Prévention vaccinale des méningites purulentes Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae b Streptococcus pneumoniae

Épidémiologie Incidence mondiale (OMS) Principaux agents ~1 million de cas par an, mortalité 10-15% 2/3 des cas chez des enfants < 5 ans 0,7-3 / 100 000 dans les pays industrialisés ≥ 10 / 100 000 dans les pays en développement Principaux agents Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae b Streptococcus pneumoniae

Physiopathologie Gorge Portage Sang Septicémie LCR Méningite Facteurs favorisants Sang Septicémie LCR Méningite

Bactéries capsulées Capsule polyosidique antigénique Ac protecteurs

Limites de l’immunogénicité du polyoside capsulaire Peu ou pas de réponse Ac chez le nourrisson et le jeune enfant Pas de mise en place de la mémoire immunitaire  Après le déclin des anticorps maternels, les nourrissons sont donc très exposés au risque d’infections invasives dues à une bactérie encapsulée entre 3 et 24 mois  Nécessité d’un vaccin efficace dès les premiers mois de la vie

Avantage des vaccins conjugués Induire une réponse en anticorps protecteurs, précoce, dès l’âge de 6 à 8 semaines Induire la mémoire immunitaire Réponse anamnestique à un contact ultérieur Induire des anticorps d’avidité plus élevée et d’activité fonctionnelle meilleure Efficacité vaccinale attendue meilleure Induire une réponse immune au niveau des muqueuses Infections mucosales Portage nasopharyngé réduit Effet indirect : immunité de groupe

Prévention vaccinale des infections invasives à méningocoque

Présence de diplocoques à Gram négatif dans le LCR

Capsule polyosidique – 13 sérogroupes 5 sont responsables des cas de maladies invasives de part le monde: A,B,C,Y et W-135 Antigènes de capsule Vaccins (A/C/Y/W135)

Caractéristiques principales des cinq sérogroupes les plus fréquents Principale cause d’épidémies dans le monde Le plus fréquent en Afrique, Chine, Russie Rare en Amérique et en Europe de l’Ouest B Principale cause d’IIM en Europe, en Amérique, dans le Sud-Est asiatique et en Océanie C Cause majeure d’IIM en Europe, en Amérique et en Océanie Y Peu fréquent au niveau mondial En  en Amérique du Nord Associé à des pneumonies, particulièrement chez le sujet âgé W-135 Globalement peu fréquent au niveau mondial Récemment : cause d’épidémies dans plusieurs pays (pèlerinage à la Mecque) Capable d’entraîner de grandes épidémies (Afrique)

Réservoir Rhinopharynx de l’homme Pourcentage de porteurs Europe : < 10 % Épidémies africaines : 20 à 30 % Contacts proches : 10 - 50 % Disparaît après 5-15 semaines

Transmission directe Pflügge < 1 m

Sujet réceptif Absence d’immunité naturelle Immunité acquise « à l’ancienneté » Portage le plus souvent asymptomatique

Portage Immunité Invasion (1/1000) J0 J2 J10

Facteurs de risque Transmission Infection invasive Épidémies Contacts rapprochés, promiscuité, vie confinée Rassemblements (pèlerinages), transports Infection invasive Fragilisation muqueuse (froid, Harmattan, infections VAS) Déficit complément, dénutrition, fatigue, surmenage, Sujets « neufs », jeunes Virulence de la souche Épidémies Absence d’immunité contre la souche en circulation Caractère épidémiogène de la souche

Foyers épidémiques  incidence sur une période courte Ex. : méningocoque C Espagne France : Auvergne et Sud-Ouest

Vagues hyperendémiques Méningocoques B Durée longue ( 10 ans) Exemples : Norvège 1975 (ET-5) France, Seine-Maritime, depuis 2003

Mode endémo-épidémique sahélien Apparition en saison sèche Décembre à mai Progression d’Est en Ouest, de l’Éthiopie au Sénégal Lorsque des épidémies se produisent, elles sont explosives Taux d’attaque de 100 à 800/100 000 (Afrique)

Mode endémo-épidémique sahélien

La méningite épidémique en Afrique Entre 1988 et 1997 704.000 cas 100.000 décès 1996 188.000 cas 20.000 décès 2002 45.978 cas 5.547 décès Année 20,000 40,000 60,000 80,000 140,000 170,000 200,000 50 60 70 80 90 96 92,347 80,743 88,939 188,345 Nombre de cas 02 100,000 45,978 68,089

