cliniques prospectifs en analyse par score de propension (JCOG1313-A) – Eba J et al Objectif de l’étude Analyse combinée de 2 essais prospectifs évaluant les effets de la radiothérapie thoracique stéréotaxique (RTS) vs lobectomie sur la survie des patients avec CBNPC de stade précoce, opérable JCOG 0403 (n=169) RTS (n=40) Prog Critères d’inclusion CBNPC opérable cT1N0M0 Adénocarcinome JCOG 0201 (n=811) Lobectomie (n=219) Prog Critère principal Survie globale (SG), ajustée par le score de propension* *Facteurs liés au patient: âge, sexe, diamètre tumoral et ratio consolidation/tumeur documentés par le scanner Eba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7543)

7543: Radiothérapie thoracique stéréotaxique versus lobectomie dans les adénocarcimomes pulmonaires opérables de stade clinique IA: comparaison des essais cliniques prospectifs en analyse par score de propension (JCOG1313-A) – Eba J et al Résultats Patients du groupe lobectomie plus jeunes que ceux du groupe RTS (âge médian 62 vs 79 ans respectivement, p<0,001) SG plus longue après lobectomie chez 21 patients de chaque groupe, appariés pour l’analyse du score de propension Conclusion La lobectomie semble donner des meilleurs résultats que la RTS, mais aucune conclusion définitive ne peut être tirée en raison de la faiblesse de l’effectif du groupe RTS. D’autres études sont nécessaires 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Années 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pourcentage de SG Survie globale HR 9,00 (IC95: 1,14 – 71,04); p=0,037 (HR de la RTS vs lobectomie, modèle de Cox stratifié) RTS (n=21, JCOG0403) Lobectomie (n=21, JCOG0201) editable Eba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7543)

7561: Décès liés au traitement après radio-chimiothérapie dans des CBNPC localement avancés: méta-analyse d’études randomisées – Zhao J et al Objectif de l’étude Comparer les taux de décès liés au traitement (DLT) entre les patients traités par radio- chimiothérapie concomitante (RCTc) et radio-chimiothérapie non concomitante (RCT nc) chez des patients avec CBNPC localement avancé Méthodologie Méta-analyse d’essais randomisés contrôlés de tous traitements par RCTc et RCT nc (RCT séquentielle ou radiothérapie seule) Résultats Données de 9 essais (n=1 831) incluant des groupes RCTc et RCTnc Taux de DLT similaires dans les 2 groupes, p=0,47 Ni le type de RCT ni le fractionnement de dose n’étaient significativement corrélés au taux de DLT Conclusions Par rapport à la RCTnc (séquentielle ou radiothérapie seule), la RCTc n’augmente pas significativement les décès liés au traitement Ni la dose ni le type de chimiothérapie n’augmentent la mortalité liée au traitement Zhao et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7561)

7512: Traitement multidisciplinaire des CBNPC de stade IIIA: existe-t-il un facteur centre? – Samson P et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact sur la survie du centre dans lequel les patients porteurs d’un CBNPC de stade IIIA sont opérés Méthodologie Analyse rétrospective des patients opérés dans un hôpital universitaire ou dans un hôpital général, à partir de la base de données nationale des cancers (National Cancer Database) Résultats 11 492 patients avec CBNPC stade IIIA ont été traités dans un hôpital général et 7 743 ont été traités dans un hôpital universitaire Les patients des hôpitaux universitaires ont reçu plus fréquemment une chimiothérapie néoadjuvante (49,6% vs 40,6%, p<0,001) La mortalité à 30 jours était significativement plus faible dans les hôpitaux universitaires (3,3% vs 4,5%, OR: 0,75, IC95: 0,60 – 0,93, p<0,001) Conclusion La survie des patients opérés d’un CBNPC de stade IIIA est plus élevée lorsqu’ils sont traités dans un hôpital universitaire que lorsqu’ils sont traités dans un hôpital général Samson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7512)

CBNPC avancé – non accessible au traitement curatif – stades III et IV 1e ligne

8023: Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) et ipilimumab en traitement de 1e ligne des CBNPC: résultats intermédiaires d’une étude de phase I – Antonia SJ et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du nivolumab en association à l’ipilimumab (anti CTLA 4) chez des patients avec CBNPC avancé Méthodologie Résultats intermédiaires d’une étude de phase I dans laquelle des patients avec CBNPC avancé, épidermoïde ou non épidermoïde, naïfs de chimiothérapie ont reçu en 1e ligne: Toutes les 3 semaines pendant 4 cycles: nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ou nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg, puis Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à progression Critère principal: tolérance; critères secondaires: taux de réponse objective et SSP Résultats Des EIs liés au traitement de grade 3/4 sont survenus chez 24 des 49 patients (49%) Chez les patients avec CBNPC épidermoïde, le taux de réponse a été plus élevé dans le groupe nivolumab forte dose (33% vs 11%); il était aussi plus élevé que dans les groupes non épidermoïdes (13% pour les 2 doses) Autres résultats similaires chez les patients avec ou sans expression de PD-L 1 Conclusions Cette analyse intermédiaire suggère que l’association nivolumab + ipilimumab est faisable chez les patients avec CBNPC avancé, quel que soit le statut PD-L 1 Antonia et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8023)

8024: Nivolumab en 1e ligne (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) en monotherapie dans le CBNPC avancé: tolérance, efficacité et corrélation entre activité et statut PD-L1 – Gettinger SN et al Objectif de l’étude Etudier PD-L1 en tant que biomarqueur potentiel du traitement de 1e ligne par nivolumab dans les CBNPC avancés Méthodologie Résultats intermédiaires d’une étude de phase I du nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines chez des patients avec CBNPC épidermoïde ou non épidermoïde avancé, naïfs de chimiothérapie Critère principal: tolérance; critères secondaires: taux de réponse et SSP Résultats 5 EIs de grade 3/4 liés au traitement sont survenus chez 4 patients (20%: élévation des ASAT ou ALAT, hyperglycémie, rash et insuffisance cardiaque) Taux de réponse objective 30% au total Réponse à la 1e évaluation (11 semaine) chez 5 des 6 patients évalués (83%) Taux de réponse de 50% chez les patients exprimant PD-L 1, pas de réponse chez les patients n’exprimant pas PD-L 1 Conclusions Le nivolumab est associé à une réponse précoce chez les patients avec CBNPC avancés exprimant PD-L1 Gettinger et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8024)

8113: Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) associé à une bichimiothérapie à base de sels de platine dans le CBNPC avancé – Antonia SJ et al Objectif de l’étude Déterminer la toxicité dose limitante (TDL) du nivolumab en association avec une bichimiothérapie à base de platine (BC-P) Méthodologie Analyse actualisée d’une étude de phase I de traitement de 1e ligne par nivolumab associé à une BC-P chez des patients naïfs de chimiothérapie Selon l’histologie, les patients étaient assignés à l’un des 4 groupes de traitement pour 4 cycles: 1) nivolumab 10 mg/kg/3 semaines + gemcitabine 1250 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 (Ep*) 2) nivolumab 10 mg/kg IV/3 semaines + pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 (non Ep) 3) nivolumab 5 mg/kg/3 semaines + paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatine ASC6 (Ep et non Ep) 4) nivolumab 10 mg/kg/3 semaines + paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatine ASC6 (Ep et non Ep) Résultats Au total, 56 patients ont été traités dans les 4 bras, âge médian 64 ans, femmes 54%, stade IV 96% Aucune TDL n’a été constatée pendant les 6 premières semaines de traitement Taux de réponse objective: 33 à 47% sur une durée maximale de suivi de 10 mois, similaire dans les 4 groupes SG médiane: 51 à 83 semaines, survie à 1 an: 50 à 87% 45% des patients ont rapporté un EI lié au traitement de grade 3–4 Conclusion L’association du nivolumab à une BC-P a montré une activité antitumorale avec un taux de survie à un an encourageant sans toxicité limitante *épidermoïde Antonia et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8113)

Amplification de c-MET: 8001: Efficacité et tolérance du crizotinib chez les patients ayant un CBNPC avancé porteur d’une amplification de c-MET – Camidge DR et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du crizotinib dans les CBNPC avancés porteurs d’une amplification de c-Met (faible, intermédiaire ou forte*) NSCLC Critères d‘inclusion CBNPC avancé avec amplification c-MET Faible, intermédiaire, forte Pas de dysfonctions d’organe Maladie mesurable Résolution de la toxicité d’un traitement préalable (pharmacologique ou chirurgical) Pas de traitement préalable ciblant MET ou HGF (n=14) Crizotinib 250 mg 2x/jour Amplification de c-MET: Faible (n=2) Intermédiaire (n=6) Forte (n=6) Prog *selon le ratio MET/CEP7 ratio: faible si ≥1.8–≤2.2, intermédiaire si >2.2–<5.0, forte si ≥5.0 Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001)

% de variation par rapport à l’inclusion 8001: Efficacité et tolérance du crizotinib chez les patients ayant un CBNPC avancé porteur d’une amplification de c-MET – Camidge DR et al Résultats Sur 12 patients évaluables à ce jour, 1 RC et 4 RP sous crizotinib Conclusion Le crizotinib semble avoir une activité antitumorale et il a été généralement bien toléré chez les patients avec CBNPC avancés avec amplification de c-MET En France, les patients CBNPC avec cMET amplifié sont incluables dans l’étude AcSé-crizotinib MET faible n=2 MET intermédiaire n=6 MET forte n=6 100 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 Progression Maladie stable Réponse partiellea Réponse complètea % de variation par rapport à l’inclusion Seuil pour la réponse partielle b aSelon le jugement de l’investigateur; b2 patients dans le groupe MET intermédiaire on eu une RP non confirmée Camidge et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8001)

Pemetrexed-platine* IV toutes les 3 semaines 8002: Crizotinib en 1e ligne vs pemetrexed-cisplatine ou pemetrexed-carboplatine chez des patients avec CBNPC avancé ALK positifs: résultats de la phase III PROFILE 1014 – Mok et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du crizotinib par rapport à celles d’une chimiothérapie pemetrexed-platine en traitement de 1e ligne de CBNPC avancés ALK positifs Critères d’inclusion CBNPC non épidermoïde avancé ou métastatique, ALK+ Absence de traitement antérieur ECOG 0–2 (n=343) Crizotinib 250 mg 2x/jour (n=172) Prog Stratification Origine ethnique, ECOG, métastases cérébrales prétraitées R 1:1 Crizotinib Pemetrexed-platine* IV toutes les 3 semaines (n=171) Prog Critère principal SSP Critères secondaires Taux de réponse, SG, tolérance, évaluation par les patients *Pemetrexed 500 mg/m2 + cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine AUC5–6, 6 cycles maximum Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8002)

8002: Crizotinib en 1e ligne vs pemetrexed-cisplatine ou pemetrexed-carboplatine chez des patients avec CBNPC avancé ALK positifs: résultats de la phase III PROFILE 1014 – Mok et al Résultats L’addition de crizotinib a significativement allongé la SSP mais pas la SG par rapport à la chimiothérapie seule SSP 100 Crizotinib (n=172) CT (n=171) Médiane, mois 10,9 7,0 HR (IC95) 0,454 (0,35 – 0,60) p<0,0001 80 60 SSP (%) 40 Crizotinib CT 20 5 10 15 20 25 30 35 Patients Mois Crizotinib CT 172 171 120 105 65 36 38 12 19 2 7 1 1 Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8002)

8002: Crizotinib en 1e ligne vs pemetrexed-cisplatine ou pemetrexed-carboplatine chez des patients avec CBNPC avancé ALK positifs: résultats de la phase III PROFILE 1014 – Mok et al Résultats Taux de réponse: 74% vs 45%, p<0,0001 Les EIs liés au traitement les plus fréquents pour le crizotinib étaient les troubles visuels et gastro-intestinaux Conclusions Le traitement de 1e ligne par le crizotinib a montré une amélioration significative de la SSP et une augmentation du taux de réponse chez les patients avec CBNPC non épidermoïde avancé ALK+ comparativement à la chimiothérapie standard Ces résultats suggèrent que le crizotinib devrait être le traitement standard chez les patients avec CBNPC non épidermoïde ALK+ non prétraité Mok et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8002)

