AXE EPIDÉMIOLOGIE-GENETIQUE Programme d’Actions Intégrées de Recherche – Cancer du Pancréas (PAIR Pancréas) AXE EPIDÉMIOLOGIE-GENETIQUE MC BOUTRON-RUAULT, V REBOURS, B BRESSAC-de PAILLERETS, N SOUFIR

Le cancer du pancréas: augmentation d’incidence préoccupante aux US Cancer Res - 2014 74(11); 2913–21

Le cancer du pancréas: augmentation d’incidence préoccupante en EU Annals of Oncology, 2014 More deaths from pancreatic cancer than breast cancer in the EU by 2017. Ferlay J et al, Acta Oncologica 2016

Causes de cancer du pancréas Complexes, relations gènes-environnement Facteurs génétiques rares (Familles) 2% HPC BRCA2, BRCA1 CDKN2A ATM STK11 MLH1, MSH2, MSH6 APC PALB2 PRSS1 CFTR 8% formes familiales CaPaFa 90% Sporadiques Manquent ATM, BRCA1; les carrés de couleur ne sont pas en face des gènes Facteurs génétiques fréquents

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Pancréatite Chronique

Tabac et risque de cancer du pancréas 2 679 témoins, 905 cancers du pancréas Anderson et al. Am J Gastroenterol 2012

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Pancréatite Chronique

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux Les facteurs établis n’expliquent qu’une faible proportion des CP TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Pancréatite Chronique

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux Les facteurs établis n’expliquent qu’une faible proportion des CP Et n’expliquent pas l’augmentation d’incidence TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Pancréatite Chronique

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux OBESITE DIABETE Part attribuable ? TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Pancréatite Chronique

Obésité et risque de cancer du pancréas 900,000 Nord-Américains suivis 16 ans Risque de décès par cancer chez les obèses Homme Femme NEJM, Callee EE, 2003

Diabète et risque de cancer du pancréas British Journal of Cancer 2008 RR estimé 1,94 (1,53-2,46)

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux OBESITE DIABETE Part attribuable ? TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Autres facteurs? Pancréatite Chronique

TABAC 20% Cancer du Pancréas Axe 1- Facteurs de risque - Facteurs protecteurs Etat des lieux OBESITE DIABETE Part attribuable ? TABAC 20% Cancer du Pancréas Facteurs Génétiques Connus 10% Des questions en suspens H Pylori Groupes sanguins A et B Alcool Métaux lourds : plomb, arsenic… Parodontite Microbiote Protéines animales Rajouter dans le camembert jaune: facteurs génétiques inconnus, pesticides, autres….. Pancréatite Chronique

Helicobacter pylori et risque de cancer du pancréas meta-analyse Schulte A et al, Cancer Causes and Control 2015

Cancer du Pancréas Axe 1 : D’autres facteurs de risque à explorer fruits et légumes Cancer du Pancréas Activité physique Hormones et reproduction Allergie Asthme Pesticides ? Vitamine D Médicaments Statines Metformine Anti oxydants: Sélénium, vit E…

Pharmacoépidémiologie et cancer du pancréas l’exemple de la Metformine Common Pharmaceutical Agents and Proposed Mechanisms in Pancreatic Cancer Aspirin Protective Inhibit COX-1/COX-2 Modulate NFkB or STAT3 pathway Metformin Lower insulin/IGF-1 levels Activate AMPK which inactivates mTOR pathway Statins Prevent synthesis of mevalonic acid, which then activates small G proteins–Ras, Rho, and Rac Bisphosphonates Interfere with RAS and Rho pathways Inhibit tumor educated macrophages β-Blockers Block cAMP-dependent intracellular signaling and release of EGF Block PKA-dependent release of VEGF DPP-4 inhibitors Cancer promoting Stimulate pancreatic β-cells to release insulin, resulting in increased α- and β-cell mass Adapté de Motoo et al Meta analyse 2013 OR ajusté 0,76; IC 95% 0,57 – 1,03) Amin S et al, Gut and Liver 2016

Développer des projets dans des axes novateurs Axe 1: Mettre en évidence des facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux Etudes de grande taille, de préférence études prospectives : facteurs de risque nutritionnels et environnementaux Mieux définir la part attribuable aux facteurs de risque connus et leurs interactions avec d’autres facteurs de risque Développer des projets dans des axes novateurs Associations morbides pour identifier de nouveaux mécanismes Spécificités selon le sexe (rôle des hormones par ex) Rôle potentiel du microbiote buccal et fécal et de leur modulation Etudes de pharmaco-épidémiologie pour mettre en évidence des traitements associés ( en + ou -) au risque de cancer du pancréas

Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Où en sommes nous ? Comment progresser ? Il existe des gènes majeurs avec allèles rares de forte pénétrance (à gauche de la diapo, les plus fréquents étant BRCA2, CDKN2A et ATM); A droite de la diapositive, il a aussi été caractérisé des variants communs associés à un risque faible OR entre 1 et 2 Adapted from Manolio T et al. Nature 2009.

Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Où en sommes nous ? 1- Peu de connaissances sur les gènes en cause => « Héritabilité » manquante importante 80% des gènes non identifiés dans formes familiales 95% des gènes non identifiés dans les formes sporadiques Très peu de SNPs dans les formes sporadiques OR en général faible dans les formes sporadiques mais poids des variants rares mal connu 2- Peu d’études d’interaction gènes-environnement

Axe 2: Facteurs génétiques et cancer du pancréas Comment progresser ? Identifier des gènes à effet fort dans les formes familiales B. Parfaire l’étude des gènes connus impliqués dans la prédisposition au cancer du pancréas: facteurs modificateurs? C. Identifier de nouveaux gènes à effets faible ou modéré D. Développer des études d’interaction gène-environnement E. Evaluer l’impact des nouveaux marqueurs génétiques en pratique clinique et dans le dépistage du CP

A- Gènes à effet fort dans les formes familiales pistes de recherche Une dizaine de gènes majeurs déjà identifiés mais 80 % des formes familiales n’ont pas de gène connu: Que préconiser ? Utilisation de cohortes de familles de CaPaFa (base nationale et collaborations internationales) et études cas-témoin Collections génétiquement enrichies de formes familiales de cancer du pancréas Stratégie: séquençage d’exome, séquençage de génome Analyse bioinformatique, études de ségrégation, de réplication… Gènes candidats ? Gènes de la pancréatique chronique, gènes impliqués dans le diabète, l’obésité, la mucoviscidose, autres: genèse des TIPMP (GNAS…. …)

B. Parfaire l’étude des gènes déjà connus 1. Gènes impliqués dans la susceptibilité au CP Panel de gènes dédiés (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, STK11, …) 2. Autres gènes impliqués dans la prédisposition au cancer (TP53…une centaine au total..) Comment? Etudes de ségrégation familiale Etudes de sib-pairs pour identification de gènes modificateurs Cohorte de sujets avec mutation pour optimiser le dépistage précoce Collaborations entre équipes spécialisées dans la connaissance de certains gènes

C. Identifier de nouveaux gènes à effet faible ou modéré GWAS Puces de gènes candidats « Tout génome » Nécessité de grosses cohortes (BaCap…) Nécessité de bons contrôles appariés Etude de Sib-pairs pour les gènes majeurs et les modificateurs

D- Etudes gènes-environnement Nécessité de grandes populations : consortium d’études prospectives, études cas-témoin de grande taille Etude de sib-pairs de gènes majeurs pour étudier l’interaction avec des facteurs environnementaux Interactions gènes-environnement dans les formes sporadiques avec les principaux facteurs de risque (tabac, diabète, obésité, polluants etc…) et études épigénétiques

Axe 2: Génétique et Interactions gènes-environnement Conclusion Identifier des gènes à effet fort dans les formes familiales Identifier de nouveaux gènes à effet faible ou modéré Etudes de pharmaco-génétique Etudes d’interaction gène-environnement et épigénétiques pour identifier les mécanismes et les populations à risque combiné

De la génétique aux populations à risque Impact des nouveaux marqueurs en pratique clinique et dans le dépistage du CP Consortium Etudes prospectives de sujets à risque Collaboration avec les services d’imagerie: IRM, échoendo, cholangiographie…

Axe 3 : Cancer du pancréas : Qui dépister? Gut 2013;62:339–347 Les candidats au dépistage CaPaFa ( au minimum 2 cancers au 1er degré): TOUT Parent au 1er degré d’un cas index Tout patient avec un syndrome de Peutz–Jeghers Tout porteur d’une mutation de p16, BRCA2 ou syndrome de Lynch avec ≥1 cas de cancer du pancréas dans sa famille  Intérêt de la consultation d’onco-génétique +++

Axe 3 : Le dépistage permet-il un diagnostic précoce ? Problèmes Spécificité des examens d’imagerie ? Améliore-t-on les chances de guérison ? Anxiogène Chirurgie « prophylactique » : ça n’est pas rien…

Cancer du pancréas : Efficacité du dépistage Axe 3 : Cancer du pancréas : Efficacité du dépistage Résultats du dépistage: 1,3 à 50% !! Lésions: PanIN-2, TIPMP, adénocarcinome !!

Axe 3 : Quel bilan? Gut 2013;62:339–347 Pas de consensus quant à l’âge de début du programme de surveillance 40 ans 10 ans avant le cas index Bilan initial : IRM et EUS Des opérateurs formés Des IRM de qualité: séquences de diffusion, Wirsungo-IRM

Prise en charge dans des centres experts Axe 3 : Quel suivi? Intervalle entre 2 examens non consensuel Dépistage annuel EUS et IRM Pas de consensus quant aux indications opératoires Toutes les TIPMP? Seulement en cas de signes d’inquiétude: nodule mural, taille ? Que faire en cas de TIPMP floride Beaucoup de questions en suspens +++ Prise en charge dans des centres experts Gut 2013;62:339–347

Axe 3: dépistage dans les populations à risque Conclusion Développer et valider les outils diagnostiques de dépistage non invasifs sur des populations à haut risque Imagerie (IRM+++ ) Biomarqueurs Etude coût économique du dépistage

Conclusions 3 Axes de recherche 1- Mettre en évidence des facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux AXE 1 Environnement 2- Génétique et Interactions gènes-environnement AXE 3 Dépistage AXE 2 Génétique 3- Dépistage dans les populations à risque

Conclusion Travaux spécifiques à chaque axe Axe 1: facteurs de risque épidémiologiques et environnementaux Axe 2: identification de gènes Axe 3: dépistage dans les populations à risque Travaux combinant ces axes: Etudes gènes-environnement (axes 1 et 2) Identification de gènes de prédisposition et optimisation du dépistage dans ces populations à haut risque (axes 2 et 3) Outils communs : Etudes de grande taille, de préférence études prospectives pour l’étude non biaisée des facteurs de risque nutritionnels et environnementaux Aspects novateurs : pharmacoépidémiologie et pharmacogénétique, épigénétique, nouvelles pistes étiologiques par approches de comorbidités