Les hypersensibilités Dr. Claudia Burz

Réactions d’hypersensibilité Réactions d’immunité spécifique dirigées contre des antigènes à l’origine de lésions cellulaires ou inflammatoires Ces réactions peuvent se développer dans le cadre des mécanismes de défense contre un microorganisme pathogène Les mêmes réactions peuvent être dirigées contre des allergènes. On parle alors de réactions allergiques

Classification des différents types d’hypersensibilité Réponse immunitaire normale élimination Antigène Réponse immunitaire anormale, inappropriée et/ou excessive = hypersensibilité Classification de Gell et Coombs : Type I = hypersensibilité immédiate ou anaphylaxie ou allergie Type II = hypersensibilité médiée par les anticorps Type III = hypersensibilité médiée par les complexes immuns Type IV = hypersensibilité retardée

I-Hypersensibilité Immédiate (HS typeI)= Allergie Immédiate= Anaphylaxie Elle survient chez certains individus, sur un terrain génétique particulier; ces individus sont dits atopiques Atopie : terrain ou prédisposition familiale ou personnelle à développer manifestations cliniques correspondant à la présence d’IgE vis-à-vis de différents Ags appelés allergènes Elle ne se manifeste qu’après une première exposition à l’Ag 5

Hypersensibilité de type I IgE dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

1er contact de l’organisme avec l’allergène Hypersensibilité de type I : mécanisme de la sensibilisation 1er contact de l’organisme avec l’allergène allergène Mastocyte ou basophile FceRI IgE plasmocyte Fixation sur les FceRI + FceRII autres cellules Libération d’IgE spécifiques de cet allergène Phase de latence asymptomatique

2ème contact de l’organisme avec le même allergène Hypersensibilité de type I : mécanisme de la phase effectrice 2ème contact de l’organisme avec le même allergène Éosinophiles, macrophages FceRII Phase précoce IgE Mastocyte ou basophile allergène allergène FceRI IgE . Dégranulation (enzymes….) . Néo-synthèse (PAF, LTB4, PG, cytokines..) . Pontage de 2 IgE donc des FceRI signalisation . Dégranulation immédiate histamine, enzymes, cytokines… . Néo-synthèse lente PG, LT, PAF… Phase tardive, prolongée

Les récepteurs pour les IgE FceRI chaîne a FceRII 2 chaînes g chaîne b CD23soluble ITAM . Récepteur de haute affinité . > 50 000 par basophile . Chaîne a: 2 domaines extracel. proches de ceux des Ig (superfamille Ig) qui fixent les IgE par Ce3 . 2 chaînes g liées par pont diS possèdent 2 ITAM (idem TCR et BCR) Mastocytes Basophiles . Récepteur de basse affinité . une partie peut être clivée par protéolyse CD23s . Rôle régulateur Mastocytes Baso Eosino Phagocytes LyB et LyT ITAM: Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs

Mastocyte: tissus (peau), muqueuses, séreuses Cellules responsables de l’HS Type I Polynucléaire basophile : Sang circulant Contiennent de nombreux médiateurs < 1% des leucocytes circulants Mastocyte: tissus (peau), muqueuses, séreuses Granulations contenant de nombreux médiateurs

Médiateurs de l’Hypersensibilité de type I Primaires: stockés dans les granulations: Histamine: Perméabilité vasculaire; vasodilatation; contraction muscles lisses; Protéases: Clivage du complément; dégradation des mbs basales; Secrétion du mucus bronchique Facteur chimiotactique pour les éosinophiles Facteur chimiotactique pour les neutrophiles Secondaires: libérés après la dégranulation par rupture des mbs ou néosynthèse après activation PAF: plaquettes, contractions muscles lisses pulmonaires Leucotriènes: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Prostaglandines: Vasodilatation, contractions muscles lisses Bradykinine: Perméabilité vasculaire, contractions muscles lisses Cytokines: TNF, IL-1: anaphylaxie systémique IL-4, IL-13: synthèse d’IgE Autres cytokines

IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

Histamine Constituant majeur des granules (10%) Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

Les fonctions de l’histamine sont médiées par les récepteurs H1 et H2

Leukotriènes et prostaglandines Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

Cytokines et chimiokines Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles IL-8 : recrutement des polynucléaires IL-4 : diffusion de la réponse Th2

Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I 1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

Réactions d’hypersensibilité type I locales peau: urticaire, réaction papuleuse avec œdème et érythème, dermatite atopique (eczéma allergique rhume des foins Rhinite allergique: « rhume des foins » (allergènes aériens, mastocytes des muqueuses (œil, nez, tractus resp s asthme allergènes aériens et mastocytes tractus resp inf Intestins Allergies alimentaires: vomissements, diarrhée, asthme, urticaire systémiques choc anaphylactique oédème pharyngolaryngé allergique

Eczema Urticaire

Réponse anaphylactique à la piqûre de guêpe

Les allergènes ou composants allergéniques Ag : - pollens, déjections d’acariens, phanères d’animaux, venins d’insectes, aliments… PM >10kDa haptènes : médicaments, ions metalliques PM < 1000Da

Facteurs déterminant le potentiel allergisant d’un Ag : Prédisposition génétique: polygénique Risque pour un enfant d’être atopique : 0 parent allergique 15% 1 parent allergique 25% 2 parents allergiques 50% (80% si même maladie) autres facteurs: Nature chimique : 25% sont des enzymes Voie de pénétration Durée et fréquence d’exposition

diminution de la pression infectieuse: l’environnement . - Très forte augmentation de la prévalence Le  mode de vie des pays « développés » est un factor pour allergies : tabagisme, gasoil, plantations, animaux familiers, alimentation (modifications de la flore intestinale) diminution de la pression infectieuse: amélioration de l’hygiène + : prévention infections - : maladies allergiques

Classification OMS : vertébrés invertébrés plantes Allergènes Classification OMS : vertébrés invertébrés plantes but : clonage des allergènes; importance dans le diagnostic et l’immunothérapie . Classification commerciale : utilisée par les industriels, à visée diagnostique et thérapeutique . pollens : graminées, herbacées, arbres . acariens : domestiques, . animaux : chat, chien, lapin, rats (de laboratoire) . insectes et venins d’hyménoptères . aliments d’origine végétale : céréales, noix, légumes, fruits, aromates . aliments d’origine animale : œuf, lait, viandes, poissons, crustacés . moisissures et levures . parasites : echinococcus . allergènes professionnels : isocyanate, formol, latex . médicaments : antibiotiques, curares, aspirine . divers : coton…

Cas particulier des médicaments : utilisent toutes les portes d’entrée Classification selon la porte d’entrée : utilisée par les cliniciens Pneumallergènes = allergènes inhalés >10m rhinites et conjonctivites <10m asthme <4m alvéolites saisonniers (pollens, calendrier et prévisions disponibles) péri-annuels (acariens, poils chat, bactéries et champignons) Trophallergènes = allergènes alimentaires ingérés enfant : protéines du lait de vache, œuf, farine, arachide, soja manifestations digestives et cutanées (50 décès/an France) adulte : poissons, crustacés, farines, noix, ombellifères manifestations cutanéo-muqueuses et systémiques Dermallergènes = allergènes cutanés souvent des haptènes Allergènes à pénétration parentérale venins d’hyménoptères; 20% de la population; risque de choc; érythème et œdème 1h après piqûre (# petite réaction locale immédiate) Cas particulier des médicaments : utilisent toutes les portes d’entrée

Diagnostic des phénomènes de type I Interrogatoire minutieux: circonstances d’apparition des premiers signes, caractère saisonnier, lieu et conditions de logement, sols, literie, animaux familiers, conditions climatiques de déclenchement, profession et conditions de travail, aliments, médicaments, loisirs, effort…. Dosage des IgE totales Dosage des IgE spécifiques (RAST) Tests cutanés Dosage de médiateurs solubles: . Histamine sérique : 10 min à 1 h après une suspicion de choc . Tryptase sérique : plusieurs h après le choc.

RAST

Tests cutanés

Tests cutanés avec des allergènes de pollen chez un patient souffrant de rhume des foins

Traitement des phénomènes de type I Bloquer la dégranulation Bloquer l’activité des médiateurs Antihistaminiques antileukotriènes Limiter la synthèse d’IgE Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires Corticoïdes Anti-IL-5

L’IMMUNOTHERAPIE SPECIFIQUE – maladies allergiques Administration croissante d ’allergène pour atteindre une dose efficace; induction de tolérance à l’allergène Pour réduire l’intensité des symptômes liés à l ’exposition à l ’allergène chez un sujet sensibilisé à cet allergène.