8003: Evaluation du ceritinib dans les CBNPC avec réarrangement de ALK: résultats de l’étude ASCEND-1 trial – Kim D-W et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du ceritinib chez les patients ayant un CBNPC avancé avec réarrangement de ALK (ALK+) résistant au crizotinib Méthodologie Extension d’une étude d’escalade de dose dans laquelle les patients ont été traités à la dose thérapeutique minimale établie de 750 mg/jour de ceritinib Répartition des patients en 3 groupes: CBNPC prétraités par inhibiteurs de ALK, CBNPC non prétraités par inhibiteurs de ALK, cancer autre que CBNPC Résultats 246 patients avaient un CBNPC ALK+ (163 prétraités 83 naïfs), durée médiane de suivi: 7,0 mois. 43% avaient reçu au moins 3 traitements anticancéreux préalables Taux de réponse: 58,5%, SSP à 12 mois: 39,1% Conclusions Le ceritinib a une activité antitumorale rapide et durable chez les patients avec CBNPC ALK+, quel que soit le traitement antérieur par inhibiteurs de ALK Tous patients n=246 ALK prétraités N = 163 ALK naïfs N = 83 Taux de réponse (%) 58,5 54,6 66,3 SSP à 12 mois (%) 39,1 28,4 61,3 Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8003^)

Chimiothérapie standard* (≤ 6 cycles) 8004: Survie globale chez les patients avec CBNPC avancés porteurs de mutations communes de EGFR (Del19/L858R): analyse poolée de 2 études de phase III en ouvert (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) comparant l’afatinib avec la chimiothérapie – Yang JC-H et al Objectif de l’étude Analyse poolée de 2 études de phase III (LL3 et LL6) comparant l’afatinib avec une chimiothérapie standard* dans les CBPC avancés porteurs des mutations EGFR communes Afatinib 40 mg (n=419) Critères d’inclusion CBNPC naïfs de traitement Mutation EGFR (Del19 ou L858R) Stade IIIB/IV ECOG 0–1 (n=631†) Prog Stratification Mutation EGFR (Del19 or L858R) Origine ethnique R 2:1 Chimiothérapie standard* (≤ 6 cycles) (n=212) Prog Critère principal SSP Critères secondaires SG, tolérance *Cisplatine/pemetrexed (étude LL3) ou gemcitabine/cisplatine (étude LL6); †709 patients originellement randomisés dans LL3 et LL6 Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004)

8004: Survie globale chez les patients avec CBNPC avancés porteurs de mutations communes de EGFR (Del19/L858R): analyse poolée de 2 études de phase III en ouvert (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) comparant l’afatinib avec la chimiothérapie – Yang JC-H et al Résultats L’afatinib a significativement prolongé la survie dans la population totale des patients mutés EGFR SG 1.0 Afatinib (n=419) CT (n=212) Médiane, mois 27,3 24,3 HR (IC95) p 0,81 (0,66 – 0,99) 0,0374 0.8 0.6 SG 0.4 0.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Patients Mois Afatinib 419 411 390 371 343 320 284 251 225 201 181 141 77 58 33 9 1 0 CT 212 199 185 173 162 141 124 110 101 83 70 52 34 23 10 5 1 0 Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004)

8004: Survie globale chez les patients avec CBNPC avancés porteurs de mutations communes de EGFR (Del19/L858R): analyse poolée de 2 études de phase III en ouvert (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) comparant l’afatinib avec la chimiothérapie – Yang JC-H et al Résultats L’afatinib a significativement prolongé la survie chez les patients avec délétion 19 mais pas chez ceux ayant une mutation L858R SG (Del19) Afatinib (n=236) CT (n=119) Médiane, mois 31,7 20,7 HR (IC95) p 0,59 (0,45 – 0,77) 0,0001 SG (L858R) Afatinib (n=183) CT (n=93) Médiane, mois 22,1 26,9 HR (IC95) p 1,25 (0,92 – 1,71) 0,1600 1.0 1.0 0.8 0.8 0.6 0.6 SG SG 0.4 0.4 0.2 0.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Mois Mois Patients Patients Afatinib 236 230 223 217 202 192 173 160 145 131 117 90 50 38 22 6 1 0 Afatinib 183 181 167 154 141 128 111 91 80 70 64 51 27 20 11 3 0 0 CT 119 113 103 95 87 72 63 55 51 43 38 27 14 9 1 1 0 0 CT 93 86 82 78 75 69 61 55 50 40 32 25 20 14 9 4 1 0 Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004)

8004: Survie globale chez les patients avec CBNPC avancés porteurs de mutations communes de EGFR (Del19/L858R): analyse poolée de 2 études de phase III en ouvert (LUX-Lung 3 et LUX-Lung 6) comparant l’afatinib avec la chimiothérapie – Yang JC-H et al Conclusions Dans les 2 études, l’afatinib en 1e ligne a significativement prolongé la SG des patients avec CBNPC avancé porteur d’une mutation EGFR Del19 par rapport à la chimiothérapie Il n’y a pas eu de différence significative de SG chez les patients avec mutations L858R, individuellement ou en analyse combinée exploratoire L’afatinib est le 1e ITK ciblant EGFR qui permet d’allonger significativement la SG chez les patients mutés; il pourrait devenir un traitement de référence pour les CBNPC avec EGFR muté Del19 Yang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8004)

Erlotinib 150 mg/jour + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines 8005: Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib seul en traitement de 1e ligne des CBNPC avancés non épidermoïdes EGFR mutés: étude randomisée en ouvert – Kato T et al Objectif de l’étude Comparer erlotinib + bevacizumab avec erlotinib seul chez les patients avec CBNPC EGFR muté en 1e ligne Erlotinib 150 mg/jour + bevacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines (n=75) Critères d’inclusion CBNPC (ECOG 0/1) non épidermoïde Stade IIIB/IV ou rechute Pas de métastases cérébrales Mutation EGFR Pas de chimiothérapie préalable (n=150) Prog Stratification Mutation EGFR (Del19 ou L858R) Sexe, tabagisme, stade R 1:1 Erlotinib 150 mg/jour seul (n=75) Prog Critère principal SSP Critères secondaires SG, réponse, tolérance, qualité de vie Kato et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8005)

8005: Etude de Phase II randomisée , en ouvert, évaluant Erlotinib plus Bevacizumab versus Erlotinib seul en traitement de 1ere ligne des CBNPC avancés non épidermoïdes mutés EGFR – Kato T et al Principaux résultats Réponse: EB 69% vs E 63%, Contrôle de la maladie: EB 98% vs E 88% (p=0,0177) SSP selon le type de mutation EGFR: Del19 SSP médiane 18,0 vs. 10,3 mois; L858R SSP médiane 13,9 vs. 7,1 mois Conclusion L’association erlotinib+bevacizumab augmente de manière importante la SSP par rapport à l’erlotinib seul en traitement de 1e ligne des CBNPC mutés EGFR. SG en attente SSP Erlotinib + beva Erlotinib SSP Médiane (mois) 16,0 9,7 HR (95% CI) 0,54 (0,36 – 0,79) p*=0,0015 Toxicités EB vs E (%) EI ≥ G3 91 vs 53 EIG 24 vs 25 HTA ≥ G3 60 vs 10 Protéinurie ≥ G3 8 vs 0 Rash ≥ G3 25 vs 20 Hémorragie ≥ G3 3 vs 0 SSP 100 80 60 40 20 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Mois 22 24 26 28 *test du log-rank, bilatéral 9,7 16,0 Kato et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8005)

MK-3475 10 mg/kg toutes les 3 semaines (n=23) Prog 8007: Tolérance et activité clinique du MK-3475 en traitement initial de patients avec CBNPC avancé: étude Keynote 001 – Rizvi NA et al Objectif de l’étude Phase I évaluant la tolérance et l’activité clinique du pembrolizumab (MK-3475: anti PD 1) en 1e ligne de traitement initial de patients avec CBNPC localement avancé ou métastatique Critères d’inclusion CBNPC stade IV Pas de traitement systémique préalable Tumeur exprimant PD-L1 (IHC) ECOG 0–1 Absence de mutation EGFR/réarrangement ALK (n=84) MK-3475 10 mg/kg toutes les 3 semaines (n=23) Prog MK-3475 2 mg/kg toutes les 3 semaines (n=6) R Prog MK-3475 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=16) Prog Critère principal Réponse tumorale Critères secondaires Critères de réponse immunitaire IHC: immunohistochimie Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8007)

Relecture centralisée Revue par les investigateurs 8007: Tolérance et activité clinique du MK-3475 en traitement de 1e ligne de patients avec CBNPC avancé – Rizvi NA et al Résultats Le taux de réponse global sous MK-3475 était de 47% pour les investigateurs (critères de réponse liée au système immunitaire: irRC) et 26% pour les relecteurs indépendants (RECIST v1.1) EIs liés au traitement (tous grades) chez plus de 5% des patients: fatigue (22%), prurit (13%), hypothyroïdie (9%), cané (7%), diarrhée (7%), dyspnée (7%) et rash (7%) Conclusions Le MK-3475 a une activité antitumorale en traitement de 1e ligne des CBNPC exprimant PD-L 1, avec un profil de tolérance acceptable Relecture centralisée Revue par les investigateurs Taux de réponse (IC95) 26 (14 – 42) 47 (32 – 62) SSP médiane (IC95), semaines (analyse intermédiaire) 27,0 (13,6 – 45,0) 37,0 (27,0 – NA) Réponses en cours, n/N (%) 11/11 (100) 19/21 (90) Répondeurs toujours sous traitement, n/N (%) 7/11 (64) 18/21 (86) Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8007)

8020: Tolérance et activité de MK-3475 chez des patients avec CBNPC prétraités – Garon EB et al Objectif de l’étude Evaluer la tolérance et l’activité de MK-3475 (anti PD 1) chez des patients avec CBNPC localement avancés ou métastatiques prétraités Méthodologie Etude de phase I. Inclusion de patients prétraités: Avec tumeurs exprimant PD-L 1: traitement par MK-3475 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=98) ou toutes les 3 semaines (n=119), ou Avec tumeurs n’exprimant pas PD-L1 ayant reçu au moins 2 lignes précédentes: traitement par MK-3475 10 mg/kg toutes les 2 semaines Critère principal: réponse tumorale Résultats EIs liés au traitement chez 54% des patients, les plus fréquents étant: fatigue (20%), anorexie (9%), arthralgies (9%), prurit (8%), diarrhée (7%), nausées (6%) rash (6%), fièvre (6%) et hypothyroïdie (5%) Taux de réponse: 20% Chez les patients exprimant PD-L1: 23% Chez les patients n’exprimant pas PD-L 1: 9% Conclusion Chez des patients prétraités avec CBNPC localement avancé ou métastatique en progression, exprimant PD-L1, le traitement par MK-3475 a été globalement bien toléré et a montré une activité anti tumorale Garon et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8020)

8008: étude de phase III randomisée multicentrique en ouvert comparant gemcitabine-cisplatine plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) et gemcitabine-ciplatine seul en traitement de 1e ligne de CBNPC de stade IV étude SQUIRE – Thatcher N et al Objectif de l’étude Comparer gemcitabine - cisplatine (GemCis) + necitumumab (Ac anti EGFR) avec GemCis seul en traitement de 1e ligne de CBNPC épidermoïdes RP RC MS 6 cyles maxi GemCis* + necitumumab** (n=545) Necitumumab Prog Critères d’inclusion CBNPC épidermoïde Stade IV ECOG 0–2 (n=1093) Prog R 1:1 Stratification: ECOG (0–1 / 2), région 6 cycles maxi GemCis* seul (n=548) Prog Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse, tolérance *Gemcitabine1250 mg/m² IV J1 et J8, Cisplatine 75 mg/m² IV J1; **Necitumumab 800 mg IV, J1 et J8 toutes les 3 semaines Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

8008: étude de phase III randomisée multicentrique en ouvert comparant gemcitabine-cisplatine plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) et gemcitabine-ciplatine seul en traitement de 1e ligne de CBNPC de stade IV étude SQUIRE – Thatcher N et al Résultats Nombre médian de cycles: 6 pour GemCis + necitumumab et 5 pour GemCis. Maintenance necitumumab: 4 cycles. Taux de réponse: 31,2% vs 28,8%, p=0,4, contrôle de maladie: 81,8% vs 77%, p=0,043 SG SG (%) HR (IC95) 0,84 (0,74 – 0,96); p=0,012* Patients / évènements: Gemcitabine/cisplatine + necitumumab: 545 / 418 Gemcitabine/cisplatine: 548 / 442 16,5% 19,9% 42,8% 47,7% SG à 1 an SG à 2 ans 100 80 60 40 20 4 8 12 16 24 28 32 36 *Log rank stratifié SG médiane (IC95), mois: Gemcitabine/cisplatine + necitumumab: 11,5 (10,4 – 12,6) Gemcitabine/cisplatine: 9,9 (8,9 – 11,1) Suivi médian: gemcitabine/cisplatin + necitumumab: 25,2 mois gemcitabine/cisplatine: 24,8 mois Mois Le H-score (seuil à 200) n’est pas prédictif de l’efficacité du necitumumab Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