Caractéristiques des épidémies Décrites en Afrique depuis près de 100 ans Surtout présentes dans la ceinture de la méningite sub-saharienne Surviennent pendant la saison sèche (décembre à juin) Durent 2 à 3 saisons, avec interruption pendant la saison de pluie intermédiaire Cycles irréguliers tous les 5 à12 ans Plus fréquentes et irrégulières de nos jours

Fond endémique et exacerbation saisonnière chaque année Jusqu’en 2002, dues au sérogroupe A 2002 : émergence au Burkina Faso du sérogroupe W135

Épidémie à N. meningitidis W135 au Burkina Faso en 2002 (S1-S23) (OMS Afro, MdS, Oslo OMS centre coll, CDC) 13 243 cas ; 1 530 morts (létalité : 11,5%) Culture au niveau central Nm : 84 % sérogroupe W135 Ougadougou Hounde Bobo-Dioulasso Districts épidémiques

Au total Grandes épidémies meurtrières tous les 5 à 12 ans Épidémies saisonnières annuelles Sérogroupe A Sérogroupe W135 Émerge en 2002 Minoritaire en 2005, mais représente une menace potentielle

Historique du développement des vaccins Entre 1900 en 1940, vaccin bactérien entier tué En 1930, utilisation de filtrats de culture de N.meningitidis En 1940, Sherp et Rake montrent que des sérums de chevaux immunisés avec des polyosides capsulaires protégent les souris. Cependant, ces polysaccharides apparaissent peu immunogènes chez l’homme Disponibles depuis plus de 3O ans Les filtrats de culture étaient tres immunogéniques, parceque contaminés par des antigènes capsulaires, des membranes externes et du LPS Les premiers extraites capsulaires étainet peu immunogènes parceque il étaient de faible poid moléculaire. On siat aujourd’hui qu’il faut de

En 1960, Gotschlich (Walter Reed Army Institute) développe une technique de purification permettant, d’obtenir des polyosides de haut poids moléculaire, immunogènes chez l’homme Cependant deux problèmes persistent: Les vaccins polyosidiques sont peu immunogènes chez le jeune enfant Absence de vaccins contre le sérogroupe B Développement de vaccins conjugués et nouvelles approches pour développer un vaccin efficace contre le sérogroupe B Insister sur la partie intérêt de la conjugaison

Les vaccins polyosidiques les vaccins disponibles sont A/C, A/C/W135 et A/C/Y/W135. Ils contiennent 50 g de chacun des polyosides lyophilisés

Immunogénicité Parce qu’ils sont « thymo-indépendants » les polyosides ne sont parfaitement immunogènes qu’après 2 ans. L’immunogénicité des vaccins polyosidiques augmente avec l’âge Les adultes développent une immunité protectrice 7 à 10 jours après l’injection. Le taux maximum d’anticorps est atteint après 2 à 3 semaines La durée de l’immunité protectrice a été estimée à 4 ans chez l’adulte. Chez l’enfant, elle est de plus courte durée et dépend de l’âge auquel est effectué la vaccination Les vaccins polysacchridiques sont thymo-indépendant, c’est à dire que la réponse immunitaire n’implique pas les lymphocytes T. Les anticors produits sont pour l’essentiel des IgM, de faibe affinités, en particuloier chez le jeune enfant don’t le système immunitaire est immature. “Intrinsic B-cell maturation”. La réponse immunitaire augmente avec l’âge. A 5 ans, son amplitude est d’environ 20% de celle de l’adulte (la réponse en d’anticorps bactéricides < 2% de celle de l’adulte. Chez l’enfant de mois de 2 ans, elle varie de un à 2 ans.

