Prévention des infections chez les immunodéprimés DU Hygiène Hospitalière et prévention des infections associées aux soins Prévention des infections chez les immunodéprimés Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille Lille 15/11/2016 www.infectio-lille.com

Menu Acteurs de l’immunité Toutes les immunodépressions ne sont pas identiques Types d’immunodépression Quelles immunodépressions donnent quels risques ? Y a pas que le nosocomial dans la vie Prévention des infections Hémopathies Greffe d’organe Biothérapies Autres immunodépressions VIH

Les acteurs de l’immunité Immunité innée (naturelle) Barrières anatomiques: peau, muqueuses et sécrétions Complément, cytokines Cellules phagocytaires : macrophages, PNN Cellules NK Immunité adaptative (acquise) Cellules présentatrices d’ag (CPA) Lymphocytes T et B

Les acteurs de l’immunité Non spécifique Spécifique Humorale Complément, cytokines Immunoglobulines Cellulaire Polynucléaires Phagocytes mononuclées Cellules NK Cellules dendritiques Lymphocytes B Lymphocytes T

Immunodépressions Innées Multifactorielles Iatrogènes Transmises Déficit héréditaire Multifactorielles Hémopathies malignes Iatrogènes Chimiothérapie Greffe de moelle Greffe d’organe solide Biothérapies Corticoides Transmises VIH

Complications de l’immunodépression Bactériennes Pyogènes Pathogènes « rares » Fongiques Parasitaires Virales Infections Infections opportunistes Infections non opportunistes Manifestations non infectieuses maladies auto-immunes cancers

Prévenir l’infection: pré requis Infection fréquente Bénéfices prévention > risque prévention Bien définir les populations Possibilité de prévention Médicamenteuse Vaccinale

Estimation du nombre de patients concernés Situation Année des données N cas annuels estimés Déficit immunitaire héréditaire ~ 1/4000 naissances ~200/an Hémopathies malignes Leucémies aigües 2012 34000 3800 Greffes d’organes solides 2015 5746 Allogreffe de CSH 1964 Infection par le VIH Nouveau cas / an: SIDA 2013 150000 ~7à8000 693 Traitements immunosuppresseurs En forte augmentation Nouvelle smolécules, 1ère lignes… Biothérapies MICI Rhumato Autres 5900 Plusieurs milliers Corticoides Plusieurs dizaines de milliers Chimiothérapie TT ciblés des cancers QQ centaines sources: cededith - InVS/SPF –agence biomédecine – InVS/SPF/rapport Morlat

Chronologie du risque Greffe d’organe solide : Allogreffe de CSH : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe Persistant à vie pour les greffés d ’organe (traitement IS) Allogreffe de CSH : période post-greffe: IS, GVH Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt ttts IS / pas de GVH. Persistant à vie pour certaines GdM (selon pathologie sous –jacente) Infection à VIH : Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%) Risque d’infection bactérienne Traitements immunosuppresseurs (IS) : Nbses incertitudes ++++ Risque : Corticothérapie : > 20mg/jr pendant > 2 semaines Autres (azathioprine, antiTNF, rituximab, ….) Retour à un risque « normal » 3 mois min après arrêt des IS (parfois plus) Déficits immunitaires congénitaux 9

Différentes prophylaxies Primaire Pour prévenir la survenue d’une infection Secondaire Chez un patient ayant guéri d’une infection Pour prévenir les récidives

Différentes ID/prophylaxies Hémopathies malignes Leucémies aigues/autogreffes… Allogreffe LLC Greffes d’organes solides Biothérapies Corticothérapie au long cours Déficits héréditaires Infection par le VIH

Hémopathies malignes

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 13

Hémopathies malignes Prophylaxie pneumocystose Recommandé Allogreffe de CSH De la prise de greffe à 6 mois min (+ si ID persiste) LAL De l’induction à la fin des consolidations RFC (rituximab/fludarabine/cyclophosphamide) Alemtuzumab (campath) Plus beaucoup utilisé Corticoides > 20 mg/j - > 7 semaines Optionnel Lymphomes selon chimios Analogues nucleosidiques (dont induction de LAM) Autogreffe de CSH Slides kobe.com/ecil 2013

Hémopathies malignes Prophylaxie antifongique: ECIL 2013 Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI si haute incidence IFI Itra: 2,5 mg/kg/12h BI si haute incidence IFI Fluco BI si faible incidence IFI et stratégie préemptive Vori BII si haute incidence IFI Aérosols ambisome + fluconazole oral: BI (polyenes iv – candines no data) Allogreffe de moelle : Du conditionnement à la prise de greffe Fluconazole : 400 mg/j : AI (sauf risque élevé moisissures: AIII contre) Itraconazole 200 mg x2: BI Voriconazole 200 mg x2 oral: BI Mica BI (sauf risque élevé moisissures: CI) Aérosols ambisome + fluco oral: CIII (sauf risque élevé moisissures: BII) Posa BII – Ambisome CII Si GVH Posaconazole : 200 mg/8h sol (cp 300 mg/j): AI Voriconazole 200 mg x2: BI (mica/ambisome CII) Slides kobe.com/ecil Prophylaxie non recommandée Myélome SMD sans chimio intensive LMC LAL LNH LLC (à discuter si neutropénie > 6 mois, maladie évoluée réfractaire)