SSP évaluée par les investigateurs 8008: étude de phase III randomisée multicentrique en ouvert comparant gemcitabine-cisplatine plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) et gemcitabine-ciplatine seul en traitement de 1e ligne de CBNPC de stade IV étude SQUIRE – Thatcher N et al Résultats Hazard ratio SSP évaluée par les investigateurs 0.85 0.82 1.07 0.63 0.90 0.88 0.70 0.84 0.86 0.79 Population ITT (N=1 093) <70 ans (n=888) ≥70 ans (n=205) Femmes (n=185) Hommes (n=908) Caucasiens (n=913) Non caucasiens (n=180) Non fumeurs (n=97) Fumeurs (n=995) ECOG 0 (n=344) ECOG 1 (n=652) ECOG 2 (n=96) 100 80 60 40 20 *Log rank stratifié SSP médiane (IC95), mois: Gemcitabine/cisplatin + necitumumab: 5,7 (5,6 – 6.0) Gemcitabine/cisplatine: 5,5 (4,8 – 5,6) HR (IC95) 0,85 (0,74 – 0,98); p=0,020* SSP (%) I I I 0.5 1.0 1.5 20 24 28 32 4 8 12 16 En faveur de GC En faveur de GC+necitumumab Mois SSP évaluée par les investigateurs Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008)

Principales toxicités 8008: étude de phase III randomisée multicentrique en ouvert comparant gemcitabine-cisplatine plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) et gemcitabine-ciplatine seul en traitement de 1e ligne de CBNPC de stade IV étude SQUIRE – Thatcher N et al Principales toxicités Conclusions SQUIRE est le plus large essai de phase III spécifiquement dédié au traitement de 1e ligne des carcinomes épidermoïdes L’étude est positive sur le critère principal (SG) Les résultats sont similaires dans tous les sous-groupes, y compris chez les patients avec statut de performance ECOG 2 L’association du necitumumab à gemcitabine – cisplatine présente un profil de tolérance acceptable G-C Necitumumab EI grade ≥ 3 (%) 72,1 61,6 Rash de grade ≥ 3 (%) 7,1 0,4 Hypomagnésemie grade ≥ 3 (%) 9,3 1,1 Neutropénie de grade ≥ 3 (%) 24,3 27,5 Neutropénie fébrile de grade ≥ 3 (%) 0,7 1,3 Thatcher et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8008^)

7558: Impact des mutations de EGFR sur le traitement par radio-chimiothérapie d’adénocarcinomes bronchiques de stade III – Tanaka K et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact des mutations de EGFR sur le traitement par radio-chimiothérapie concomitante (RCTc) des adénocarcinomes bronchiques non résécables de stade III Méthodologie Analyse rétrospective de la survie et des modalités de rechute selon le statut mutationnel chez des patients traités par une radio-chimiothérapie à base de platine en 1e ligne entre 2005 et 2012 Résultats Une mutation de EGFR a été détectée chez 28,8% des patients (21 sur 73) La survie était significativement plus courte chez les patients avec EGFR muté par rapport au type sauvage Survie sans rechute (SSR) médiane 8,7 mois (IC95: 6,7 – 10,8) vs 13,5 mois (IC95: 11,0 – 18,3), p=0,022 Taux de SSR à 2 ans: 5,6% vs 23,8%, p=0,090 Métastases à distance plus fréquemment identifiées comme 1e site de rechute en cas de mutation de EGFR (81,0% vs 38,5%; p<0,001) Conclusion Chez les patients avec adénocarcinome bronchique de stade III traités par RCTc, la survie sans rechute était plus courte en cas de mutation de EGFR par rapport au type sauvage, en raison principalement des rechutes par métastase à distance, indépendamment d’un meilleur contrôle local Tanaka et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7558)

CBNPC avancé – non accessible au traitement curatif – stades III et IV Maintenance

8016: Etude de phase II randomisée comparant l’association gefitinib et chimiothérapie administrés de façon concomitante ou en traitement séquentiel alterné chez des patients avec CBNPC porteurs de mutations activatrices de EGFR non pré traités: NEJ005/TCOG0902 – Oizumi S et al Objectif de l’étude Evaluer l’association gefitinib + carboplatine/pemetrexed dans les CBNPC mutés EGFR Traitement concomitant Induction Maintenance Critères d’inclusion CBNPC non épidermoïde stade IIIB/IV/rechute Non prétraité EGFR+ Age 20–75 ans ECOG 0–1 (n=80) Gefitinib (quotidien) + carboplatine/pemetrexed (4–6 cycles, toutes les 3 semaines), (n=41) Gefitinib (quotidien) + pemetrexed (toutes les 3 semaines), (n=35) Prog Stratification Sexe, stade R 1:1 Gefitinib (quotidien pendant 8 semaines)  pemetrexed (2 cycles, toutes les 3 semaines) (n=24) Gefitinib (quotidien pendant 8 semaines)  Carboplatine/pemetrexed (2 cycles, toutes les 3 semaines), (n=39) Prog Traitement séquentiel Répété 3 cycles maximum Critère principal SSP Critères secondaires SG, réponse, tolérance Gefitinib 250 mg/jour; carboplatine AUC6; pemetrexed 500 mg/m2 Oizumi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8016)

8016: Etude de phase II randomisée comparant l’association gefitinib et chimiothérapie administrés de façon concomitante ou en traitement séquentiel alterné chez des patients avec CBNPC porteurs de mutations activatrices de EGFR non pré traités: NEJ005/TCOG0902 – Oizumi S et al Résultats L’association administrée de façon concomitante a montré une meilleure SG que l’association administrée de façon séquentielle, mais sans amélioration de la SSP Conclusion Les 2 schémas d’administration ont montré une efficacité prometteuse, avec des toxicités attendues, mais la SG a été plus longue avec l’administration concomitante qu’avec l’administration séquentielle SG 100 SG SSP Concomitant Séquentiel Médiane (mois) 41,9 30,7 18,3 15,3 IC95 35,1 – NA 2,.2 – 40,5 9,7 – 21,9 11,3 – 17,4 HR 0,55 0,80 p 0,042 0,20 Taux à 1 an (%) 87,8 87,2 61,0 61,2 A 2 ans (%) 80,5 64,0 29,1 25,2 A 3 ans (%) 58,9 39,8 20,6 18,9 80 60 SG 40 Concomitant Séquentiel 20 12 24 36 48 60 Mois Oizumi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8016)

8019^: Poursuite de l’afatinib après progression: résultats d’une étude de phase III randomisée en ouvert, évaluant l’afatinib plus paclitaxel versus chimiothérapie laissée au choix de l’investigateur chez des patients avec CBNPC métastatique ayant progressé sous erlotinib/gefitinib et afatinib — LUX-Lung 5 (LL5) – Schuler MH et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité de la poursuite de l’afatinib associé au paclitaxel (AP) après progression, chez des patients avec CBNPC ayant eu une réponse préalable à des ITK inhibiteurs réversibles de EGFR (erlotinib/gefitinib) et à l’afatinib Critères d’inclusion CBNPC stade IIIB/IV Progression après au moins 1 ligne de chimiothérapie + erlotinib/gefitinib ECOG 0-2 (n=1302) Afatinib 40 mg/jour + paclitaxel 80 mg/m2/semaine (n=134) Prog Afatinib 50 mg/jour (n=1154) Stratification Sexe Durée du traitement préalable par ITK anti EGFR R* 2:1 Mono-chimiothérapie au choix de l’investigateur (n=68) Prog Critère principal SSP Critères secondaires Taux de réponse, SG, tolérance *randomisation des patients progressifs ayant eu un bénéfice d’au moins 12 semaines sous afatinib Schuler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8019^)

8019^: Poursuite de l’afatinib après progression: résultats d’une étude de phase III randomisée en ouvert, évaluant l’afatinib plus paclitaxel versus chimiothérapie laissée au choix de l’investigateur chez des patients avec CBNPC métastatique ayant progressé sous erlotinib/gefitinib et afatinib — LUX-Lung 5 (LL5) – Schuler MH et al Résultats EI les plus fréquents sous AP vs CT: diarrhée (53,8% vs 6,7%), alopécie (32,6% vs 15,0%) et asthénie (27,3% vs 28,3%) Conclusion La SSP et le taux de réponse ont été significativement améliorés par la poursuite de l’afatinib associé au paclitaxel vs chimiothérapie seule, chez des patients lourdement prétraités ayant développé une résistance à l’erlotinib/gefinitib et afatinib et ayant progressé sous afatinib en monothérapie Afatinib + paclitaxel (n=134) Choix de l’investigateur (n=68) SSP évènements, n (%) 105 (78,4) 54 (79,4) SSP médiane (mois) 5,6 2,8 HR (IC95) 0,60 (0,43 – 0,85) p=0,0031 Afatinib + paclitaxel (n=134) Choix de l’investigateur (n =68) SG évènements, n (%) 100 (74,6) 46 (67,6) SG médiane (mois) 12,2 HR (IC95) 1,00 (0,70 – 1,43) p=0,99 SSP SG Mois SSP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Afatinib CT 1.0 0.8 0.6 SG 0.4 Afatinib CT 0.2 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Mois Schuler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8019^)

8040: Switch maintenance par sunitinib (S) dans le CBNPC avancé: étude de phase III randomisée contrôlée versus placebo ALLIANCE (CALGB 30607) – Socinski MA et al Objectif de l’étude Evaluer l’effet sur la survie d’un traitement de maintenance par sunitinib vs placebo chez des patients avec CBNPC avancé, stabilisés ou en réponse après 4 cycles d’une chimiothérapie de 1e ligne à base de sels de platine (avec ou sans bevacizumab) Critères d’inclusion Stade IIIB/IV Statut de performance ECOG 0–1 Stabilisé ou en réponse après 4 cycles de traitement à base de platine Absence de métastases cérébrales symptomatiques ou non traitées ou de lésions cavitaires (n=210) Sunitinib 37,5 mg/jour (n=106) Prog R Placebo (n=104) Prog Critère principal SSP après randomisation Critères secondaires SG, tolérance, qualité de vie Socinski et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8040)

8040: Switch maintenance par sunitinib (S) dans le CBNPC avancé: étude de phase III randomisée contrôlée versus placebo ALLIANCE (CALGB 30607) – Socinski MA et al Résultats Age médian 66 ans (25–89), hommes 55,7%, ECOG 1 61,0%, stade IV 87,6%, fumeurs ou ex-fumeurs 91,7%, adénocarcinome 45,7%, carcinome épidermoïde 33,2%, autres 17,8% Conclusion Etude positive sur son critère principal avec amélioration significative de la SSP pour le sunitinib en traitement de maitenance chez les patients ayant un CBNPC avancé. Pas de différence sur la SG (mais critère secondaire) SSP SG Sunitinib Placebo Probabilité de survie sans progression 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 1.0 Sunitinib Placebo 0.8 SSP médiane 4,30 vs 2,82 mois HR 0,58 (IC95: 0,42 – 0,79) p=0,0004 SG médiane 11,70 vs 11,25 mois HR 1,08 (IC95: 0,78 – 1.49) p=0,6352 0.6 Probabilité de survie globale 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Socinski et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8040)

CBNPC avancé – non accessible au traitement curatif – stades III et IV Lignes ultérieures

8009: Activité clinique de AZD9291, inhibiteur sélectif de mutations de EGFR chez les patients avec CBNPC résistant aux inhibiteurs de EGFR – Janne PA et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité de AZD9291 chez des patients ayant un CBNPC avec mutation de EGFR Méthodologie Etude de phase I d’escalade de dose (AZD9291 20 à 240 mg en une prise /jour) chez des patients avec CBNPC EGFR muté ayant acquis une résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant EGFR Résultats A ce jour, 31 et 201 patients ont été enrôlés dans la phase d’escalade de dose et d’extension respectivement (âge médian: 61/60 ans; sexe féminin 65%/62%; asiatiques 71%/63%) Taux de réponse global (réponses confirmées et non confirmées): 53% (IC95: 46% – 60%) pour l’ensemble des patients évaluables 64% (IC95: 55% – 73%) chez les patients ayant une mutation EGFR T790 22% (IC95: 12% – 36%) chez les patients n’ayant pas de mutation EGFR T790 Contrôle de la maladie (RC + RP + MS) chez les patients mutés EGFR T790: 94% Aucune toxicité limitante n’a été observée Conclusions AZD9291 montre une efficacité importante et un bon profil de tolérance chez les patients ayant un CBNPC muté EGFR ayant acquis une résistance aux ITK anti EGFR Janne et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8009)