Efficacité vaccinale De nombreuses études d’efficacité clinique chez les sujets de 2 à 30 ans ont montré qu’elle était de 80 à 100 % pour les polyosides A et C : l’efficacité vaccinale pour le polyoside C est dépendante de l’âge. Elle décroît après la vaccination l’efficacité clinique du polyoside A est supérieure. Elle décroît également très rapidement chez le jeune enfant après vaccination l’efficacité vaccinale des vaccins Y et W135 est peu détaillée dans la littérature Pour le C,Canada, efficacité 41% IC –106 to 79 chez les 2 à 9, 5 à 20 65% (20 to 84) pendant les 2 premières années du suivi et 0% entre 3 et 5 ans apres la vaccination. Un autre étude dans ce même pays montre une efficacité vaccinale globale de 71% (21-89), avec un efficacité plus faible chez les enfants de moins de 2 ans et chez les adultesagés de plus de 20 ans; Dans cette étude l’efficacité vaccinale persiste à 2 et 5 ans. De la multitude de ces études on voit que cf diapos Pour le A, Burkina Faso: bébé et enfants de 3 mois à 16 ans, efficcaité globale 87% 70% 54% à 1, 2 et 3 ans. Elle décrit d’autant plus vite que l’on a été vacciné tôt. même avant 2 ans en Afrique l’efficacité paut être comprise 52% entre 3 et 18 mois….. (rôle du portage?) La décroissanc est d’autant plus rapide que les enfants ont été vaccinés tôt.

deux conjugués sont disponibles à l’heure actuelle, le vaccin C et le vaccin tétravalent A/C/Y/W135 Toutes les préparations contiennent 10 g de polyoside. En fonction des fabricants, il est conjugué soit à l’anatoxine tétanique soit à l’anatoxine diphtérique En 2001, la fondation « Bill and Melinda Gates » a lancé un projet pour le développement d’un vaccin A conjugué pour l’Afrique. Deux organisation sont en charge de ce projet: l’OMS et PATH (Program for Applied Technology in Heath) Il y a eu dans le pasé des expéiences A+C conjugué qui ont été arrétées

Propriétés des vaccins anti-méningococciques polyosidiques Vaccins conjugués Immunogénicité 5 ans - adultes Jeunes enfants Réaction au rappel Qualité des anticorps chez l’enfant Avidité Activité bactéricide Mémoire Effet sur le portage Elevée Faible Non Elevée Oui

Stratégies de contrôle des épidémies de méningites à méningocoque dans les pays de la ceinture Basée sur l’utilisation des vaccins polyosidiques Contrôle des épidémies: surveillance épidémiologique Stratégie réactive : vaccination de masse des populations à risque entre 2 et 19 ans Prévention de la létalité : traitement précoce par une dose de chloramphénicol huileux

Les seuils : définitions opérationnelles ALERTE EPIDÉMIE < 30.000 h 2 cas en 1 semaine  / année antérieure - 5 cas en 1 semaine - Nb cas x 2 en 3 semaines > 30.000 h. - 5 cas/100.000 h./ 1 sem. - 15 cas/100 000 h./ 1 sem. Risque élevé - 10 cas/100 000 h./ 1 sem Proximité zone épidémique - 5 cas/100 000 h./ 1 sem. Camp réfugiés - 2 cas/1 semaine

Signes cliniques de la méningite

Liquide céphalo-rachidien purulent

Méningococcies, accessibles à une vaccination? Isolement au laboratoire Identification Détermination du sérogroupe Étude de la sensibilité aux ATB et pas en solution saline.

Identification sur le terrain Antigènes solubles Utilisation de milieu Transisolate

Épidémie de méningite à méningocoque BOZOUM, REPUBLIQUE CENTRAFRICAINE, 1992 Taux d’Incidence p.1000 vaccination de masse 3,5 3 2,5 2 1,5 Seuil épidémique 1 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 semaines

Limites et difficultés Défaut de la surveillance : alerte trop tardive +++ Absence de stocks de sécurité de vaccins  Retard d’approvisionnement Difficultés organisationnelles des campagnes de vaccination

Stratégies à long terme La seule solution à long terme au problème posé par les épidémies de méningite en Afrique sub-saharienne est un vaccin qui offre une protection à long terme contre la maladie : vaccin conjugué A Marc Laforce - MVP

Projet de vaccination méningococcique A conjugué Polyoside monovalent A conjugué A inclure dans le PEV après des campagnes de rattrapage 0,4 US $ par dose En espérant que l’incidence du méningocoque W135 reste basse !

