Risques et dangers de la Médication Dr LIGUORI Géraldine Pharmacien Hospitalier - Ch m Despinoy IFSI 1 ° année

Plan I. Les interactions médicamenteuses II. Le danger des médicaments Définition Types & Mécanismes des interactions Facteurs influençant les IAM Classification IAM et utilisation des médicaments II. Le danger des médicaments Effets indésirables : Définition, Classification, Origine, Prévention Toxicité Facteurs risques et iatrogénicité

Interactions médicamenteuses: Définition "Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite et potentiellement grave, c’est-à-dire susceptible de provoquer ou majorer des effets indésirables, ou d’entraîner, par réduction de l’activité, une moindre efficacité des traitements" ↔Toxicité et/ou Inefficacité  Une interaction médicamenteuse est définie comme étant une modification de l’action d’un médicament par une autre substance (médicament ou aliment)quelque soit le sens de cette modification.

Interactions médicamenteuses : IAM IAM interviennent et modifient la : pharmacocinétique des médicaments pharmacodynamie des médicaments  Conséquences cliniques IAM peuvent se manifester si arrêt 1 des méd IAM équilibrée avec le reste du ttt : Si stop 1 med : risque apparition EII Ex : association diurétiques hypo- et hyperkalémiants = stabilisation kaliémie. Arrêt de l’un des 2 diurétiques→ déséquilibre de la kaliémie Certaines IAM acceptables si contrôle des conséquences cliniques IAM pas toujours délétère: peut être recherchée à des fins thérapeutiques Ex : Association d’inhibiteurs de protéase et de ritonavir (antirétroviraux) → ↗ l’efficacité de l’anti-protéase et ↘ des EI

Différents types d’IAM : Synergie Apparait entre 2 méd de même activité pharmacologique et se traduit par ↗ de leur action en rapidité , durée ou intensité Synergie Additive ou complète : effets s’additionnent : effet AB = effet de A + effet de B Ex : association 2 diurétiques : furosémide/spironolactone (Aldalix) Synergie Partielle : les effets s’ajoutent partiellement : effet AB < à effet de A + effet de B souvent de médicaments ayant les mêmes sites d’action Synergie Potentialisatrice : ↗ 2 effets ++ effet AB> effet A + effet B Ex: paracétamol/codéine

Différents types d’IAM : Potentialisation Interactions entre 2 méd d’effet pharmacologique différent : ↗ de leur action en rapidité, durée ou intensité Ex: effet sédatif de la codéine (antalgique ou antitussif) potentialisé par les benzodiazépines (anxiolytiques)

Différents types d’IAM : antagonisme Si prise simultanée des 2 méd d’action pharmacologique identique ou différente ↔ entraine une ↘ ou annulation de leur action antagonisme partiel : effet AB < effet de A ou < effet de B antagonisme total : effet AB = 0 Ex: Requip (répinirole): antiparkinsonien agoniste dopaminergique et Primperan(métoclopramide) : antiémétisant antidopaminergique Effet parfois recherché en cas d’intox méd (antidote ): Naloxone dans les intoxications aux morphiniques

Interactions de nature Pharmacocinétique IAM aux différentes étapes de la pharmacocinétique du méd Pharmacocinétique (PK) : étude du devenir du médicament dans l’organisme en fonction du temps Plusieurs étapes : ADME Absorption Distribution Métabolisme Elimination

Etape d’absorption ↘ vidange gastrique (anticholinergiques) → effet retardé ↗ vidange gastrique (métoclopramide) → effet plus rapide ↗ péristaltisme intestinal (laxatifs) →↘ de la résorption ↘ péristaltisme intestinal (lopéramide) → ↗de la résorption Modification du pH stomacal : alcalinisants → ↗ ionisation des bases faibles → ↗ résorption Modification débit sanguin dans muqueuse intestinale : vasoconstriction ↘ résorption / vasodilatation ↗ résorption Etape de distribution - ↗ la forme libre du médicament par compétition entre 2 médicaments présentant tout deux une forte affinité de fixation pour les mêmes sites d’une protéine plasmatique forme libre ↗ : passe brutalement dans le compartiment tissulaire et s’accompagne d’une forte ↗ de l’action du médicament Ex: salicylé et AVK, sulfamide anti-infectieux et sulfamides hypoglycémiant