Hémopathies malignes Prophylaxie antibactérienne Neutropénie ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 Quinolone si neutropénie > 7j Post greffe (> J100) et GVH Péni G Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Baisse de la « résistance à la colonisation » Clostridium difficile, Autres germes entériques Perte d’une classe pour le traitement probabiliste Controversée, et peu utilisée en France: risque de résistance

Hémopathies malignes Prophylaxie antivirale Herpès Allogreffe ou LA si sérologie +: Prophylaxie jusqu’à 3-5 semaines post chimio/greffe minimum (plus si GVH) LLC avec anti CD20/CD52/fluda Produits: acyclovir ou valacyclovir VZV Minimisation exposition Varicelle: pas de prophylaxie systématique Ig spécifique ou tt post exposition si VZV- et contage Zona: Prophylaxie pour allogreffe 1 an min (plus si GVH) (val)acyclovir CMV Généralement tt préemptif sur monitorage CV (Val)ganciclovir Styczynski BMT 2009 - ECIL Llungman BBMT 2008 - ECIL

Greffe d’organe

Greffe d’organe Principes de la transplantation d’organe 2015 = 5746 greffes d’organe en France Remplacer un organe défaillant par un organe provenant d’une autre personne Amélioration de la qualité et l’espérance de vie des patients L’organe «remplaçable» Cœur/foie/rein/poumon/pancréas/intestin Anastomoses anatomiques Traitement immunosuppresseur («anti-rejet») à vie

Greffe d’organe Epidémiologie des infections après transplantation Délai post transplantation 1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Communautaire < 1 mois: Nosocomial Bactérien: Infections nosocomiales: Infections KT, pneumopathie, Infection site opératoire Viral HSV (réactiva°>primo-inf°) Fongique Candida Infections provenant du donneur: VHC, VHB, VIH Fishman, NEJM 2007

Greffe d’organe Epidémiologie des infections après transplantation Délai post transplantation 1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Communautaire < 1 mois: Nosocomial Avec Prophylaxie antivirale/Pneumocystis: BK virus Adénovirus/VRS/Influenza M.Tuberculosis Colite C.difficile Sans Prophylaxie : Pneumocystis HSV, VZV, CMV, EBV, Nocardia Listeria Toxoplasmose Fishman, NEJM 2007

Greffe d’organe Epidémiologie des infections après transplantation Délai post transplantation 1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Communautaire < 1 mois: Nosocomial Infections communautaires Pneumonies Infections urinaires M.Tuberculosis Colite C.difficile Nocardia Infections opportunistes Hépatites (HBV, HCV), Infection CMV Encéphalite HSV, BK virus Listeria Toxoplasmose Fishman, NEJM 2007

Greffe d’organe Infections du transplanté d’organe Infections liées au greffon Transmission d’agents infectieux latents connus (HVB, HVC, CMV) ou non (tuberculose, T. cruzi) Contamination du greffon péri-opératoire (Candida) Infections de l’hôte Liées à la greffe Fonction nature et nombre des procédures invasives (influence des complications chirurgicales) Risques différents selon l’organe greffé Agents infectieux nosocomiaux Liées à l’immunodépression Infections opportunistes (réactivation ++)/ communautaires Exposition aux pathogènes soumise à de grandes variations épidémiologiques

Greffe d’organe Incidence infections après TOS diminue avec le temps Infections opportunistes, rechutes, réactivations Infections communautaires (opportunistes) Infections nosocomiales 1 mois 6-12 mois Transplantation Long cours Influence des traitements prophylactiques Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007;357(25):2601-14 San Juan R, Aguado JM, Lumbreras C, Dias-Pedroche C, Lopez-Medrano F, Lizasoain M, Gavalda J, Montejo M, Moreno A, Gurgui M, Torre-Cisneros J, and RESITRA Study group. Incidence, clinical characteristics and risk factors of late infection in solid organ transplant recipients: data from the RESITRA study group. Am J Transplant 2007; 7: 964-971 épisodes/1000 jours San Juan AJT 2007 24

Greffe d’organe Prophylaxies: peu de consensus Pneumocystose Plutôt centres avec incidence > 3-5%: ≥ 3-6 à 12 mois (ou +: poumon, intestin, proph 2nd, CMV chronique) Toxoplasmose: cœur R+ toxo ou D+/R- à vie Infections fongiques invasives Foie selon FdR Poumon selon FdR Herpes/VZV Rein+ (Val)aciclovir CMV Si D + / R -, ou R+ (Val)ganciclovir