Immunothérapie: voies d’immunisation existantes Peau Injection sous-cutanée Muqueuse orale comprimés voie orale Solution (gouttes ou pressions) voie sublinguale Comprimés voie sublinguale : forme lyo à dissolution flash forme comprimés à dissolution progressive Aliments natifs : voie orale (lait vache, ..) - Muqueuse nasale Spray nasal - Autre voie : Injection intra lymphatique

Réactions de type II Destruction directe de cellules par des anticorps Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple) Destruction directe de cellules par des anticorps soit via une activation du complément soit par opsonisation

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs IgG/IgM cible IgG/IgM Activation du Complément Lyse cellulaire 1) Activation du complément Neutrophile 2) Mécanisme d’ADCC Perforine/Granzyme Enzymes lytiques Cellule NK cible Eosinophile Enzymes lytiques Macrophage Enzymes lytiques

Hipersensibilitatea de tip II

Hypersensibilité de type II implique des Ac contre un antigène naturel ou exogène fixé à la surface d’une cellule ou d’un tissu la liaison de l’Ac entraîne la lyse cellulaire par activation du système du complément ou par opsonisation (type IIa) réaction dirigée contre des Ag des cellules sanguines et aboutissant à des cytopénies type II b met en jeu des Ac anti-récepteurs cellulaires (effet agoniste ou antagoniste)

Boli produse prin autoanticorpi

II – L’hypersensibilité de type II : médiée par les Acs - 1) Les chocs transfusionnels (agglutinines de groupes sanguins) 2) Les incompatibilités rhésus (mère Rh– et fœtus Rh +, la mère développe des alloAcs contre les GR du fœtus) 3) Les anémies hémolytiques médicamenteuses Pénicilline Ac antimédicament/protéine GR Complexe Haptène -Porteur + C Lyse des GR GR 43

Réactions transfusionnelles Genotip Fenotip (grupă sanguină) Antigene (Ag) pe suprafaţa hematiilor Anticorpi (Ac) în plasmă AA, A0 A anti-B BB, B0 B anti-A AB A şi B - 00 anti-A şi anti-B Réactions transfusionnelles: présence d’allo-Ac anti-hématies, très rare dans le cas d’incompatibilités ABO ou Rhésus mais autres groupes sanguins en cause (Kell, Dufy, MN…) en particulier chez les sujets polytransfusés Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Reacții posttransfuzionale Primitor Donor A B AB = compatibilitate (în sângele donorului nu există Ag, care să interacţioneze cu Ac primitorului) = incompatibilitate (în sângele donorului există Ag, care interacţionează cu Ac primitorului) L. C.

Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO Réaction immédiate due aux IgM activation du complément hémolyse massive toxicité liée à l’hémoglobine libre Reaction tardive – opsonisation (2-6 jours)

Hypersensibilité type II: la réaction de transfusion sanguine

Hypersensibilité type II: opsonisation des globules rouges

Maladie hémolytique du nouveau-né ex de mère Rh- et fœtus Rh +. Prévention par injection d’Ac anti-D, immunisation possible contre d’autres Ag de groupes sanguins, Kell, système Rhésus ou ABO sângele fetal pătrunde în cantitate mare în circulaţia mamei: → proliferarea clonală a limfocitelor B → Ac IgM (nu străbat placenta) → limfocite B de memorie → Ac IgG la sarcinile ulterioare (străbat placenta) Eritroblastoza fetală – forma cea mai gravă Adaptat după Benjamin Cummings. Pearson Education, Inc. 2006 L. C.

Maladie hémolytique du nouveau-né

Anemia hemolitică a nou-născutului Manifestări clinice anemie, bilirubinemie, icter insuficienţă cardiacă, hepato-splenomegalie edem generalizat (hidrops fetalis) Tratament în timpul sarcinii: transfuzie totală intrauterină (hematii Rh+  hematii Rh-) plasmafereză (eliminarea Ac anti-Rh din sângele mamei) după naştere: UV (descompunerea bilirubinei) transfuzii totale sanguine Profilaxie Ac anti-Rh administraţi în primele ore după naştere - se leagă de hematiile fetale Rh- înainte de activarea limfocitelor B L. C.