Etape de métabolisation soit la stimulation du catabolisme (dégradation) d’un médicament par un autre (médicament INDUCTEUR ENZYMATIQUE) qui induit une réduction de l’efficacité du médicament ou l’augmentation de la production d’un métabolite toxique médicaments inducteurs enzymatique: antiépileptique, tranquilisant, anti-infectieux soit une inhibition du catabolisme du médicament par un autre (médicament INHIBITEUR ENZYMATIQUE) qui induit une élévation du taux sanguin et donc l’apparition d’effets toxiques (avec des doses pourtant normales) médicaments inhibiteurs enzymatiques: antibiotiques, inhibiteurs de la sécrétion gastrique, antifongique, myorelaxant.... Etape d’élimination - ↘ de l’élimination hépatique ou rénale du médicament Par modification du pH urinaire → modifier la réabsorption tubulaire des acides et des bases faibles et donc leur rapidité d’élimination

Interaction de nature pharmacodynamique Liées à l’effet pharmacologique du médicament donc prévisibles Pharmacodynamie (PD) : étude des effets du médicament sur l’organisme Effets thérapeutiques Effets indésirables 2 types d’interactions pharmacodynamiques Effets additifs Effets contraires

Interactions Pharmacodynamique: Effets additifs Association de médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques ou des effets indésirables communs Ex : Addition d’EI anticholinergiques (bouche sèche, constipation, rétention urinaire, tachycardie…) : antidépresseurs imipraminiques, antiparkisoniens anticholinergiques, neuroleptiques…. ↗ du risque hémorragique : Héparine, Aspirine… ↗hypokaliémie : Furosémide, Corticoïdes… ↗effets bradycardisants : Bêta-bloquants, anti- arythmiques… ↗ du risque de torsades de pointe : Hypokalémiants et Bradycardisants…

Interactions pharmacodynamiques : Effets contraires Notion d’agoniste et d’antagoniste Agoniste = mol interagissant avec un récepteur et activant celui-ci effet Ex : agonistes dopaminergiques / maladie de Parkinson Antagoniste = mol interagissant avec un récepteur et bloquant ou diminuant l'effet physiologique d'une autre molécule. Ex : neuroleptiques = antagonistes des R dopaminergiques

Interactions pharmacodynamiques : Effets contraires Interaction agoniste/antagoniste Antagoniste empêche Agoniste de stimuler le R = absence ou ↘ de l’effet de l’agoniste Ex : si associe neuroleptique + agoniste dopaminergique Ex : Antihypertenseurs et AINS (qui ↗ la pression artérielle)

Interaction galénique ❖ Interactions galéniques dans même seringue, poche de perfusion, tubulure de perfusion ↔Incompatibilités de perfusion Contexte : -Patients polyperfusés (ex: service de réanimation) -Utilisation de rampes de perfusion ❖ Formation d’un précipité, incompatible avec l’administration I.V

Interaction galénique ❖ Incompatibilité physico-chimique au moment de l’administration. ❖ Formation d’un précipité, incompatible avec l’administration I.V   Risque : embolie vasculaire Ex : Vancomycine + Héparine sodique Amphotéricine B + NaCl Conduite à tenir: Toujours vérifier la compatibilité des médicaments injectables respect des solutés de dilution Rincer la perfusion avant l’injection d’un second produit 

Facteurs influençant les IAM Doses: importance de l’IAM être préjudiciable à partir d’une certaine dose absorbée Voies et la chronologie de l’administration: réaction de chélation possible uniquement si voie orale, administration de 2 méd rapprochée Nature des méd associées: la conséquence de l’ IAM est d’autant plus importante que la toxicité des méd est importante Faiblesse de la marge thérapeutique moindre variation dans les concentrations plasmatiques du med peut le rendre toxique ou inefficace Age du patient: variations importantes sur la cinétique du médicament : chez NN: système enzymatique immature (métabolisation diminuée), voies métaboliques parfois différentes chez SA: réactions d’oxydations ↘ diminuées, élimination urinaire ↘ Tabac et alcool en usage chronique : effets inducteurs enzymatiques

Classification des IAM / Utilisation des médicaments Contre-indication ❖ Caractère absolu : ne doit pas être transgressée Ex : 2 antiarythmiques, 2 AINS, Ceftriaxone + Ca IV,... Association Déconseillée Doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque impose une surveillance étroite du patient Précaution d’emploi - Plus fréquent - Association possible si respect en début de ttt les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l‘IAM (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…) A prendre en compte - Risque d‘IAM existe = correspond le plus souvent à une addition d‘EI - Aucune recommandation pratique ne peut être proposée - Médecin évalue l'opportunité de l'association