8112:Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) chez les patients avec CBNPC avancé: survie et activité clinique en analyses de sous-groupes – Brahmer JR et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité clinique de l’anticorps humain (IgG4) inhibiteur du checkpoint immunitaire PD-1 nivolumab chez des patients avec CBNPC avancé prétraités Méthodologie Etude de phase Ib, dans laquelle les patients ont reçu le nivolumab (1, 3 ou 10 mg/kg) toutes les 2 semaines pendant 96 semaines au maximum L’expression de PD-L1 au niveau de la membrane cellulaire tumorale a été mesurée dans les échantillons prélevés antérieurement Résultats Au total, 129 sujets ont été traités par nivolumab dans les 3 groupes de dose A la dose de 3 mg/kg (n=37),la SG médiane était de 14,9 mois, les taux de survie à 1 et 2 ans étaient de 56% et 45% respectivement, et le taux de réponse objective de 24% Pour les patients ayant des tumeurs PD-L1(+) et (–), la SG médiane était de 7,8 mois (IC95: 5,6 – 21,7) et 10,5 mois (5,2 – 21,2), respectivement La fatigue était l’EI lié au traitement de grade 3–4 le plus fréquent (3%) Conclusion Le nivolumab continue de démontrer des signes d’activité encourageants Une phase III est en cours à la dose de 3 mg/kg Brahmer et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8112)

8010: Première administration chez l’homme de CO-1686, un inhibiteur de tyrosine kinases irréversible, hautement sélectif des mutations de EGFR (activatrices et T790M) – Sequist LV et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de CO-1686 chez des patients ayant un CBNPC avec mutation de EGFR, avancé ou en rechute Méthodologie Etude de recherche de dose de CO-1686 sous forme de base libre (jusqu’à 900 mg 2x/jour) et de sel d’hybromide (HBr: 500–1000 mg 2x/jour) chez des patients ayant eu une biopsie tumorale pour génotypage Résultats 72 patients, âge médian 59 ans, femmes 75%, asiatiques 14% La pharmacocinétique du CO-1686 HBr est linéaire avec une demi-vie compatible avec l’administration biquotidienne Taux de réponse objective à ce jour de 58% parmi les patients ayant une mutation T790 (n=40) SSP médiane non atteinte mais les estimations actuelles dépassent 12 mois EIs liés au traitement survenant chez plus de 10% des patients: nausées, hyperglycémie / anomalies de la tolérance au glucose, diarrhée, vomissements, diminution de l’appétit, myalgies et allongement du QTc Conclusions CO-1686 a montré une efficacité encourageante chez les patients ayant un CBNPC avec mutation EGFR T790 Le CO-1686 HBr a permis d’atteindre des niveaux d’exposition plus élevés que la forme de base libre pour une tolérance identique Sequist et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8010)

8011: Efficacité clinique et tolérance de HM61713, un inhibiteur sélectif de EGFR, chez des patients avec CBNPC avancé EGFR muté ayant reçu des inhibiteurs de tyrosine kinases anti EGFR – Kim D-W et al Objectif de l’étude Evaluer la tolérance, la pharmacocinétique et obtenir des données préliminaires d’efficacité de HM61713 chez des patients ayant un CBNPC avec mutations de EGFR à un stade avancé Méthodologie Etude de phase I d’escalade de dose de HM61713 300 mg/jour en 1 prise (jusqu’à 500 mg/jour) répartissant les patients en 2 bras selon le temps écoulé depuis le traitement par ITK anti EGFR (Bras A: < 4 semaines; bras B: ≥ 4 semaines) Résultats 83 patients enrôlés à ce jour Les EIs liés au traitement sont pour la plupart de grade 1/2; ceux survenant chez au moins 10% des patients sont: nausées, exfoliation cutanée, céphalées, rash, diminution de l’appétit, diarrhée, prurit, constipation, peau sèche, vomissements, toux productive, douleur abdominale haute, dyspepsie et dyspnée Taux de contrôle de la maladie de 61,9% et 73,2% dans les bras A et B respectivement Conclusions Le HM61713 a montré un bon profil de tolérance et une activité antitumorale encourageante chez des patients avec CBNPC EGFR muté n’ayant pas répondu à un traitement par ITK anti EGFR, particulièrement les patients avec mutation T790M Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8011

8021: Activité et biomarqueurs du MEDI4736, anticorps anti-PD-L1, chez des patients avec CBNPC – Brahmer JR et al Objectif de l’étude Evaluer la tolérance et l’efficacité du MEDI4736 dans le CBNPC Méthodologie Etude de phase I en cours. Patients avec CBNPC traités par MEDI4736 en IV toutes les 2 ou 3 semaines, avec un schéma d’escalade de doses 3 + 3, puis phase d’extension avec stratification sur l’histologie et la ligne de traitement Critère principal: réponse tumorale Résultats En mai 2014, 155 patients ont été inclus et 143 ont reçu la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La plupart des patients sont restés sous traitement (durée médiane 6 semaines) EIs liés au traitement de grade 3 / 4 chez 3%, le plus fréquent étant les arthralgies (≥ grade 3: 1%) Efficacité du MEDI4736 10 mg/kg toutes les 2 semaines plus élevée chez les patients exprimant PD-L 1 Réponse (RC + RP) 13% pour la population totale, 39% chez ceux exprimant PD-L 1 vs 5% sans expression de PD-L 1 Taux de contrôle de la maladie; 30% pour la population totale; 54% pour les patients exprimant PD-L 1 et 32% sans expression de PD-L 1 Conclusions Ces résultats incitent à poursuivre le développement clinique du MEDI4736 Taux de réponse plus élevés en cas d’expression de PD-L 1 Brahmer et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8021^)

8047: Actualisation des résultats d’efficacité et de tolérance de l’inhibiteur d’ALK AP26113 chez des patients présentant différentes tumeurs malignes, dont des CBNPC ALK+ – Gettinger SN et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de AP26113 chez des patients avec CBNPC avancé (dont tumeurs ALK+) Méthodologie Essai de Phase I/II monobras Résultats 125 patients enrôlés dans la phase II à ce jour, âge médian 57 ans, femmes 58% EIs liés au traitement les plus fréquents (≥ 20%), en général de grade 1 ou 2: nausées (40%), diarrhée (34%), fatigue (34%), toux (26%) céphalées (25%) et vomissements (21%) Parmi 51 patients avec CBNPC ALK + évaluables, préalablement traités par crizotinib, 35 (69%) ont répondu (23 réponses confirmées, 7 en attente de confirmation et 5 non confirmées); durée de réponse 1,6 à 14,7 mois (en cours) Parmi 49 patients avec scanners de suivi, SSP médiane de 10,9 mois Conclusion AP26113 a montré une activité antitumorale encourageante chez des patients avec CBNPC ALK+ résistant au crizotinib, y compris chez des patients avec métastases cérébrales Gettinger et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8047)

Diminution du taux de croissance tumorale ≥ 30% chez 85% des patients 8014: Etude de phase II évaluant le XL184 (cabozantinib) associé à l’erlotinib, chez des patients avec un CBNPC avancé, muté EGFR, progressant sous ITK anti EGFR: une étude du California Cancer Consortium (NCI 9303) – Reckamp KL et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du cabozantinib, inhibiteur de MET et VEGF, associé à l’erlotinib dans le CBNPC muté EGFR, prétraité Méthodologie Etude monobras, cabozantinib 40 mg/jour + erlotinib 150 mg/jour en cycles de 28 jours, chez des patients progressant sous ITK anti EGFR, sans intervalle libre avant l’inclusion Critère principal: % de patients avec augmentation d‘au moins 30% du temps de doublement de la tumeur. Critères secondaires: mutations EGFR et amplification de MET Résultats 37 patients ont été traités, âge médian 64,6 ans, femmes 62%, ECOG 0 51% Diminution du taux de croissance tumorale ≥ 30% chez 85% des patients La diarrhée (11/37, 30%) était l’EI de grade 3 le plus fréquent; 4 patients ont eu un EI de grade 4:1 augmentation de l’amylase sérique, 2 augmentations de la lipase et 1 patient avec nausées / vomissements Conclusion L’association erlotinib et cabozantinib a montré une activité antitumorale chez des patients avec mutation EGFR, progressant sous ITK anti EGFR Reckamp et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8014)

8015: Etude de phase II du MK-2206, inhibiteur de AKT, associé à l’erlotinib chez des patients avec CBNPC avancé ayant progressé sous erlotinib: une étude du California Cancer Consortium (NCI 8698) – Lara P et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de MK-2206, inhibiteur de AKT hautement sélectif, en association à l’erlotinib chez des patients avec CBNPC avancé Méthodologie Etude monobras. Erlotinib 150 mg/jour + MK-2206 45 mg tous les 2 jours en cycle de 28 jours chez des patients ayant répondu à l’erlotinib (réponse ou maladie stable > 12 semaines) Recrutement de 2 cohortes: EGFR muté et EGFR sauvage Critères principaux: taux de réponse > 30% et taux de contrôle de la maladie > 20% à 12 semaines Résultats 80 patients traités, âge médian 64 ans (40–86), mutations EGFR 58%, femmes 64%, statut de performance de 90–100%: 66% Taux de contrôle de la maladie plus élevé chez les patients avec EGFR sauvage (47% vs 39% pour EGFR muté); SSP comparable: 4,6 et 4,4 mois respectivement Conclusions L’association d’erlotinib et de MK-2206 a démontré une activité antitumorale chez les patients avec CBNPC non muté EGFR Lara et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8015)

8043: E7080 (lenvatinib) associé aux soins de support (SS) vs SS seuls en traitement de 3e ligne ou au delà de CBNPC non épidermoïdes – Havel L et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité du lenvatinib (TKI ciblant VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, et PDGFRβ) en traitement de 3e ligne ou au delà des CBNPC Méthodologie Etude de phase II contrôlée randomisée comparant lenvatinib 24 mg/jour + SS avec le placebo + SS chez des patients ayant progressé après au moins 2 lignes de traitement systémique Critère principal: SG; critères secondaires: SSP, taux de réponse global et taux de contrôle de la maladie Résultats Les patients des groupes lenvatinib et placebo (n=89/n=46) avaient un âge médian de 63/64 ans; hommes 51%/59%; caucasiens 70%/67%; ex-fumeurs 55%/63%; ECOG 1 71%/63%; adénocarcinome 93%/98% Amélioration cliniquement significative (> 3 mois) sous lenvatinib + SS vs placebo + SS, respectivement SG: 38,4 vs 24,1 semaines, HR: 0,7 (IC95: 0,45 – 1,03), p=0,065 SSP: 20,9 vs 7,9 semaines: HR: 0,4 (IC95: 7,43 – 8,14, p < 0,001 Une analyse post hoc a montré que l’effet du traitement était similaire chez les patients EGFR sauvage Conclusion Le lenvatinib a montré une amélioration non statistiquement significative de la survie chez des patients avec CBNPC lourdement prétraités, y compris ceux ayant reçu un traitement préalable par inhibiteurs de l’EGFR Havel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8043)

8045: Etude de phase II HERALD du patritumab (Ptb) associé à l’erlotinib (E) chez des sujets avec CBNPC avancé – Von Pawel J et al Objectif de l‘étude Evaluer la tolérance et l’efficacité de l’association Ptb (Ac anti HER3) + E vs placebo + E chez des patients avec CBNPC avancé naïfs de traitement par erlotinib, en 2e ligne ou au delà Méthodologie Etude de phase II avec randomisation en 3 bras E 150 mg/jour et forte dose de Ptb (18 mg/kg toutes les 3 semaines) E 150 mg/jour et faible dose de Ptb (18 mg/kg de dose de charge puis 9 mg/kg toutes les 3 semaines) E 150 mg/jour + placebo Mesure de l’ARNm de l’héréguline par PCR Critère principal: SSP; critères secondaires: SG et tolérance Résultats Parmi les 212 sujets de la population ITT, la SSP était similaire dans les 3 groupes (1,4 mois, 2,5 mois et 1,6 mois pour les bras haute dose, faible dose et placebo respectivement) Amélioration significative de la SSP dans le sous-groupe des patients avec taux élevés d’héréguline (3,4, 3,0 et 1,4 mois pour les bras haute dose, faible dose et placebo respectivement, p<0,003) Tolérance similaire, à l’exception des rash et effets gastrointestinaux Conclusions Le patritumab a permis d’améliorer la SSP dans le sous groupe des patients ayant des taux élevés d’héréguline mais pas dans la population ITT L’héréguline semble être un biomarqueur prédictif de l’efficacité du patritumab Von Pawel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8045)

