- Comprendre le mécanisme Diabète sucré Type 2 en 2013. - Définition - Comprendre le mécanisme - Les médications utilisables/ flash sur les incrétines - Comment prendre en charge un DS2 / Consensus ADA 2012 - Futurologie Pr. M.Piperno 4èmes Journées de Médecine Générale AMGPA - Agadir 12/01/13 Agadir 2013

Glycémie à jeun (mg/dl) HbA1c (%) 12/01/13 Anomalie de la glycémie à jeun Glycémie à jeun (mg/dl) HbA1c (%) 6.5 126 100 Diabète Normal Haut Risque de diabète 5.7

- Europe occidentale : prévalence de 2% à 4% soit 2.7millions DS 12/01/13 EPIDEMIOLOGIE - Europe occidentale : prévalence de 2% à 4% soit 2.7millions DS Dont 2.3 millions sont DS2 ( 2009) - Maroc : données épidémio. éparses car recueil difficile Évaluation 2 millions DS . Prévalence 7% ( Pr Chraibi- Rabat)

Comprendre le mécanisme...... 12/01/13 Comprendre le mécanisme...... Agadir 2013

Le triumvirat des coupables Le muscle : insulinorésistance 12/01/13 Le diabète de type 2 Le triumvirat des coupables Le muscle : insulinorésistance Le foie: augmentation débit gluc.sus hépatique. Le pancréas : insulinopénie Trois facteurs concourent à la dégradation de l’équilibre glycémique. insulinorésistance augmentation du débit sus hépatique insulinopénie

Mécanisme physiopath Insulinorésistance hépatique et musculaire 12/01/13 Mécanisme physiopath Insulinorésistance hépatique et musculaire Insulinopenie Augmentation du Débit glucose sus hépatique  .

Mécanisme physiopath Insulinorésistance hépatique et musculaire 12/01/13 Mécanisme physiopath Insulinorésistance hépatique et musculaire Insulinopenie Augmentation du Débit glucose sus hépatique  .

Physiopathologie du diabète de type 2 12/01/13 INSULINO RÉSISTANCE Production hépatique du glucose INSULINO SÉCRÉTION % 100 50 Glycémie post prandiale Glycémie à jeun -8 -2 +2 +8 Physiopathologie du diabète de type 2 d’après L.Monnier Montpellier

Relative contribution des glycémies à l’HbA1c (%) 12/01/13 20 40 60 80 Relative contribution des glycémies à l’HbA1c (%) < 7.5 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2 1 2 3 4 L. Monnier, H. Lapinski, C. Colette Diabetes Care 2003 ; 26 : 881 - 885 Postprandial À jeun

-Données de l'UKPDS Faut il traiter le DS 2 ? Pourquoi ? -Hba1c et complications 12/01/13 Agadir 2013

ETUDE UKPDS / 4209 patients - 1998 12/01/13 ETUDE UKPDS / 4209 patients - 1998 Objectif  réduire la glycémie a jeun < 1.08g/l et comparer avec groupe témoin ( glycémie à jeun < 2.7 g/l ). Résultats Un gain de 1% HBA1c permet la réduction du risque de : - 12% pour ensemble des évènements liés au DS - 16% pour infarctus myocarde - 25% pour les complications microvasculaires

12/01/13 12/01/13

Fréquence de la rétinopathie diabétique 12/01/13 Fréquence de la rétinopathie diabétique (%) HbA1c < 6.0% HbA1c ≥ 7.0% HbA1C

Le Traitement : Objectifs 12/01/13 Le Traitement : Objectifs L’ hyperglycémie basale+ Écrêter les post prandiales Glycémie à jeun inferieure à 1.30g/l Glycémie post prandiale inf. à 1.80g/l Glycémie moyenne inf. à 1.40g/l HbA1c inférieure à 6.5% ( 7%) montpellier 2012

Plus strict Moins strict Conduite du traitement 12/01/13 Facilement disponibles Limités Absentes Sévères Longue Courte Faible Haut Récente Anctenne Plus strict Moins strict Très motivés, Peu motivés, Ressources,système de support Complications vasculaires établies Comorbidités importantes Espérance de vie Durée de la maladie Risques potentiels d’ hypoglycémie et d’autres événements indésirables Attitude des patients et efforts thérapeutiques attendus Conduite du traitement