Biothérapies

Biothérapies Plusieurs dizaines de molécules: Cibles différentes/indications multiples => Risque infectieux variable, par exemple Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) => tuberculose, légionellose, infections bactériennes, VZV… Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) => infections virales , réactivation HVB Lymphocytes B: réponse humorale. Baisse Ig, réponse vaccin Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, moisissures, réactivation HVB, tuberculose

Biothérapies: Prophylaxies Tuberculose: anti TNF+, anti CD52 Dépistage et TT tuberculose latente Hépatite B: anti CD20, anti CD52 Si Ag HBs+ ou AC anti HBc+ ou ADN VHB+ Pneumocystose Pas de reco claire Si autres IS associés, lymphopénie CD4, CTCD Herpes/varicelle anti CD20, anti CD52

Déficits immunitaires héréditaires

Prophylaxie des DIH Agammaglobulinémie ou syndrome hyper IgM DICV Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB Immunoglobulines polyvalentes DICV Cotrimoxazole ou azithromycine selon DDB ( +/- Ig) Déficit en facteurs du complément Péni G Granulomatose chronique ou SCID ou déficit en STAT3 Cotrimoxazole + antifongique Neutropénie congénitale Cotrimoxazole Recommandations CEREDIH Aguilar et coll., 2013

Situations particulières Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire Ivermectine po: 1 cure si ID thérapeutique Prévention anguillulose maligne Donneur porteur d’une infection bactérienne Pas de contre-indication à la transplantation Qu’elle touche ou non l’organe à greffer Continuer le traitement chez le receveur si ATB inadaptée et/ou < 48 heures Décontamination digestive ATB non absorbables Controversé

VIH

VIH Histoire naturelle Infections opportunistes majeures (catégorie C) CD4 CD4 500 Virémie 200 Séroconversion 1 - 12 sem. Asymptomatique 7 - 12 ans SIDA 2 - 3 ans 33

VIH: Prophylaxies primaires Meilleure prophylaxie: Antirétroviraux => Baisse charge virale et remontée CD4 Pneumocystose/toxoplasmose Premier choix: bactrim Intolérance au bactrim: atovaquone Pneumocystose: CD4 < 200 ou <15% Toxoplasmose: CD4 <100 s Mycobactéries atypiques Clarithro ou azythro CD4<Arret apres 3 mois ART si CD4> 100) Tuberculose: si contage tuberculeux Traitement: INH seul pdt 9 mois (+ vit B6)

VIH: Prophylaxie secondaire IO Pneumocystose: 60% de récidive à un an sans traitement Premier choix: bactrim (si intolérance atovaquone) Arret sur réponse tt anti VIH: négativation CV / CD4+ > 200 ou > 15% plus de 3 mois Toxo Premier choix: pyriméthamine + sulfadiazine (si intolérance: + clindamycine) Arret sur réponse tt anti VIH: négativation CV / CD4+ > 200 ou > 15% plus de 6 mois Mycobactéries atypiques Généralement à vie: clarithro + ethambuto +/- rifabutine Tentative arrêt si: Asymptomatique ET CD4 >100 ≥6 mois ET tt ≥ 12 mois ET négativation des cultures au tt d’attaque Cryptococcose Généralement à vie: fluconazole Asymptomatique ET CD4 >100-200 ≥6 mois ET tt ≥ 6 mois ET négativation de l’antigénémie et des cultures au tt d’attaque CMV Guidée / CD4 et charge virale CMV 35

Vaccins et immunodépression

Vaccin immunodéprimé Risque accru de certaines infections pour certains déficits immunitaires Risque des vaccins vivants atténués qui sont contre indiqués pour un grand nombre de déficits immunitaires Réponse vaccinale plus faible des patients immunodéprimés pouvant nécessiter des schémas vaccinaux particuliers, et, en particulier des périodes de vaccination spécifiques HCSP, 2014

Vaccin immunodéprimé En général Vacciner l’entourage Vaccins inactivés (DTPC, Pnc, grippe, HVB, HI, méningo) Possibles tout le temps Délai 6-12 mois si greffe Diminution de la réponse vaccinale Vaccins vivants (ROR, fièvre jaune, varicelle) Idéalement les faire avant greffe/anti TNF… Contre indiqués après sauf besoin impérieux Envisageables si CD4 >200 BCG CI quel que soit le statut immunitaire chez l’ID Vacciner l’entourage HCSP, 2014

HCSP, 2014

HCSP, 2014

HCSP, 2014

HCSP, 2014

HCSP, 2014

HCSP, 2014

Conclusion: Nombreuses causes d’immunodépression Fréquence, et type d’infections associées à ces ID variables mais augmentées On ne peut pas tout prévenir Prévention médicamenteuse pneumocystose, toxoplasmose, HSV/VZV, Traitement précoce d’une infection latente Tuberculose, hépatites Traitement préemptif CMV Vaccination Si vaccin existe Patients et/ou entourage Si possible avant l’ID Diagnostic et traitement précoce En particulier pour infections bactériennes