Progression ou rechute après traitement standard 8026: Activité du LY2835219, un nouvel inhibiteur sélectif du cycle cellulaire anti CDK4 et CDK6, chez des patients avec CBNPC – Goldman JW et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du LY2835219 (abemaciclib: inhibiteur du cycle cellulaire anti CDK 4-6), chez des patients avec CBNPC avancé Critères d’inclusion CBNPC avancé Progression ou rechute après traitement standard (n=57) LY2835219 150 mg ou 200 mg toutes les 12h, J 1–28 Prog Critère principal Tolérance Critères secondaires Activité anti-tumorale, pharmacodynamie et biomarqueurs prédictifs Goldman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8026)

Meilleure réponse globale 8026: Activité du LY2835219, un nouvel inhibiteur sélectif du cycle cellulaire anti CDK4 et CDK6, chez des patients avec CBNPC – Goldman JW et al Résultats Conclusions Le LY2835219 a montré un profil de toxicité acceptable et une activité anti tumorale dans les CBNPC avancés, notamment en cas de mutation KRAS Taux de contrôle de la maladie (RC + RP + MS) Tous CBNPC (n=57) 49,1% KRAS muté (n=29) 55,2% KRAS sauvage (n=24) 37,5% 80 60 40 20 –20 –40 –60 –80 –100 % de variation par rapport à l’inclusion † Ep* Ep Statut KRAS: Mutant Meilleure réponse globale RC RP MS Progression Non évaluables Tous CBNPC N=57, n (%) 0 (0,0) 2 (3,5) 26 (45,6) 14 (24,6) 15 (26,3) KRAS muté N=29, n (%) 0 (0,0) 1 (3,4) 15 (51,7) 7 (24,1) 6 (20,7) KRAS sauvage N=24, n (%) 0 (0,0) 1 (4,2) 8 (33,3) 7 (29,2) Sauvage Inconnu Chaque barre représente un patient évaluable †Valeur tronquée *Ep, épidermoïde Goldman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8026)

8000: Onartuzumab plus erlotinib versus erlotinib dans les CBNPC de stade III ou IV prétraités: résultats de l’étude pivot de phase III randomisée multicentrique MET – Spigel DR et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’onartuzumab en association à l’erlotinib vs erlotinib + placebo chez des patients avec CBNPC de stade IIIB/IV Erlotinib 150 mg/jour + onartuzumab 15 mg/kg IV toutes les 3 semaines (n=250) Prog Critères d’inclusion CBNPC stade IIIB/IV MET positif (2+ ou 3+) 1 ligne préalable de traitement à base de platine ECOG 0–1 (n=490) Stratification EGFR muté vs sauvage, MET 2+ vs 3+, nombre de traitement antérieurs, histologie R 1:1 Erlotinib 150 mg/jour + placebo (n=249) Prog Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse, qualité de vie, tolérance, pharmacocinétique Spigel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8000)

8000: Onartuzumab plus erlotinib versus erlotinib dans les CBNPC de stade III ou IV prétraités: résultats de l’étude pivot de phase III randomisée multicentrique MET – Spigel DR et al Résultats L’étude a été interrompue par un comité indépendant pour futilité Conclusions L’addition d’onartuzumab n’a pas apporté d’avantage de survie chez les patients avec un CBNPC MET positif (2++ ou 3+++), quelque soit le statut mutationnel EGFR SG SSP HR 1,27 (IC95: 0,98 – 1,65) p=0.07 SG 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21 Mois Médiane 9,1 mois (IC95: 7,1 – 10,2) Médiane 6,8 mois (IC95: 6,1 – 7,5) Placebo + erlotinib (n=249) Onartuzumab + erlotinib (n=250) Censurés SSP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 6 9 12 15 Mois Médiane 2,6 mois (IC95: 1,5 – 2,8) HR 0,99 (IC95: 0,81 – 1,2) p=0,92 Médiane 2,7 mois IC95: 2,4 – 2,9) Placebo + erlotinib (n=249) Onartuzumab + erlotinib (n=250) Censurés Taux de réponse: 8,8% placebo + erlotinib vs 6,4% onartzumab + erlotinib Spigel et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8000)

8041: Etude de phase III randomisée comparant le gefitinib (G) et l’erlotinib (E) chez des patients préalablement traités pour un adénocarcinome (ADK) bronchique avancé: WJOG 5108L – Katakami N et al Objectif de l’étude Etude de phase III visant à démontrer la non-infériorité du gefitinib par rapport à l’erlotinib en traitement de 2e ligne des ADK bronchiques avancés Patients Age médian 67/68 ans; femmes 54,3%/54,5%; ECOG 0 50,0%/40,1%; ECOG 1 42,5%/53,8%; stade IV 69,3%/69,2%; 2e ligne 68,9%/71,3%; fumeurs 49,6%/49,5% pour erlotinib et gefitinib respectivement Critères d’inclusion ADK bronchique Stade III/IV ou rechute ECOG 0–2 ≥1 chimiothérapie préalable Maladie évaluable Age ≥ 20 ans (n=561) Erlotinib 150 mg/jour (n=280) Prog Stratification Sexe, ECOG, stade, tabagisme, statut EGFR, centre, traitement préalable R Gefitinib 250 mg/jour (n=279) Prog Critères secondaire SG, taux de réponse, contrôle de la maladie, tolérance et temps jusqu’à progression (TTP) Critère principal SSP Katakami et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8041)

8041: Etude de phase III randomisée comparant le gefitinib (G) et l’erlotinib (E) chez des patients préalablement traités pour un adénocarcinome (ADK) bronchique avancé: WJOG 5108L – Katakami N et al Résultats TTP: 5,3 vs 5,6 mois (HR: 1,032, IC95: 0,866 – 1,231) pour erlotinib vs gefitinib SG: 24,5 vs 22,8 mois (HR: 1,038, IC95: 0,833 – 1,394) pour erlotinib vs gefitinib SSP et SG médianes chez les patients avec mutation activatrice: 10,1 vs 8,9 mois (p=0,532) et 32,0 vs 26,6 mois (p=0,111) pour erlotinib et gefitinib respectivement Conclusion Pas de différence significative entre les bras pour la SSP et la SG Cependant, la non-infériorité du gefitinib n’a pas été démontrée pour la SSP selon les critères prédéfinis (borne supérieure de l’IC95 > 1,30) SSP Groupe SSP (mois) IC95 HR (IC95) p Erlotinib 7,52 6,28 – 8,54 1,125 (0,940 – 1,347) 0,257 Gefitinib 6,54 5,88 – 7,59 100 80 60 Pourcentage 40 20 6 12 18 24 30 36 42 48 Mois Katakami et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8041)

8046: Résultats d’efficacité et tolérance de CurrentS, étude de phase III randomisée en double aveugle comparant 2 doses d’erlotinib (150 mg versus 300 mg) en 2e ligne chez des sujets avec CBNPC avancé, fumeurs – Smit EF et al Objectif de l’étude Evaluer l’administration d’une dose d’erlotinib plus élevée que la dose habituelle chez des sujets fumeurs porteurs d’un CBNPC de stade IIIB/IV Patients Femmes 22%/22%; asiatiques 30%/31%; médiane de paquets/année 31/30; adénocarcinome 65%/60%; carcinome épidermoïde 27%/30%; carcinome à grandes cellules 4%/4% pour les doses standard et élevée d’erlotinib respectivement Erlotinib 150 mg/jour (n=154) Prog Critères d’inclusion Stade IIIB/IV Echec d’une 1e ligne à base de platine Fumeurs (n=213) Stratification Stade de la maladie, ECOG, origine géographique R Erlotinib 300 mg/jour (n=159) Prog Critère principal SSP Critères secondaires SG, taux de contrôle de la maladie et tolérance Smit et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8046)

8046: Résultats d’efficacité et tolérance de CurrentS, étude de phase III randomisée en double aveugle comparant 2 doses d’erlotinib (150 mg versus 300 mg) en 2e ligne chez des sujets avec CBNPC avancé, fumeurs – Smit EF et al Résultats: Pas d’augmentation significative de la SSP sous erlotinib 300 mg vs 150 mg Conclusions Le doublement de la dose d’erlotinib n’augmente pas la survie chez des sujets fumeurs avec CBNPC, et le profil de tolérance est défavorable SSP médiane dans la population ITT Probabilité de survie 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6,9 vs 7,0 semaines HR 1,05, IC95: 0,83 – 1,33; p=0,67 Erlotinib 300 mg Erlotinib 150 mg Censuré 7.0 6.9 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Semaines Patients 154 159 71 31 25 21 15 5 1 Smit et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8046)

8103: Activité antitumorale de l’alectinib (CH5424802/RO5424802) sur les CBNPC avec réarrangement de ALK prélablement traités ou non par crizotinib: étude de bioéquivalence – Nakagawa K et al Objectif de l’étude Evaluer l’effet de l’alimentation sur le traitement et la bioéquivalence d’une formulation fortement dosée de l’alectinib, inhibiteur hautement sélectif de ALK, dans le traitement de CBNPC avec réarrangement de ALK Méthodologie Etude en crossover: alectinib 300 mg 2x/jour en gélules de 20/40 mg pendant 10 jours, puis en gélules de 150 mg pendant 10 jours, puis administration de 150 mg après les repas pendant les 10 derniers jours Résultats Chez 35 patients ayant un CBNPC avec réarrangement de ALK, exposition similaire entre les gélules à 20/40 mg et les gélules à 150 mg Effet de l’alimentation négligeable à l’état d’équilibre avec les gélules à 150 mg Conclusions Exposition similaire avec les différentes gélules, sans effet de l’alimentation Les gélules à 150 mg d’alectinib ont montré leur efficacité chez les patients ayant un CBNPC présentant un réarrangement de ALK, indépendamment d’un traitement antérieur par crizotinib, avec une efficacité rapide et élevée et un bon profil de tolérance Nakagawa et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8103)

8018: Etude randomisée en double aveugle évaluant le dacomitinib et l’erlotinib en traitement de 2e / 3e ligne de CBNPC localement avancés ou métastatiques (ARCHER 1009) – Ramalingam SS et al Objectif de l’étude Comparer l’efficacité et la tolérance du dacomitinib (molécule à activité pan-inhibitrice des récepteurs HER) avec celles de l’erlotinib en traitement de 2e / 3e ligne de CBNPC localement avancés ou métastatiques Méthodologie Analyse intermédiaire d’une étude de phase III randomisée, contrôlée vs placebo comparant dacomitinib 45 mg/jour et erlotinib 150 mg/jour chez des patients avec CBNPC avancé Critère principal: SSP; critères secondaires: SG, meilleure réponse Résultats 878 patients enrôlés, âge médian 63 ans; hommes 64%; caucasiens 76%; ECOG 0 90%, adénocarcinomes 69%, non fumeurs 18%, 41 patients mutés EGFR dans chaque bras SSP: 2,6 mois, identique sous dacomitinib et erlotinib, HR 0,941 (IC95: 0,802 – 1,104, p=0,229) dans la population totale et HR 1,022 (IC95: 0,834 – 1,253, p=0,587) chez les patients KRAS sauvage, SG 7,9 mois (dacomitinib) vs 8,4 mois (erlotinib) Conclusions Le dacomitinib n’est pas supérieur à l’erlotinib en traitement de 2e / 3e ligne des CBPNC avancés. Les données des patients EGFR mutés seront rapportées ultérieurement Ramalingam et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8018)

Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines + erlotinib 150 mg/jour 8022: Tolérance et réponse au nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib chez des patients avec CBNPC avancé, muté EGFR – Rizvi NA et al Objectif de l’étude Evaluer la tolérance et l’efficacité du nivolumab en association à l’erlotinib chez les patients avec CBNPC avancé, muté EGFR Critères d’inclusion CBNPC Non épidermoïde EGFR+ Naïfs de chimiothérapie (n=21) Nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines + erlotinib 150 mg/jour Prog Critère principal Tolérance Objectifs secondaires Taux de réponse objective et SSP à 24 semaines Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8022)