Effets secondaires des médicaments : Définition Un effet indésirable est « toute réaction nuisible, non recherchée, se produisant fortuitement aux doses thérapeutiques administrées chez l’homme » : réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou la modification d’une fonction physiologique, ou résultant du mésusage du médicament ou produit. (OMS) Différence entre Effets secondaires et Effets indésirables: EII : prévisible – lié au mode d’action du méd (ex: sédation AH1, constipation des morphiniques) EI: caractère inattendu (il peut se produire ou non) On utilise également le terme de iatrogénie

Effets secondaires des médicaments : Classification Classification en fonction : de l’organe ou appareil physiologique touché Ex: EII hépatotoxique.. de la classe thérapeutique des médicaments Ex: allergies aux bétalactamines Du mécanisme impliqué: Ex: anémie avec les antifoliques EI peuvent être indépendants de la posologie et du nombre de prises, liés à une sensibilité anormale de qq sujets (idiosyncraise ) : réactions d’allergie brutale et inexpliquée EI peuvent provenir d’une administration prolongée du méd (ex: phénomène dépendance), apparition retardée après plusieurs mois ou années de ttt, même après arrêt ttt (ex: cancer type II provenant de chimiothérapie anticancéreuse ; ostéoporose / corticothérapie prolongées)

Principaux Effets secondaires et Origine Surdosage Allergie Sensibilité accrue Mauvaise spécificité Dépendance Nocebo EII hépatotoxique EII néphrotoxique EII hématotoxique

Allergie ( immunoallergique) Sensibilité accrue-idiosyncrasie Surdosage ❖ dose dépendant ❖ conséquence directe des propriétes pharmacologiques du médicament ❖ ex: morphine, hypoglycémiant, anticoagulant Allergie ( immunoallergique) ❖ non dose dépendant, imprévisible ❖ tentative de protection de l’organisme /xénobiotique - substance étrangère ❖ ex: syndrome malin des neuroleptiques Sensibilité accrue-idiosyncrasie ❖ effets dose-dépendants ne survient que chez des gens qui présentent une particularité (souvent, génétique) ❖ exemples: morphine, déficit en G-6PD Mauvaise spécificité ❖ Dose appropriée et une sensibilité normale des EII peuvent se produire si méd n’agit pas de façon totalement spécifique sur l’organe ou le tissu cible. Dépendance ❖ EII liés à administration prolongée ❖ 2 types de dépendance: -psychique: désir irrépressible de répéter les prises/ sensations agréables -physique: si arrêt brusque méd «syndrome de sevrage»; mal- être Nocebo ❖ patient recrée inconsciemment les EI du médicament qu’il prend = purement psychologique ❖ EI dont il a pu entendre parler auprès de ses amis, dans les médias, ou simplement lus sur la notice.

EII hépatotoxique: ↗ enzymes hépatiques transaminases, ictère (↘élimination de la bilirubine) ↔ Nécessitent des précautions emplois chez les IH Ex: Stéroides androgènes, estrogènes, rifampicine, isoniazide EII néphrotoxique: Nécrose tubulaire (ex: aminoside), néphrite interstitielle (pnénylbutazone), syndrome néphrotique (sels d’or), néphrocalcinose (dépôt de Ca dans le néphron / surdosage en vit D ), lithiase urinaire (sulfamide) ↔ ↘élimination de med EII hématotoxique: Pancytopénie, aplasie médullaire, agranulocytose, anémie, leucopénie, thrombopénie (ex: anticancéreux cytostatiques, anti-épiléptiques..) Divers : Troubles digestifs : NV diarrhée constipation Trbles psychiques : insomnie, somnolence, agitation, confusion, sensation ébriété, cauchemar, dépression, Troubles sensoriels : vertiges, céphalées, tr visuels, paresthésie Troubles métaboliques: hyperglycémie, hyper ou hypokaliémie Troubles cardiaques: hypo ou hypertension, troubles rythme

Effets secondaires des médicaments : Prévention Respect de la posologie : informer le patient Attention à l’automédication: éviter l’accumulation de med Choix du traitement marge thérapeutique caractéristiques particulières de l’individu Choix de la dose notion de première dose dose habituelle Détection précoce des EII Modalité d’arrêt du traitement mise en place de contre régulation par l’organisme