Les médicaments 1- ceux qui facilitent la sécrétion d'insuline 12/01/13 1- ceux qui facilitent la sécrétion d'insuline 2- ceux qui facilitent l 'utilisation d'insuline 3- ceux qui inhibent la sécrétion d'enzyme 4- ceux qui sont nouveaux : incrétine 5- insuline 12/01/13 Agadir 2013

GAJ GPP Hba1c Gliptine ou analogue Byetta,Galvus,Januvia………. +++ + TYPE NOM GAJ GPP Hba1c Sulfamides………... Glinides…………… Gliptine ou analogue Daonil,Amarel,Diamicron…. Novonorm……………….. Byetta,Galvus,Januvia………. +++ + ++ + + + +++ 1.5% 1.2% 0.9% Metformine……….. Glucophage………………… +++ + Inhibiteur α glucosidase... Glucor………………………. + ++ 0.5% glitazone retirés ++ +

Les sulfamides Action : - stimulent sécrétion insulinique 12/01/13 Les sulfamides Action : - stimulent sécrétion insulinique Type d'action : Glycémie à jeun Risque : Hypoglycémie Efficacité : 1 à 1.5 % de diminution Hba1c Nom : Daonil, Euglucan, Glutril, Diamicron, Amarel, . Glibénése ************** Apparenté : Novonorm ( repaglinide) / demi vie très courte Action surtout en post prandial ( diminution Hba1c 1.5%)

Les biguanides Action : - ralentit la libération glucose par le foie 12/01/13 Les biguanides Action : - ralentit la libération glucose par le foie Type d'action : Glycémie à jeun Risque : trouble digestif, vit B12 Efficacité : 1.5 % de diminution Hba1c Nom : Glucophage, Stagid, Glucinan
************** Apparenté : /

Les inhibiteurs enzymes 12/01/13 Les inhibiteurs enzymes Action : -inhibent l' alpha glucosidase Type d'action : Glycémie post prandiale Risque : flatulence, nausée Efficacité : 0.5 % à 0.9% de diminution Hba1c Nom : Glucor, Diastabol ************** Apparenté : /

Les incrétines Action : -stimule sécrétion insul, gluco dépendant 12/01/13 Les incrétines Action : -stimule sécrétion insul, gluco dépendant Type d'action : Glycémie post prandiale Risque :nausée , trouble digestif ( pancréatite/ K pancréas ?) Efficacité : 0.5 % à 0.9% de diminution Hba1c Nom : Byeta(2sc/J), Victoza(1sc/J)
************** Apparenté : inhibiteur DPP4 : januvia,xeleva, galvus,onglyza,

Les Incrétines nouvelle arme....... 12/01/13 Les Incrétines nouvelle arme.......

dégradation par la DPP IV Sécrétion de GLP-1 GLP-1 actif Dégradation dégradation par la DPP IV Repas (nutriments)

Nauck et al. J.Clin.Endocrinol.metab. 1986;63:492-493 Plasma glucose (mg/dl) Serum insulin (mmol/l) 02 180 60 120 01 minutes Glucose and insulin reponses in 6 healthy subjects after an OGTT and IV infusion of glucose Nauck et al. J.Clin.Endocrinol.metab. 1986;63:492-493 HGPO Glucose iv 12/01/13

 Stimule l ’insulinosécrétion d ’une manière gluco-dépendante. 12/01/13  Stimule l ’insulinosécrétion d ’une manière gluco-dépendante.  Augmente la masse des îlots de Langerhans.  Diminue la sécrétion du glucagon.  Retarde la vidange gastrique.  Augmente la sensibilité à l ’insuline.  Induit la sensation de satiété. Actions thérapeutiques potentielles des analogues du GLP-1 et des inhibiteurs de la DPP IV

Mise en place du Traitement

Diagnostic 100 75 50 25 - 8 - 2 + 2 + 8 +14 (années) 12/01/13 - 8 - 2 + 2 + 8 +14 (années) Diagnostic Médications de la glycémie postprandiale Insuline seule ou avec ADO Modification du mode de vie de l ’insulino- résistance + Insulino- sécrétagogues