Nivolumab+erlotinib (n=21) 8022: Tolérance et réponse au nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) plus erlotinib chez des patients avec CBNPC avancé, muté EGFR – Rizvi NA et al Résultats EIs liés au traitement de grade 3 chez 24% des patients (pas d’EI de grade 4) Taux de réponse objective 19% (RP chez 3 des 20 patients prétraités par erlotinib et chez le patient non préalablement traité par erlotinib) Conclusion Le nivolumab associé à l’erlotinib peut apporter un bénéfice clinique durable chez les patients avec CBNPC avancé muté EGFR, avec une activité en cas de résistance aux ITK Nivolumab+erlotinib (n=21) SSP Taux de SSP (IC95) à 24 semaines, % 51 (28 – 70) SSP médiane (min-max), semaines 29,4 (4,6 – 81.7+) SG Taux de SG à 1 an (IC95), % 73 (46 – 88) SG médiane (min-max), semaines NA (10,7+ – 86.9+) Rizvi et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8022)

RCTc* puis D (20 mg/m2) + P (20 mg/m2) 7500: Etude de phase III randomisée internationale évaluant la chimiothérapie de consolidation par docétaxel + cisplatine après radio-chimiothérapie concomitante dans les CBNPC inopérables de stade III – Park K et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie de consolidation par docétaxel + cisplatine après une radio-chimiothérapie concomitante (RCTc) utilisant les mêmes molécules, chez des patients avec CBNPC de stade III inopérable RCTc* puis D (20 mg/m2) + P (20 mg/m2) (n=211) Critères d’inclusion CBNPC stade III inopérable Localement avancé ECOG 0–1 Age > 18 ans (n=437) Prog Stratification Centre ECOG R 1:1 RCTc*† seule (n=209) Prog Critère principal SSP Critères secondaires SG, taux de réponse, mode d’échec du traitement et tolérance *Docétaxel + cisplatine (20 mg/m2 chacun/semaine pendant 6 semaines, dose totale pour l’irradiation thoracique de 66 Gy en 33 fractions); †DP supplémentaire (35 mg/m2 chacun à J1 et J8/ 3 semaines); RCTc, radiochimiothérapie concomitante; D, docetaxel; C, cisplatin Park et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7500)

7500: Etude de phase III randomisée internationale évaluant la chimiothérapie de consolidation par docétaxel + cisplatine après radio-chimiothérapie concomitante dans les CBNPC inopérables de stade III – Park K et al Résultats Survie similaire dans les 2 bras après un suivi médian de 50,7 mois Conclusions L’étude a été négative sur son critère principal La RCTc seule doit rester le traitement standard dans les CBNPC de stade III inopérables SSP SSP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Mois 12 24 36 48 60 72 84 RCTc seule RCTc + consolidation HR 0,906 (IC95: 0,734 – 1,119) p=0,410 Patients Evènements SSP médiane (IC95) RCTc seule 209 180 8,05 (7,50 – 8,90) RCTc + consolidation 211 169 9,10 (7,92 – 10,94) Park et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7500)

Ramucirumab 10 mg/kg IV + docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines LBA8006^: REVEL: étude de phase III randomisée en double aveugle comparant docétaxel plus ramucirumab à docétaxel plus placebo en traitement de 2e ligne de CBNPC de stade IV progressant après une ligne de chimiothérapie à base de platine – Pérol M et al Objectif de l’étude Comparer l’efficacité et la tolérance de l’association ramucirumab (Ac anti VEGFR2) + docétaxel à celles du docétaxel seul chez des patients ayant un CBNPC épidermoïde ou non épidermoïde prétraité de stade IV Critères d’inclusion CBNPC stade IV Non épidermoïde ou épidermoïde Chimiothérapie antérieure à base de platine Maintenance et bevacizumab antérieurs autorisés en 1e ligne ECOG 0/1 (n=1 253) Ramucirumab 10 mg/kg IV + docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n=628) Prog Stratification Sexe, région, ECOG Traitement de maintenance antérieur R 1:1 Placebo + docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n=625) Prog Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse objective Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

Log-rank stratifié: p<0,0001 LBA8006^: REVEL: étude de phase III randomisée en double aveugle comparant docétaxel plus ramucirumab à docétaxel plus placebo en traitement de 2e ligne de CBNPC de stade IV progressant après une ligne de chimiothérapie à base de platine – Pérol M et al Résultats L’association ramucirumab + docetaxel a allongé la survie de façon significative par rapport à docetaxel + placebo SG SSP Médiane (IC95) % censurés RAM+DOC RAM+DOC vs PL+DOC: 10,5 (9,5 – 11,2) 31,8% PL+DOC 9,1 (8,4, -10,0) 27,0% HR stratifié (IC95): 0,857 (0,751 – 0,979) Logrank stratifié, p=0,0235 20 40 60 80 100 SG (%) Patients 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 527 501 415 386 329 306 231 197 156 129 103 86 70 56 45 36 23 11 2 Mois 628 625 Censurés Médiane (IC95) % censurés RAM+DOC vs PL+DOC: 4,5 (4,2 – 5,4) 11,1% 3,0 (2,8 – 3,9) HR stratifié (IC95): 0,762 (0,677 – 0,859) Log-rank stratifié: p<0,0001 RAM+DOC PL+DOC SSP (%) Patients Censurés 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 383 301 204 172 120 95 59 37 38 17 11 7 4 2 36 Mois 628 625 20 40 60 80 100 6,7% RAM, ramucirumab; DOC, docetaxel Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

Principales toxicités LBA8006^: REVEL: étude de phase III randomisée en double aveugle comparant docétaxel plus ramucirumab à docétaxel plus placebo en traitement de 2e ligne de CBNP de stade IV progressant après une ligne de chimiothérapie à base de patine – Pérol M et al Principales toxicités Conclusions L’étude REVEL a été positive sur son critère principal (amélioration de la SG) L’association ramucirumab + docétaxel a allongé la SSP et augmenté le taux de réponse global de façon significative par rapport au docétaxel + placebo Les bénéfices étaient similaires pour les tumeurs épidermoïdes et non épidermoïdes Profil de toxicité acceptable 1e étude montrant une amélioration de la survie par l’ajout d’une nouvelle molécule à la chimiothérapie standard en 2e ligne de traitement des CBNPC de stade IV Ram + doc (n = 628) Placebo + doc (n = 625) Hémorragie de grade ≥ 3, % 2,4 2,3 HTA de grade ≥ 3, % 5,6 2,1 Neutropénie de grade ≥ 3, % 48,8 39,8 Neutropénie fébrile de grade ≥ 3, % 15,9 10 Pérol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr LBA8006^)

7508: Etude randomisée évaluant l’irradiation prophylactique cérébrale (IPC) vs observation chez des patients avec CBNPC de stade IIIA N2 totalement réséqué et présentant un risque élevé de métastases cérébrales après chimiothérapie adjuvante – Wang S-Y et al Objectif de l’étude Evaluer le bénéfice en survie de l’IPC chez des patients ayant un CBNPC de stade IIIA N2 totalement réséqué et à haut risque de métastases cérébrales après chimiothérapie adjuvante IPC (30 Gy en 10 fractions) (n=81) Critères d’inclusion (n=156) CBNPC IIIA N2 réséqué Risque élevé de métastases cérébrales Absence de rechute après chimiothérapie post-opératoire (≥ 2 cycles) ECOG 0–2 (n=156) Prog R Observation (n=75) Prog Critère principal SSP Critères secondaires Incidence des métastases cérébrales, SG, toxicité et qualité de vie Arrêt prématuré de l’étude en raison des difficultés de recrutement Wang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7508)

Mois après la randomisation 7508: Etude randomisée évaluant l’irradiation prophylactique cérébrale (IPC) vs observation chez des patients avec CBNPC de stade IIIA N2 totalement réséqué et présentant un risque élevé de métastases cérébrales après chimiothérapie adjuvante – Wang S-Y et al Résultats L’IPC a augmenté la SSP par rapport au contrôle Survie sans progression SSP 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Mois après la randomisation 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 IPC Contrôle 28,5 21,2 Médiane, mois HR 0,67 (IC95: 0,46 – 0,98), p=0,037 81 75 74 56 57 41 49 43 26 32 21 17 23 13 19 11 8 9 Patients Wang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7508)

Mois après la randomisation 7508: Etude randomisée évaluant l’irradiation prophylactique cérébrale (IPC) vs observation chez des patients avec CBNPC de stade IIIA N2 totalement réséqué et présentant un risque élevé de métastases cérébrales après chimiothérapie adjuvante – Wang S-Y et al Survie globale Conclusion L’IPC a prolongé la SSP et diminué l’incidence des métastases cérébrales chez des patients porteurs d’un CBNPC de stade IIIA totalement réséqué et à haut risque de métastases cérébrales SG Mois après la randomisation 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 IPC Contrôle 31,2 27,4 Médiane (mois) HR 0,81 (IC95: 0,56 – 1,16), p=0,310 Wang et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7508)

8036: NCIC CTG BR.26: Etude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant le dacomitinib chez des patients avec CBNPC avancé ou métastatique ayant reçu un traitement préalable par chimiothérapie et ITK anti EGFR – Ellis PM et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du dacomitinib, pan inhibiteur HER irréversible, chez des patients avec CBNPC prétraités Méthodologie Etude de phase III randomisée comparant le dacomitinib 45 mg/jour au placebo chez des patients avec CBNPC avancé ou métastatique après 1 à 3 lignes de chimiothérapie et ITK anti EGFR Résultats SG médiane similaire dans les groupes dacomitinib et placebo (6,8 vs 6,3 mois respectivement, HR 1,002 [IC95 0,828 – 1,212], p=0,9873) SG chez les KRAS sauvage: HR 0,792 (IC95 0,606 – 1,034, p=0,0858) et chez les KRAS muté: HR 2,104 (IC95 1,05 – 4,216, p=0,0330) SG chez les EGFR sauvage: HR 0,925 (IC95 0,7008 – 1,208, p=0,5656) et EGFR muté: HR 0,981 (IC95 0,669 – 1,438, p=0,9218) SSP significativement allongée sous dacomitinib (2,7 vs 1,4 mois; HR 0,661 [IC95 0,551 – 0,793], p<0,0001) Allongement du délai d’aggravation de la toux (p = 0,0001), de la dyspnée (p=0,049) et de la douleur (p=0,049) sous dacomitinib Conclusion Etude négative pour le dacomitinib dans le traitement du CBNPC prétraité bien qu’il y ait une tendance à l’amélioration de la survie chez les patients KRAS sauvage Ellis et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8036)

RCS puis chimiothérapie systémique (n=53) Critères d’inclusion CBNPC 8037: Etude de phase III randomisée évaluant la radiochirurgie stéréotaxique (RCS) versus observation chez des patients avec CBNPC et oligo-métastases cérébrales asymptomatiques – Lim SH et al Objectif de l’étude Déterminer si un traitement précoce par RCS permet d’améliorer la SG chez les patients avec CBNPC et oligo-métastases (1 à 4) cérébrales asymptomatiques RCS puis chimiothérapie systémique (n=53) Critères d’inclusion CBNPC ≤ 4 métastases cérébrales asymptomatiques synchrones (< 3 cm) >18 ans (n=105) Prog R 1:1 Chimiothérapie systémique seule (n=52) Prog Critères secondaires Progression de la maladie cérébrale Nécessité d’un traitement de sauvetage Critère principal SG Lim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8037)

Facteurs de risque indépendants de SG plus courte: 8037: Etude de phase III randomisée évaluant la radiochirurgie stéréotaxique (RCS) versus observation chez des patients avec CBNPC et oligo-métastases cérébrales asymptomatiques – Lim SH et al Résultats SG médiane: 15,8 mois sous RCS suivie de chimiothérapie (CT) vs 17,6 mois sous chimiothérapie seule (p=0,346) Temps jusqu’à progression cérébrale: 9,4 vs 8,7 mois pour RCS + CT et CT seule respectivement (p=0,579) Traitement de sauvetage pour progression des métastases cérébrales plus fréquent avec la CT seule (52,8 vs 47,2% sous RCS + CT), mais différence non significative (p=0,201) Facteurs de risque indépendants de SG plus courte: Nombre de métastases cérébrales (≥2), âge > 65 ans, histologie autre que adénocarcinome, extension tumorale extra-crânienne plus importante Conclusion La RCS suivie de la CT n’a pas amélioré la SG des patients avec CBNPC et oligo-métastases cérébrales asymptomatiques par rapport à la chimiothérapie seule Lim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8037)