Haemophilus influenzae type b

Haemophilus Influenzae Burkina Faso, 2004-2005

Vaccin anti-Hib 1er vaccin conjugué à une protéine Ag thymo-indépendant  thymo-dépendant = efficace chez les nourrissons  inclusion possible dans le PEV avec DTC-1-2-3

UN VACCIN ALTRUISTE Les enfants vaccinés protègent les enfants non vaccinés Après vaccination, le portage pharyngé d’Hib disparaît : donc plus de contagion

SUEDE Programme National 1992 - 1994 incidence de la méningite ( / 100.000) Act-HIB® 40 30 0-4 ans 20 10 Act-HIB was introduced in June 1992 and has dominated the market with 93 % market share. Schedule of 3-5-12 months 2 regions considered : 1st region : before (1987-91) : incidence of infections 0-4 years = 30.1/ 100,000; after vaccination (1993) incidence was 8.4/100,000 with only 41,900 / 100,000 doses given 2nd region : before incidence = 27.5/100.000 ; after = 7.3/100,000, with 46,600/100,000 doses. In 1993, 48.8% children 0-4 years were vaccinated, more than 95% of them with Act-HIB. In 1994, 63% were vaccinated > 95% with Act-HIB. In 1994 in children 0-4 years a 92% decrease in meningitis was observed and, compared with the pre-vaccination area, the number of bacteraemia cases decreased by 83%. References: 25 Garpenholt et al. Epiglottitis in Sweden before and after introduction of vaccination against Haemophilus influenzae type b. Pediatr Infect Dis J, 1999;18:490-493 26 Garpenholt et al. The impact of Haemophilus influenzae type b vaccination in Sweden. Scand J Infect Dis, 1996; 28:165-169 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994  Diminution de 92 % en 2 ans dans les méningites Hib de 0 à 4 ans  Couverture vaccinale de 49 % en 1993, 63 % en 1994 (0 à 4 ans) O Garpenholt, Scand. J. Infect. Dis., 1996; 28: 165-169 O Garpenholt, PIDJ, 1999; 18(6): 490-3

Streptococcus pneumoniae

Le pneumocoque Principal facteur de virulence : la capsule Polyoside Près de 100 sérotypes, répartis dans 45 sérogroupes Infections invasives : nombre limité Résistance aux antibiotiques Sérotypes de sensibilité diminuée aux antibiotiques : 6B, 9V, 14, 19F & 23F

Mobidité liée aux infections invasives à pneumocoque dans la petite enfance Pour chaque cas de méningite à pneumocoque en une année : Invasive Méningite Fréquence X 1000 à 10 000 X 100 à 1000 X 10 Bactériémies Sévérité de l’infection The cases of disease resulting from the pneumoiscoccus range from 1400 cases of invasive bacterial meningitis per year to the moisst prevalent 5-7 million cases of noninvasive otitis media. Une des premières causes de décès chez l’enfant Pneumonies Non-invasive Otite moyennes Abramson JS, Pediatrics 2000

Les infections à pneumocoque en Afrique Prédominance du sérotype 1 en Afrique (1/3) Épidémique Saisonnalité Létalité élevée : 50 % - Séquelles fréquentes Traitement prolongé (amoxicilline, ceftriaxone, chloramphénicol)

Saisonnalité des méningites à pneumocoque Burkina Faso

Évaluation prévaccinale de la diversité génétique du pneumocoque au Burkina Faso 7 6A 1 5 1 2 6 3 7 4 8 9 10 25A 1 10 5 1 2 25F 25F 1 5 25A 21 1 1 1 1 1 12A 1 19F 6B ND 6A 1 6A 19A 12B 1 14 2002-2003 1 1 1 1 1 14 24A 2004-2005

Premier vaccin antipneumococcique utilisé : 23-valent (Pneumo-23)

Application de la technologie de conjugaison au polyoside capsulaire du pneumocoque Pas d’antigénicité croisée entre les sérogroupes, mais un certain degré d’antigénicité croisée entre les sérotypes d’un même sérogroupe, La majorité des infections invasives de l’enfant est due à un nombre limité de sérotypes, permettant la sélection des sérotypes vaccinaux : 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F (vaccin 7v) 1,3, 5, 7 (vaccin 11v) 6A,19A (vaccin 13v)

Impact du vaccin conjugué  importante des infections invasives à pneumocoque dues aux sérotypes vaccinaux Effet direct Effet indirect  des infections dues à des sérotypes non vaccinaux (importance variable selon le pays)

Efficacité du vaccin anti-pneumococcique en Afrique Étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo Vaccin pneumococcique conjugué 9-valent Efficacité contre les pneumonies et les infections invasives en Gambie Dr Felicity Cutts, Lancet 2005