Effets secondaires des médicaments : Déclaration - Pharmacovigilance Obligation légale de déclarations des EII graves ou inattendus par les professionnels de santé ayant prescrit , dispensés ou administrés le méd ↔ les informations concernant les EII seront transmises au centre de pharmacovigilance qui recensent les EII signalés Effets indésirables graves Déclarer : Effets inattendus Effets dont la déclaration est jugée pertinente Cas de surdosage Exposition au cours de la grossesse ou allaitement Effet ayant une conséquence néfaste, potentielle ou avérée pour la santé

Une fusée à trois étages Pharmacovigilance Une fusée à trois étages Systèmes internationaux : OMS et EMEA National : ANSM , CNPV et comité technique Trois étages : Un échelon national Un échelon régional Un échelon local Régional : CRPV (31 centres) Local : Établissement de santé - Correspondant local, - Professionnels de santé, - Patients et associations. Laboratoires pharmaceutiques

Patients associations Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de santé Effets graves Effets inattendus France et monde Et tout cela communique constituant ainsi le circuit de PV. Description du système Le système national de pharmacovigilance repose sur :   - un réseau de trente et un centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire afin de favoriser les échanges de proximité avec les professionnels de santé, - en cas d’enquête, l’analyse conjointe des données recueillies par le réseau des CRPV et les établissements pharmaceutiques concernés, - l’emploi d’une méthode d’imputabilité commune imposant de facto un contrôle de qualité des informations recueillies, - la centralisation et l’évaluation de l’ensemble des informations sur le risque médicamenteux par le comité technique et la Commission nationale de pharmacovigilance, afin de donner un avis au directeur général de l’AFSSAPS sur les mesures à prendre, pour informer sur le risque de survenue d’effets indésirables liés au(x) médicament(s), pour prévenir ce risque ou pour en diminuer la gravité. La pharmacovigilance s’implique fortement dans la gestion de la iatrogénie médicamenteuse, en prenant en compte l’ensemble des risques médicamenteux tant dans le cadre de l’utilisation normale du médicament que dans celui du mésusage ou de l’abus de médicament. Elle contribue au bon usage du médicament. Enfin pour couronner le tout le système français est en liaison avec l’organisation européenne de la PV. Effets graves effets inattendus cerfa Unité de pharmacovigilance de l’ANSM, CNPV CRPV Ministère de la Santé

Toxicité des médicaments Toxicité aigue: de suite, svt lié au surdosage Toxicité chronique: adm répétée ou prolongée (ex: ulcère/ AINS) Tératogénicité : Apparition malformations congénitales /prise med chez femme enceinte Embryotoxicité : toxicité provoquant trouble de embryon Foetotoxicité : toxicité provoquant retard croissance fœtus (ex: curacné)

Toxicité des médicaments Mutagénicité Modification matériel génétique / administration méd ex: anticancéreux anti mitotiques Cancérogénicité Certains méd induisent formation des tumeurs malignes Phototoxicité Hypersensibilité de la peau aux rayons solaires et aux UV avec risques d’allergie cutanée, brulure et de réactions générales (ex: tétracyclines, quinolones, rétinoïdes ..)

Facteurs de risques EII Facteurs liés aux méd : propriétés physicochimiques (subst lipophile s’accumule dans SNC, foie ..) propriétés pharmacocinétiques voie administration Méd à risques « Médicaments à marge thérapeutique étroite » : limites entre dose efficace/toxique très proches : très sensibles aux IAM : variation très faible de leur concentration→ conséquences cliniques graves Ex: Anticonvulsivants, Digitaliques, Théophylline, Anticoagulants oraux Facteurs liés à l’individu: état physiologique (grossesse, allaitement, sujet âgé) état pathologiques (IH, IR, cardiaque, allergie, maladies génétiques..) ↔ polymédication

Iatrogénicité Circuit du méd = série d’étapes successives : Chaque étape de ce circuit : source d’erreurs potentielles qui peuvent engendrer des risques pour la santé du patient Iatrogénicité médicamenteuses (pathologie induite par les médicaments) / : Prescriptions, Dispensation ou Administrations inadaptées

Iatrogénicité Evénement iatrogénique médicamenteux peut provenir d’une erreur médicamenteuse ou d’un effet indésirable. - Problèmes évitables = erreurs médicamenteuses (EM) - Effets indésirables médicamenteux non évitables (EIM) = pharmacovigilance ; si graves => déclaration obligatoire -> circuit de la pharmacovigilance