Anémie hémolytique liée à des médicaments Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge. D’éventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

Réactions au GR induites par les médicaments

Maladies associées à une HS de type II chez l’homme Anémies hémolytiques auto-immunes : Thrombopénies et neutropénies : purpura thrombocytopénique auto-immun, neutropénie néo-natale par allo-Ac, certains cas de neutropénies … Myasthénie : Ac anti-récepteur à l’acétylcholine (antagonistes ), le défaut de transmission neuromusculaire induit une faiblesse musculaire Maladie de Basedow: Ac anti-récepteur à la TSH (agonistes)

La maladie de Goodpasture Syndrome de Goodpasture : Ac anti- collagène type IV, dégrade les membranes basales pulmonaires et rénales Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

Le syndrome de Goodpasture dépôts linéaires d’IgG et de C3b

Anticorps anti-récepteurs

Hypersensibilité de type III Survient avec antigènes solubles qui forment des complexes avec des anticorps (complexes immuns) Des complexes immuns sont formés dans toutes les réponses immunitaires mais leur caractère pathogène dépend de certaines caractéristiques Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

Phénomènes de type III Formation des complexes dans les tissus phénomène de type III localisé -->induire des lésions aux sites de leur formation Formation dans le sang dissémination des complexes et leur dépôt selon les caractéristiques des vaisseaux synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

Hypersensibilités de type III Principaux mécanismes mis en jeu Fixation d’Ac anti-endothélium ou dépôts de complexes Ag-Ac Activation du sytème du complément, génération des anaphylatoxines C3a et C5a, production de chimiokines (IL-8, …), recrutement et activation des PNN, macrophages, mastocytes. Interactions avec les FcR des PNE, plaquettes, NK, monocytes.

Hypersensibilités de type III Principaux mécanismes mis en jeu Modification des cellules endothéliales : niveau d’expression des molécules d’adhérence (adhérence des plaquettes), augmentation de l’activité procoagulante (activation des plaquettes) Activation des PNN (réaction oxydative), des cellules NK, dégranulation des PNE, recrutement des lymphocytes T (synthèse de cytokines). Intervention des monocytes et macrophages. Evolution ultérieure vers la cicatrisation ou mode chronique.

Complexes immuns Caractéristiques associées à la pathogénicité Taille Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés et rapidement éliminés Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et d’autres cellules présentes dans les tissus) La taille dépend entre autre du rapport anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus gros que les antigènes)

Dépôts de complexes immuns dans la paroi vasculaire Fibrinoid necrosis

Quand rencontre-t-on des phénomènes d’hypersensibilité de type III? Administration d’une grande quantité d’un antigène (exemple maladie sérique) Infection chronique avec libération continue de l’antigène (p.ex. hépatite C, endocardite subaiguë) Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus) Favorisée par déficit de clairance des complexes Phénomène d’antigènes plantés

Hypersensibilité type III Prototype de l ’affection réaction d ’Arthus maladie sérique lupus erythémateux disséminé glomérulonéphrite aigüe Mécanisme immunologique complexes antigènes-anticorps activation du complément attraction des neutrophiles

Hypersensibilité de type III Parfois postinfectieux glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques) hépatites mononucléose malaria ...

L’hypersensibilité de type III médiée par les complexes immuns 1- Près du site d’entrée de l’Ag: réaction localisée 1) Réaction d’HS de type III localisée a) Modèle expérimental localisé : la réaction d’Arthus Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h 67

Activation du complément Chimioattractants (C5a) Réaction expérimentale d’Arthus: Injection ID ou SC d’un Ag pour lequel l’animal possède des IgG ou des IgM œdème et érythème en 4 à 8h Ag peau IgG ou IgM spécifiques Complexe immun PN adhèrent et phagocytent l’IC libèrent des enzymes, des FRO… Activation du complément C3b C3b Anaphylatoxines C3a, C5a Chimioattractants (C5a) mastocyte Médiateurs Histamine vaisseau 68

Reacţia Arthus depunere in situ, la locul injectării, de CIC în capilarele din piele după injecţii i.d. sau s.c. la persoane imunizate anterior se dezvoltă la 4-10 ore de la injectare reacţie de tip vasculitic cu edem localizat şi eritem → necroză tisulară situaţia cea mai frecventă în care apare – tratamentele de desensibilizare pentru alergii L. C.