D’après Nathan et al. Diabetes Care 2008;31:1473-1478 12/01/13 Relation entre concentration glycémique moyenne et HbA1c D’après Nathan et al. Diabetes Care 2008;31:1473-1478 HbA1c (%) Concentration glycémique moyenne(mg/dl) 126mg/dl = HbA1c à 6% ∆ glycémie= + 29mg/dl  ∆HbA1c = 1% 126 28

Relative contribution des glycémies à l’HbA1c (%) 12/01/13 20 40 60 80 Relative contribution des glycémies à l’HbA1c (%) < 7.3 8.5-9.2 9.3-10.2 >10.2 1 2 3 4 L. Monnier, H. Lapinski, C. Colette Diabetes Care 2003 ; 26 : 881 - 885 Postprandial À jeun

Adaptation du Traitement sur glycémie moyenne Trois points minimum sont nécessaires: A jeun A 1Oh glycémie la plus élevée de la journée ( correspond au phénomène de l aube étendu) A 19 h avant le repas Excellente corrélation avec la valeur de l’Hba1c

SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE Initial 12/01/13 SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE Initial HbA1c < 6,5% (3 mois) ou Moyenne glycémique <140mg/dl (1mois) HbA1c ≥ 6,5% (3 mois) Moyenne glycémique ≥140mg/dl (1mois) Succès Échec Metformine

Pas de traitement complémentaire 12/01/13 Hours of day time Glucose concentration (mg/dl) Un mois après la mise en route du traitement par metformine Pas de traitement complémentaire 126 80 Mean glucose=124mg/dl which corresponds to 6% of HbA1c

Par contre, si à un mois. si Glycémie moyenne >1 Par contre, si à un mois si Glycémie moyenne >1.40g/l ( Hba1c>7%) Insuffisance Thérapeutique

ADAPTATION DU TRAITEMENT 1.26 g/L 1.70 g/l Deux chiffres à retenir

ADAPTATION DU TRAITEMENT 1.70 g/l glyc.moyenne 1.20g/l glyc.réalisée à 19h . Permet de choisir le type de medication à associer au biguanide Assure lasécurité

A un mois si Glycémie moyenne >1. 40g/l (Hba1c>7%) A un mois si Glycémie moyenne >1.40g/l (Hba1c>7%) Insuffisance Thérapeutique Si glycémie moyenne <1.70 g/l (Hba1c<7.5%) Traiter la glycémie post prandiale ( ex: Januvia, glucor) Si glycémie moyenne > 1.70 g/l (Hba1c>7.5%) Traiter la glycémie basale ( Amarel, Daonil …) en vérifiant glycémie de 19h de sécurité. Pour choisir entre Sulfamides Gliptines (inhibiteur de la DPP)

Ajouter un insulinosécrétagogue agissant sur la GPP et sans risque 12/01/13 126 80 Hours of day time Glucose concentration (mg/dl) Un mois après la mise en route de la metformine Ajouter un insulinosécrétagogue agissant sur la GPP et sans risque d’ hypoglycémie ( Januvia,galvus ou glucor) Mean glucose=159 mg/dl which corresponds to 7,1% of HbA1c Safety glycemia D après L.Monnier

Un mois après la mise en route de la metformine 13/01/13 126 80 Hours of day time Glucose concentration (mg/dl) Un mois après la mise en route de la metformine Agir sur la Gly basale : Ajouter un insulinosécrétagogue type sulfonylurée Safety glycemia Mean glucose=184 mg/dl which corresponds to 8% of HbA1c

adaptation du Traitement /seconde intention Biguanide sulfamide gliptine inhibiteur G sup. 1.70 G inf.1.70 G inf. 1.70 OU

Si echec d’un triple association Envisager Insulinothérapie 12/01/13 Si echec d’un triple association Envisager Insulinothérapie 12/01/13