Stratification sur le traitement par RTPO (≥ 45 Gy) 7509: Radiothérapie thoracique postopératoire (RTPO) dans les CBNPC pN2 traités par chimiothérapie adjuvante: analyse de la National Cancer Database – Robinson CG et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact sur la survie de la radiothérapie thoracique postopératoire (RTPO) dans les CBNPC de stade pN2 après chirurgie, ayant reçu une chimiothérapie adjuvante Méthodologie Etude rétrospective de la base de données nationale des cancers. Analyse de 4 483 patients traités par résection complète (R0) et chimiothérapie adjuvante entre 2006 et 2010, parmi lesquels 1 850 (41,3%) ont reçu une RTPO Stratification sur le traitement par RTPO (≥ 45 Gy) Robinson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7509)

7509: Radiothérapie thoracique postopératoire (RTPO) dans les CBNPC pN2 traités par chimiothérapie adjuvante: analyse de la National Cancer Database – Robinson CG et al Résultats En analyse multivariée, les facteurs prédictifs d’une SG plus longue étaient le jeune âge, le traitement dans un hôpital universitaire, un niveau de revenus plus élevé, un score de Charlson bas, une petite taille tumorale, une intervention ≥ lobectomie et l’administration d’une RTPO (HR pour RTPO: 0,89 [IC95: 0,80 – 0,99], p=0,029) La RTPO était associée à une augmentation significative de la SG médiane SG Probabilité de survie 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Mois 12 24 36 48 60 72 Traitement standard RTPO SG médiane: 45,0 vs 40,9 mois p=0,029 Conclusion La RTPO peut apporter un bénéfice en survie de l’ordre de 5% à 5 ans chez les patients avec CBNPC pN2 qui ont bénéficié d’une résection complète et d’une chimiothérapie adjuvante par rapport à la chimiothérapie adjuvante seule Robinson et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7509)

Autres tumeurs CBPC et mésothéliomes

8034: Ciblage des carcinomes épidermoïdes avec amplification de FGFR1 par le BGJ398, pan inhibiteur de kinases FGFR – Nogova L et al Objectif de l’étude Evaluer le BGJ398, pan inhibiteur de kinases FGFR, chez les patients ayant un CBPC avec amplification de FGFR1 Méthodologie Analyse de sous-groupe d’une étude de phase I d’escalade de dose, chez des patients ayant un CBPC avancé ou métastatique avec amplification de FGFR1, ayant progressé après au moins une ligne de chimiothérapie. Traitement par BGJ398 5 à 150 mg/jour en cycles de 28 jours Résultats 26 patients traités à la dose maximale tolérée de 155 mg/jour (n=3), 125 mg/jour (n=21) ou 100 mg/jour (n=2) Sur ces 26 patients, 4 ont eu une RP, 9 patients ont été stabilisés et 6 ont progressé (statut inconnu pour 7 patients) EIs contrôlables et réversibles Conclusions Cette nouvelle thérapie ciblée a montré une activité antitumorale, incitant à poursuivre son développement dans les CBPC avec amplification de FGFR1 FGFR, fibroblast growth factor receptors Nogova et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8034)

8035: Etude de phase 1b multicentrique en ouvert de l’AZD4547 chez des patients avec carcinomes épidermoïdes avancés: résultats préliminaires sur l’activité anti-tumorale et la pharmacodynamie – Paik PK et al Objectif de l’étude Evaluer la tolérance et l’efficacité de AZD4547, inhibiteur du FGFR1-3 dans le carcinome bronchique épidermoïde Méthodologie Extension d’une étude de phase I de AZD4547 80 mg 2x/jour chez des patients ayant un carcinome bronchique épidermoïde de stade IV avec amplification de FGFR1, prétraités Critère principal: tolérance; critères secondaires: activité antitumorale Résultats 15 patients, âge médian 66 ans (48–72), femmes 40%, statut de performance altéré 67% EIs liés au traitement de grade ≥ 3 chez 20% des patients, avec 3 arrêts de traitement pour EI (asthénie, œdème de la rétine et détérioration de l’état général) 14 patients étaient évaluables: 1 RP, 4 stabilisations, 9 progressions Conclusions L’AZD4547 a été bien toléré mais a montré une activité anti tumorale insuffisante dans les carcinomes bronchiques épidermoïdes avec amplification de FGFR1. Etude négative sur le critère d’efficacité FGFR, fibroblast growth factor receptors Paik et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl; abstr 8035)

ZD6474 (100 mg/jour) + CT* (cisplatine/carboplatine, étoposide) (n=41) 7506: Etude de phase II randomisée en double aveugle évaluant la chimiothérapie par platine plus étoposide associée ou non au ZD6474 chez les patients avec un CBPC non préalablement traité: Hoosier Oncology Group LUN06-113 – Sanborn RE et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du ZD6474 (inhibiteur de VEGF et EGFR) ajouté au traitement standard par platine + étoposide chez les patients avec CBPC avancé ZD6474 (100 mg/jour) + CT* (cisplatine/carboplatine, étoposide) (n=41) Critères d’inclusion CBPC avancé non prétraité ou tumeur neuroendocrine de haut grade peu différenciée ECOG 0–1 (n=74) Prog R 1:1 Placebo + CT* (cisplatine/carboplatine, étoposide) (n=33) Prog Critère principal Délai jusqu’à progression Critères secondaires Tolérance, taux de réponse, taux de contrôle de la maladie et SG *Cisplatine 60 mg/m2 J1/étoposide 120 mg/m2 J1–3 ou carboplatine AUC5 J1/étoposide 100 mg/m2 J1–3 toutes les 3 semaines pendant 4 cycles Sanborn et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7506)

Temps jusqu’à progression 7506: Etude de phase II randomisée en double aveugle évaluant la chimiothérapie par platine plus étoposide associée ou non au ZD6474 chez les patients avec un CBPC non préalablement traité: Hoosier Oncology Group LUN06-113 – Sanborn RE et al Résultats Incidence plus élevée des toxicités de grade 3/4 avec le ZD6474 par rapport au placebo (69% vs 37%); la survie n’a pas été améliorée par le ZD6474 Conclusions Le ZD6474 en association à la chimiothérapie n’a pas amélioré la survie des patients avec CBPC avancé, nouvellement diagnostiqué La toxicité a été aggravée par l’addition du ZD6474 par rapport à la chimiothérapie seule Le ZD6474 n’est donc pas recommandé chez les patients non sélectionnés avec CBPC avancé Temps jusqu’à progression 5,6 vs 5,5 mois ZD6474 vs placebo (HR 1,13; p=0,66) Survie 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 5 10 15 20 30 Mois 25 Placebo + PE* ZD6474 + PE* 31 16 1 2 Censurés Log-rank p=0,9518 *PE, platinum + etoposide Sanborn et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7506)

4 cycles de CT + bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines (n=37) 7505: Etude randomisée de phase II-III évaluant le bevacizumab en association à la chimiothérapie dans des CBPC avancés non prétraités: résultats de l’étude IFCT-0802 trial – Pujol J-L et al Objectif de l’étude Etude de phase II évaluant l’efficacité et la tolérance de l’addition de bevacizumab à une chimiothérapie (CT) de 1e ligne standard dans les CBPC avancés Patients Médiane de 6 cycles de chimiothérapie dans les 2 groupes 4 cycles de CT (n=37) Critères d’inclusion CBPC avancé ECOG 0–2 Age ≤ 75 ans Perte de poids < 10% (n=147) Prog 2 cycles d’induction (cisplatine + étoposide) ou (cisplatine+ cyclophosphamide+ épidoxorubicine + étoposide) Stratification ECOG, métastases hépatiques, sexe, chimiothérapie d’induction, centre R 1:1 4 cycles de CT + bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines (n=37) Prog Critère principal Taux de réponse 2 cycles après la randomisation Critères secondaires SSP, SG, biomarqueurs, tolérance et qualité de vie Pujol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7505)

Mois après la randomisation 7505: Etude randomisée de phase II-III évaluant le bevacizumab en association à la chimiothérapie dans des CBPC avancés non prétraités: résultats de l’étude IFCT-0802 trial – Pujol J-L et al Résultats La survie n’a pas été modifiée par l’addition de bevacizumab à la chimiothérapie Conclusions L’addition de bevacizumab à la chimiothérapie n’a pas amélioré la survie dans les CBPC avancés L’étude de phase III a été annulée SG SG 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 24 30 Mois après la randomisation CT seule (n=37) SG médiane = 13,3 (IC95: 9,8 – 16,6) CT + bevacizumab (n=37) SG médiane = 11,1 (IC95: 8,7 – 14,0) HR pour la CT seule = 0,80 (IC95: 0,50 – 1,28) Pujol et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7505)

7519: Etude de phase III randomisée comparant étoposide et topotécan associés au platine en traitement de première ligne dans des CBPC avancés – Mau-Soerensen M et al Objectif de l’étude Comparer l’étoposide au topotécan, associés au platine, en traitement de 1e ligne de CBPC avancés Méthodologie Analyse intermédiaire d’une étude randomisée de phase III chez des patients avec CBPC avancé non pré-traités, comparant: 6 cycles de topotécan 2,0 mg/m2 J1-J3 + cisplatine 50 mg/m2 à J3 toutes les 3 semaines et étoposide 120 mg/m2 J1-J3 + carboplatine AUC5 à J1 toutes les 3 semaines Critère principal: SG; critères secondaires: réponse, SSP et tolérance Résultats Essai interrompu prématurément en raison des difficultés de recrutement (281 patients au lieu des 380 prévus) Survie similaire dans les 2 groupes de traitement: SG de 10,9 vs 9,8 mois pour topotécan et étoposide respectivement (HR: 0,87, IC95: 0,67 – 1,17, p=0,26); SSP: 6,9 vs 6,6 mois (HR: 0,93, IC95: 0,72 – 1,19, p=0,55) Conclusions Pas de différence de survie entre étoposide et topotécan associés au platine en traitement de 1e ligne de CBPC avancés Toxicité hématologique significativement plus fréquente sous étoposide Mau-Soerensen et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7519)

RTT (30 Gy/10 fractions) + IPC (n=247) 7502: Etude randomisée évaluant la radiothérapie thoracique dans les CBPC avancés – Slotman BJ et al Objectif de l’étude Evaluer le rôle de la radiothérapie thoracique (RTT) dans les CBPC avancés chez des patients recevant une irradiation prophylactique cérébrale (IPC) après 4 à 6 cycles de chimiothérapie standard RTT (30 Gy/10 fractions) + IPC (n=247) Critères d’inclusion CBPC avancé OMS 0–2 Réponse à 4–6 cycles de chimiothérapie à base de platine (n=495) Prog Stratification Centre Présence d’un résidu tumoral thoracique R 1:1 IPC (n=248) Prog Critères secondaires Contrôle local, mode d’échec au traitement, tolérance Critère principal SG Slotman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7502)

7502: Etude randomisée évaluant la radiothérapie thoracique dans les CBPC avancés – Slotman BJ et al Résultats Conclusion Pas de bénéfice démontré en SG (critère principal): à noter, une survie à 2 ans supérieure dans le bras RTT mais faible nombre de patients 6 12 18 24 Mois SG 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 247 147 67 26 14 RTT 248 160 61 17 5 Pas de RTT Différence de survie à: 18 mois: p=0,03 24 mois: p=0,004 24 mois (IC95), % RTT: 13 (8,8 – 18,7) Pas de RTT: 3 (1,5 – 7,6) SSP 3 9 15 21 Pas de RTT 163 59 31 10 7 126 48 8 HR (IC95): 0,73 (0,61 – 0,87) p=0,001 HR (IC95): 0,84 (0,69 – 1,01) p=0,066 Slotman et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7502)

7503: Irradiation prophylactique cérébrale a un effet péjoratif sur la SG des patients avec CBPC avancé: résultats d’une étude japonaise randomisée de phase III – Seto T et al Objectif de l’étude Evaluer l’impact d’une irradiation prophylactique cérébrale (IPC) sur la survie de patients avec CBPC avancé Patients Pour les patients des bras A/B: âge médian 69/68 ans, hommes 81/89, ECOG 0–1 95%/97% Suivi par IRM tous les 3 mois Critères d’inclusion CBPC avancé Réponse à une bi-chimiothérapie de 1e ligne à base de platine Absence de métastases cérébrales à l’IRM ECOG 0–2 (n=163) Bras A IPC (n=84) Prog R Stratification Age, ECOG, réponse, centre Observation (n=79) Prog Bras B Critères secondaires Délai jusqu’à métastases cérébrales, SSP, tolérance, score Mini Mental State Critère principal SG Seto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7503)