2) Réaction d’HS de type III généralisée Existence de complexes immuns circulants, en raison d’un excès d’Ag introduit défaut d’élimination physiologique par les phagocytes précipitations multiples ( reins, capillaires, articulations…) réaction généralisée a) Ex type : La maladie sérique: Ag en cause : sérums hétérologues (anti-tétanique autrefois, sérum antilymphocytaire de lapin, Acs monoclonaux de souris non humanisés) Signes cliniques : vers le 10ème jour, fièvre, fatigue, éruption (vascularite), arthrite, glomérulonéphrite 70

Boala serului a fost descrisă pentru prima dată la pacienţii care primeau anti-toxină difterică sau tetanică din serul de cal CIC formate se depun în capilarele din piele, glomeruli renali și articulaţii → inflamaţie mediată prin complement Symptômes Fièvre Eruption Adénopathies Arthrite Glomérulonéphrite se dezvoltă la 10-14 zile de la expunere dispar la 1-2 zile de la intreruperea expunerii L. C.

Maladie sérique symptomatique Maladie sérique expérimentale : corrélation entre symptômes cliniques et présence des complexes immuns Ags libres Acs libres Maladie sérique symptomatique Complexes immuns 8 14 6 JOURS b) Autres exemples chez l’homme Maladies auto-immunes (lupus, PR) Maladies infectieuses (glomérulonéphrite post streptococcique) 72

Hypersensibilité type IV Aussi DTH : delayed type hypersensitivity Hypersensibilité retardée Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome

Hypersensibilité type IV le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III) la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

Reacţia de hipersensibilitate de tip IV Primul contact cu Ag – Faza de sensibilizare necesită 1-2 săptămâni pentru dezvoltarea unui răspuns imun Ag sunt preluate de către celulele prezentatoare de antigen ↓ transportate la nivelul ggl. limfatici prezentate împreună cu moleculele HLA clasa II limfocitelor T activarea şi proliferarea clonală a limfocitelor T Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384. L. C.

Reacţia de hipersensibilitate de tip IV Al doilea contact cu Ag – Faza efectoare necesită 48-72 de ore LTh1 sensibilizate secretă citokine proinflamatorii în cantităţi crescute: IL-3, GM-CSF - stimulează hematopoeza pe linia granulocitară şi monocitară IFN-γ, TNF-β - acţionează pe celulele endoteliale, facilitând extravazarea celulelor inflamatorii MCAF (factorul activator şi chemotactic al monocitelor) → atragerea şi activarea macrofagelor → stimularea fagocitozei şi eliberarea de mediatori citotoxici Adaptat după Goldsy RA et al, Immunology 5th Ed, 2003, p 384. L. C.

Hypersensibilité de contact

Hypersensibilité type IV Prototype d ’affectation tuberculose (granulomes) dermite de contact maladie d ’Hashimoto rejet du greffon Mécanisme immunologique macrophages présentent les antigènes aux cellules T les cellules T libèrent des cytokines qui stimulent le recrutement et la prolifération des cellules inflammatoires

Granulome défense contre les bactéries à multiplication intracellulaire: Ex: mycobactéries. imposibilitatea eliminării Ag  răspuns inflamator intens = reacţie granulomatoasă; macrofagele activate aderă una la alta, preiau o formă epitelioidă, iar uneori fuzionează  celule gigante multinucleate clinic se caracterizează prin apariţia unor noduli palpabili Ex Granulome tuberculeux libération d’enzymes protéolytiques par les macrophages  lésions tissulaires L. C.

Hypersensibilité type IV

Test à la tuberculine (Testul PPD) PPD = Purified Protein Derivative (proteină derivată din peretele celular al micobacteriei) Intradermo réaction à la tuberculine induration et rougeur 48 à 72 h Après l’injection chez les sujets vaccinés par le BCG ou ayant été infectés par M. Tuberculosis ↓ L. C.

Hypersensibilité provoquée par un test à la tuberculine

Dermatite de contact Dermatites de contact : réponses au formol, nickel, cosmétiques, végétaux….. Ces substances (svt haptène) se complexent aux protéines de la peau, sont internalisées par les cellules de Langerhans et déclenchent la réponse LyT spécifique L. C.

Dermatite de contact