QUAND INSULINER UN DIABÉTIQUE DE TYPE 2 DE MANIÈRE GÉNÉRALE 12/01/13 QUAND INSULINER UN DIABÉTIQUE DE TYPE 2 DE MANIÈRE GÉNÉRALE Quand l ’insulino sécrétion résiduelle est trop altérée.( HbA1c sup à 9%) Quand le sujet développe une complication évolutive: angor instable, lésion trophique du pied. Quand le diabète est déséquilibré par un épisode intercurrent. 12/01/13

LES PATIENTS qui ne SUIVENT PAS le RÉGIME. 12/01/13 Y-A-T ’IL des PATIENTS que l ’ON HÉSITE à INSULINER même si les MARQUEURS sont en FAVEUR de l ’INSULINOTHÉRAPIE LES PATIENTS qui ne SUIVENT PAS le RÉGIME. LES PATIENTS TRÈS OBÈSES et TRÈS INSULINO RÉSISTANTS LES PATIENTS qui ne CONSENTENT PAS à ACCEPTER la MOINDRE CONTRAINTE DIÉTÉTIQUE. LES PATIENTS AGÉS. 12/01/13

Insulinothérapie du DS2 12/01/13 Insulinothérapie du DS2 Quelle insuline ? - Laquelle ?: Toutes les insulines, mais les ANALOGUES sont plus stables et assurent une insulinémie constante - But : Diminuer la glucotoxicité Diminuer le débit glucosé hépatique Quand : De préférence le soir au coucher Agadir 2013 12/01/13

ANALOGUES PROLONGÉS DE L ’INSULINE 12/01/13 ANALOGUES PROLONGÉS DE L ’INSULINE 12/01/13

Profil d ’action de différentes insulines 12/01/13 20H 8H NPH( Insulatard) DETEMIR( Levemir) GLARGINE (Lantus) Profil d ’action de différentes insulines 12/01/13

12/01/13 ANALOGUES A VIE COURTE 12/01/13

Analogue rapide: LISPRO (Humalog) 12/01/13 Chaîne A Chaîne B S Lys Pro B28 B29 Analogue rapide: LISPRO (Humalog) 12/01/13

Analogue rapide: NOVO ASPART( novo rapid) 12/01/13 Chaîne A Chaîne B S Aspartique Proline B28 Analogue rapide: NOVO ASPART( novo rapid) 12/01/13

Analogue rapide : Glulisine( apidra) 12/01/13 Analogue rapide : Glulisine( apidra) Chaîne A Lysine Acide glutamique Chaîne B B29 B3 S 12/01/13

Insulinothérapie du DS2 12/01/13 Insulinothérapie du DS2 Dose d' insuline ? - Initiale : 0.2 unités/kg de poids réel Ne pas dépasser 0.5 u/kg de basale Suivre la glycémie à jeun et post prandiale tous les deux jours . Agadir 2013 12/01/13

Insulinothérapie du DS2 12/01/13 Insulinothérapie du DS2 Adaptation à 3 mois -HbA1C < 6.5% ( G<1.40g/l) - excellent résultat/ poursuivre en surveillant les hypoglycémies. -HbA1C > 6.5-7% ( G>1.40g/l) - glycémie à jeun et G.P.P élevées Insuffisance de dose. Augmenter la retard. - glycémie à jeun correcte  et G.P.P élevée Adjoindre une rapide ( repas le plus élevé) Dose de départ : 4u à 6u. . Agadir 2013 12/01/13

Insulinothérapie du DS2 12/01/13 Insulinothérapie du DS2 Adaptation -HbA1C demeure élevée + Cycle perturbé + fortes doses insuline État d'insulino résistance probable ( Dose ttale >1u/kg) Difficulté thérapeutique !! Conduite à tenir Adjoindre un agoniste du GPL1 (Byetta/Victoza) Permet de diminuer les doses d'insuline. . Agadir 2013 12/01/13

1 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 9.5% 7.5% 7% 6.5% POST PRANDIAL HbA1c FASTING 12/01/13 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 HbA1c POST PRANDIAL FASTING Steps 1 2 3 9.5% 7.5% 7% 6.5% Long-acting analog (1 x d) 12/01/13 D’après L.Monnier Montpellier