7503: Irradiation prophylactique cérébrale a un effet péjoratif sur la SG des patients avec CBPC avancé: résultats d’une étude japonaise randomisée de phase III – Seto T et al Résultats Arrêt de l’étude pour futilité L’IPC a réduit le risque de rechute cérébrale (32,4% vs 58,0% à 12 mois, p<0,001) mais n’a pas eu d’impact sur la SG Conclusion L’IPC n’a pas eu un d’impact positif sur la SG chez les patients avec CBPC avancé sans métastases cérébrales Bras A: IPC n=84 Bras B: pas d’IPC n=79 Evènements 61 50 Hazard ratio (IC95) 1,38 (0,95 – 2,02) SG médiane (IC95), mois 10,1 (8,5 – 13,2) 15,1 (10,2 – 18,7) Bras A: IPC Bras B: Pas d’IPC Test du log-rank stratifié: p=0,091 (bilatéral) Seto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7503)

(1,0 mg/m2 J1–5 toutes les 3 semaines) 7504: Etude de phase III randomisée comparant cisplatine, étoposide et irinotécan versus topotecan en chimiothérapie de 2e ligne chez des patients ayant un CBPC en rechute: Japan Clinical Oncology Group study JCOG0605 – Goto K et al Objectif de l’étude Confirmer la supériorité de l’association cisplatine + étoposide + irinotécan sur le topotécan en traitement de 2e ligne de patients avec un CBPC en rechute Patients 180 patients, âge médian 64 ans (44–75), hommes 86%, maladie avancée 75%, ECOG 0–1 97% 5 cycles de cisplatine (25 mg/m2 J1/8) + étoposide (60 mg/m2 J1–3) + irinotécan (90 mg/m2 J8) (n=90) Critères d’inclusion CBPC Réponse à un traitement de 1e ligne Rechute/progression au moins 90 jours après la fin du traitement ECOG 0–2 (n=180) Bras A Prog R Stratification ECOG, maladie localisée/avancée, centre 4 cycles de topotécan (1,0 mg/m2 J1–5 toutes les 3 semaines) (n=90) Prog Bras B Critère principal SG Critères secondaires SSP, taux de réponse et tolérance Goto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7504)

Mois après la randomisation 7504: Etude de phase III randomisée comparant cisplatine, étoposide et irinotécan versus topotecan en chimiothérapie de 2e ligne chez des patients ayant un CBPC en rechute: Japan Clinical Oncology Group study JCOG0605 – Goto K et al Résultats La SG était significativement plus longue sous CEI* que sous topotécan Incidence des EIs de grade 3 / 4 plus élevée sous CEI que sous topotécan pour: leucopénie (80,0% vs 51,1%), anémie (84,4% vs 27,8%), thrombopénie (41,1% vs 27,8%), hyponatrémie (16,7% vs 11,1%), diarrhée (7,8% vs 0%) et neutropénie fébrile (31,1% vs 6,7%) Conclusion L’association cisplatin, étoposide et irinotécan en 2e ligne est supérieure au topotécan dans une population japonaise avec CBPC chimiosensible et représente une option thérapeutique intéressante 1.0 SG Topotécan (n=90) CEI (n=90) Evènements 82 72 SG médiane 12,5 mois (10,8 – 14,9) 18,2 mois (15,7 – 20,6) P (unilatéral) 0,0079 HR (IC90) 0,67 (0,51 – 0,88) 0.8 CEI 0.6 SG 0.4 Topotécan 0.2 0.0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Mois après la randomisation *CEI: cisplatine + étoposide + irinotécan Goto et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7504)

7596: Comparaison de protocoles de radiochimiothérapie concomitante à base de cisplatine ou carboplatine dans des CBPC à un stade limité: données de la base SEER – Kim E et al Objectif de l’étude Comparer l’effet sur la survie du cisplatine et du carboplatine administrés en radiochimiothérapie concomitante (RCTc) à des patients ayant un CBPC de stade limité Méthodologie Analyse rétrospective de 1 603 cas de la base de données SEER - cancers bronchiques traités par radiothérapie dans les 60 jours suivant l’initiation de la chimiothérapie. Critères de jugement: SG et survie spécifique (SS) Résultats Age médian 72 ans, hommes 50%, stade III 85%; cisplatine 37% (patients significativement plus jeunes sous cisplatine, p = 0,0039) Survie non différente entre les groupes cisplatine et carboplatine SG médiane: 13,3 et 13,8 mois (p=0,59) et SS médiane: 15,0 et 16,0 mois (p=0,86) A 5 ans: SG: 10,1% et 10,5% (p=0,16) et SS: 25,2% et 22,3% (p=0,68) Conclusions Survies comparables pour le cisplatine et le carboplatine bien que la population sous cisplatine ait été plus jeune Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7596)

7532: Vaccin antimesothéline CRS-207 associé à la chimiothérapie en traitement de 1e ligne du mésothéliome pleural malin (MPM) – Hassan R et al Objectif de l’étude Evaluer l’effet de l’ajout du vaccin antimésothéline CRS-207 à la chimiothérapie chez des patients avec MPM Méthodologie Etude de phase Ib. Les patients avec MPM non résécable, naïfs de chimiothérapie ont reçu 2 primo vaccinations à 2 semaines d’intervalle par le CRS-207 (1 x 109 UFC; 250 mL IV sur 2 heures), puis Une chimiothérapie 2 semaines plus tard: pemetrexed (500 mg/m2) et cisplatine (75 mg/m2), jusqu’à 6 cycles, puis 2 doses additionnelles de vaccin en boost (3 et 6 semaines après la fin de la chimiothérapie) Résultats 16 patients évaluables, âge médian 68 ans, hommes 88%, ECOG 0 50% Sur ces 16 patients, 69% (11/16) ont eu réponse partielle confirmée après CRS-207 et 25% (4/16) ont eu une maladie stable Conclusions Le CRS-207 associé à la chimiothérapie a montré une activité antitumorale encourageante, plus élevée que celle attendue sous chimiothérapie seule Hassan et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7532)

7507: Etude randomisée évaluant la déprivation en arginine par arginine déiminase pegylée chez les patients ayant un mésothéliome pleural malin – Sziosarek PW et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de ADI-PEG20, molécule diminuant les taux d’arginine Critères d‘inclusion MPM inopérable Maladie mesurable au scanner Pas de chimiothérapie préalable ou bi-chimiothérapie à base de platine Déficit en ASS1 ECOG 0–1 (n=68) Bras A Soins de support + ADI-PEG20 320 UI/m2 IM 1 injection/semaine (36.8 mg/m2) (n=44) Prog R Soins de support (n=24) Prog Bras B Critère principal SSP Critères secondaires Taux de réponse, SG et tolérance Mesure des taux plasmatiques d’arginine, citrulline, anticorps anti ADI-PEG20, statut de méthylation de ASS1 et réponse métabolique Environ 1/3 des patients screenés étaient ASS1 négatifs ADI-PEG20, arginine déiminase pégylée; ASS1, argininosuccinate synthetase 1 Sziosarek et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7507)

Amélioration de la SSP sous ADI-PEG20 7507: Etude randomisée évaluant la déprivation en arginine par arginine déiminase pegylée chez les patients ayant un mésothéliome pleural malin – Sziosarek PW et al Résultats Amélioration de la SSP sous ADI-PEG20 Conclusion La déprivation en arginine par arginine déiminase a pratiquement divisé par 2 le risque de progression chez des patients ayant un MPM avec déficit en ASS1 PFS SSP 100 80 60 40 20 50 150 200 250 300 350 400 450 Jours HR 0,51 IC95: 0,30 – 0,86, p=0,012 SSP médiane (67 évènements*) SS = 1,9 mois SS + ADI-PEG20 = 3,2 mois SS SS + ADI-PEG20 *Un patient toujours en vie et sans progression à 1 an dans le bras SS + ADI+PEG20 ADI-PEG20, arginine deiminase pegylée; ASS1, argininosuccinate synthetase 1; SS soins de support Sziosarek et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7507)

7589: Phénotype d’inflammation par les cellules T et expression de PD-L1 dans le mésothéliome malin – Kindler HL et al Objectif de l’étude Evaluer les marqueurs de la réponse immunitaire antitumorale dans le mésothéliome malin Méthodologie Etude de l’expression génique de 44 mésothéliomes malins, par l’utilisation d’une signature de l’inflammation par les cellules T connue dans le mélanome, et l’analyse d’autres gènes liés à la réponse immunitaire; détermination de l’expression de CD68, CD8 et PD-L1 par immunohistochimie Résultats 32% (14/44) des mésothéliomes malins ont une expression de CD8 élevée 11% ont un phénotype d’inflammation par les cellules T similaire à celui du mélanome Deux types d’expression de PD-L 1 ont été observés Conclusions Le mésothéliome malin est une tumeur inflammatoire avec infiltration prédominante des cellules CD68+ (macrophages) Certains mésothéliomes montrent une infiltration tumorale par des lymphocytes CD8+ et un phénotype d’inflammation par les cellules T similaire à celui d’autres tumeurs qui bénéficient de traitements par blocage des checkpoints immunitaires PD-L1 pourrait être une cible de recherche dans de futures études Kindler et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7589)

Autres tumeurs Tumeurs rares

7525: Etude de phase II évaluant le sunitinib chez des patients avec tumeur épithéliale thymique (TET) – Thomas A et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité du sunitinib chez des patients avec tumeur épithéliale thymique (TET) en échec d’une chimiothérapie à base de platine Méthodologie Etude de phase II non randomisée. Traitement par sunitinib 50 mg/jour en cycles de 6 semaines (4 semaines suivies de 2 semaines d’arrêt) jusqu’à progression Critère principal: taux de réponse objective dans 2 cohortes: thymomes (T) et carcinomes thymiques (CT) Résultats 24 patients avec CT (âge médian 58 ans, hommes 63%) et 16 patients avec T (âge médian 54 ans, hommes 44%) Taux de réponse objective et de contrôle de la maladie: 26% (IC95: 10,2 – 48,4) et 91% (72,0 – 98,9) pour les CT 6% (0,2 – 30,2) et 81% (54,4 – 96,0) pour les T Conclusions Le sunitinib a montré dans cette étude une activité antitumorale significative chez des patients avec tumeur thymique, notamment pour les carcinomes thymiques prétraités Thomas et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7525)

7526: Etude de phase II évaluant le milciclib (PHA-848125AC) chez des patients avec carcinome thymique – Besse B et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance du milciclib (inhibiteur des CDK 1, 2, 4 et 6) chez des patients avec carcinome thymique (CT) avancé ou thymome B3 Méthodologie Etude de phase II monobras. Traitement par milciclib 150 mg/jour (cycles de 2 semaines avec 1 semaine de traitement et une semaine d’arrêt) chez des patients avec CT ou thymome n’ayant reçu qu’une ligne de traitement systémique préalable Critère principal: SSP à 3 mois Résultats 49 patients traités à ce jour, âge médian 55 ans (21–80), femmes 55% 28 patients évaluables à 3 mois, taux de réponse 7% et taux de SSP de 50,0% (IC95: 30,6 – 69,3) Toxicité généralement modérée, les EIs de grade 3 / 4 les plus fréquents étant l’asthénie (10,3%) et les nausées (7,7%) Conclusion L’étude a déjà atteint son objectif sur le critère principal, ce qui encourage à poursuivre le développement du milciclib dans le traitement des carcinomes thymiques et des thymomes B3 Besse et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7526)

7528: Capecitabine plus gemcitabine dans les tumeurs épithéliales thymiques: analyse finale d’une étude de phase II – Buonerba C et al Objectif de l’étude Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association capécitabine + gemcitabine chez des patients avec TET Méthodologie Etude de phase II chez des patients avec TET en progression après au moins une ligne de traitement systémique antérieur. Traitement par capécitabine (650 mg/m2 2x/jour, J1-J14) + gemcitabine (1000 mg/m2 à J1 et J8) toutes les 3 semaines Critère principal: taux de réponse radiologique Résultats 30 patients, âge médian 57 ans (48–61), hommes 60%, thymome 73%, progression dans les 2 mois suivant la dernière dose de la précédente chimiothérapie 63% Taux de réponse de 40% (3 RC et 8 RP) La SSP pour les patients avec thymome et carcinome thymique était respectivement de 11 mois (IC95: 6 – 17) et 6 mois (IC95: 3 – 11) Conclusion L’association capécitabine - gemcitabine est active dans le traitement des tumeurs épithéliales thymiques et mérite de nouvelles évaluations prospectives Buonerba et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 7528)