2 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 9.5% 7.5% 7% 6.5% POST PRANDIAL 1 Steps 3 12/01/13 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 HbA1c POST PRANDIAL FASTING Steps 1 2 3 9.5% 7.5% 7% 6.5% Bolus of rapid insulin (1 x d) Long-acting analog (1 x d) 12/01/13

3 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 9.5% 7% 7.5% 6.5% POST PRANDIAL HbA1c FASTING 12/01/13 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 HbA1c POST PRANDIAL FASTING Steps 1 2 3 9.5% 7% 7.5% 6.5% Bolus of rapid insulin (1 x d) Bolus of rapid insulin (2 or 3 x d) Long-acting analog (1 x d) 12/01/13

Insuline Ne pas dépasser une dose totale ( basale+prandiale) de : 12/01/13 Insuline Ne pas dépasser une dose totale ( basale+prandiale) de : 1 Unité/kg poids réel maximum !! 12/01/13

Results of antidiabetic medications given as monotherapy 12/01/13 Results of antidiabetic medications given as monotherapy (decrease in HbA1c %) -0.5 -1 -1.5 -2 -2.5 -3 Acarbose DPP.4 GLP.1 TZD Met Insulin SU Medications aimed at reducing PPG Medications aimed at reducing basal hyperglycemia

La vie est courte , l’art de la médecine est long , l’occasion fugitive, l’expérience trompeuse et le jugement difficile. Hippocrate- Adage Agadir Mars 2013

Diabète gestationnel à jeun 0.92 g/l à 1h : 1.80 g/l -à 2h : 1.52 g/l Entre 24 ieme et 28 ieme semaine /75g glucose à jeun 0.92 g/l à 1h : 1.80 g/l -à 2h : 1.52 g/l ADPSG 2012 Dépistage Glycémie à jeun chez toutes les parturientes à la première consult. - Si G entre 0.92 et 1.26 faireHGPO - Si G sup à 1.26 diabète Dépistage d’emblée au premier trimestre si risque. -âge >30 ans - atcd familial -atcd de macrosomie -atcd mort in utero - obésité 12/01/13

Affinité des différentes Insulines et potentiel mitogène Récep.insul Récep.IGF1 Métabol. Mitogène Insuline humaine 100 Insuline. Aspart ( Novo Rapid) 92 82 101 58 Insuline.Lispro ( Humalog) 84 156 66 Insu.glargine ( Lantus) 86 641 60 783 Insu. Detemir ( Levemir) 18 16 27 11 12/01/13

Etude ISICA/2013 – Insuline et cancer du sein Inclusion 775 patients ds avec K vs 3000 ds indemne/ 10% d’entre eux sont insulinés( insuline humaine ou analogues). Etude sur les 8 années précédent l e cancer. Absence de surrisque en fonction de l’insuline, de sa dose ou de la durée. INSULINE Risque relatif du cancer du sein Glargine ( Lantus) 1.04 Lispro (Humalog) 1.23 Aspart(Novo Rapid) 0.95 Insuline humaine 0.81 Insuline > 8ans 0.93 12/01/13

La vie est dure……. ALIMENTS calories Sandwich 500 Tarte 250 Glace Croissant beurre 150 Bouchée chocolat Canette bière 110 Dix châtaignes Crêpes confiture 120 Whisky 100 Schweppes 75 Coca 85 Activités calories/h Football 500 Jogging ( 8km/h) 300 Marche à pied 250 habillage 100 Ménage courant 120 Repassage 80 jardiner 150 Conduire 60 Ski fond 750 Tennis (un simple) 700

La vie est dure……. ALIMENTS glucides Pate de fruit 15 Miel ( 2 c.a s.) 3 dattes/pruneaux/abrico. sec Miel ( 2 c.a s.) Mars/ 1 barre 20 Barre céréale fruit Riz au lait ( 100g) 12 Coca 85 schweps 75 Isostar pour sportif  500 35 Pate d amade de 100g 40 Jus orange/briquette 10 Activités glucides/h Ski fond 90 Squash 40 Marche à pied/rando 30 Danse/slow 22 Danse /rock golf 15 jardiner 9 Tennis (un simple) Jogging ( 9km/h) 20