COMPLICATIONS DES INJECTIONS DE TOXINE BOTULINIQUE DR VERONIQUE GASSIA

EFFETS SECONDAIRES Inhérents au produit : expérience clinique et études : utilisation en thérapeutique + 10 ans de recul en France en esthétique Technicodépendants : Bonne connaissance de l’anatomie Bonne analyse des patients +++prévention

EFFETS SECONDAIRES REVERSIBILITE Inhérents au produit : expérience clinique et études : utilisation en thérapeutique + 10 ans de recul en France en esthétique Technicodépendants : Bonne connaissance de l’anatomie Bonne analyse des patients +++prévention REVERSIBILITE

Evaluation de la sécurité 25 ans d’expertise clinique Indications variées : ophtalmologie , neurologie , esthétique…… Doses variées jusqu’à 360 unités BTX (spasticité) Sites d’injection variés Trés nombreuses études histologiques / Etudes cliniques ouvertes , randomisées , rétrospectives. Bénéfice / Risque

Toxine Botulinique Allergan FRANCE Recherche & Developpement en Developpement Patte d’oie Migraine Chronique Hyper activité détrusor Spasticité membre sup/inf Hyperhydrose Axillaire Primaire Rides glabellaires Over the past 20 years Allergan has been involved in several key milestones, bringing to the market both Botox and Vistabel for Therapeutic as well as Cosmetic use Dystonie Cervicale Blepharospasme Strabisme 1989 2000 2002 2004 2010 2011 Migraine chronique indiqué en Europe: Allemagne,Grande Bretagne 2010 BOTOX® Package Insert 2008 Allergan Corporate Report EU/0775/2010

LES DIFFERENTES TOXINES BOTULINIQUES A 3 officielles en France VISTABEL 50 ( ALLERGAN ) : février 2003 onabotulinum toxin AZZALURE 125 ( GALDERMA ) : mars 2009 abobotulinum toxin BOCOUTURE 50 ( MERZ ) : mars 2011 incobotulinum toxin Récemment il a été mis en place une dénomination internationale démontrant la non interchangeabilité des différentes toxines botuliniques 

Pourquoi les toxines ne sont pas interchangeables? produit biologique dont le principe actif est dérivé d’un organisme vivant différences intrinsèques dans les caractéristiques du produit selon les différentes préparations commerciales

Le procédé définit le produit Hall Hall FERMENTATION Hall C. botulinum ISOLATION Cristallisation Chromatographie PURIFICATION Pour les composés biologiques, le procédé définit le produit. Toutes les toxines botuliniques sont obtenues par fermentation d’un souche similaire de clostridium botilinum, mais la solution contient un mélange de différents complexes. Le procédé de purification et la formulation vont aboutir à différents produits finis. Tandis que BOTOX/ VISTABEL est une formulation homogène de complexe de 900 kDa, Dysport/Azzalure est un mélange de complexes de différentes tailles et Xeomin/Bocouture contient uniquement une neurotoxines de150 KDa sans protéines accessoires. Les excipients sont aussi ajoutés en quantité différente. FORMULATION Albumine NaCl Albumine Lactose Albumine Sucrose BOTOX® VISTABEL® AZZALURE® DYSPORT® BOCOUTURE XEOMIN® PRODUIT FINI

DIFFERENTES TOXINES et points consensuels Azzalure 125 Us dans 0,63 ml de NaCl à 0,9% 0,05ml = 10Us 0,025 ml = 5Us Vistabel 50 U / BOCOUTURE dans 1,25 ml de NaCl 0,9 % 0,1ml = 4U 0,05ml= 2U 2 U 4 U AMM = RIDES GLABELLAIRES

Quelles sont les complications ?( revue générale ) Locales : douleur , œdème, érythème , ecchymose , céphalée , hyperesthésie , diffusion aux muscles adjacents Systémiques : nausées , asthénie , malaise , rash , flush Les effets secondaires sont liés à l’injection elle même ou à la diffusion aux muscles adjacents Matarasso A et al : Reconstructive Surgery 2003 ; 112 /55s-61s * Aoki et al Neurology 2003Mar;60(1):A212-3

Les effets secondaires en esthétique Etant donné l’augmentation très importante du nombre d’injections il n’a pas été noté l’émergence d’effets secondaires nouveaux 3 principaux effets relevés : trouble de la sensibilité palpébrale (2.5% vs 0.3%, ptose de la paupière (1.8% vs 0%, P = .02), dans les études glabellaires œdème palpébral J Am Acad Dermatol. 2009 Dec;61(6):961-70.e1-11. Safety and tolerability of onabotulinumtoxinA in the treatment of facial lines: a meta-analysis of individual patient data from global clinical registration studies in 1678 participants. Brin MF, Boodhoo TI, Pogoda JM, James LM, Demos G, Terashima Y, Gu J, Eadie N, Bowen BL.

A long terme ….. Lors de l'utilisation à long terme de BOTOX®( 25 ans ) , il a été démontré suite à des injections répétées pour de multiples indications thérapeutiques: un profil d'efficacité maintenue dans le temps un profil de sécurité très positif un profil d'immunogénicité très favorable

PLAN : COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

LA DOULEUR ll est possible d’utiliser une crème anesthésiante. Diluer le produit avec du sérum physiologique.(NaCl.à.0,9.%).et.non.pas.de.l’eau.distillée . douloureuse.. L’aiguille (30.G , voire32.G) est pratiquement indolore Eviter le contact périosté avec l’aiguille

ERYTHEME ET OEDEME l. est. préférable. d’utiliser. des. aiguilles. fines. (30. ou. 32. G). et. d’injecter. lentement. de. petits.volumes. L’application.de.glace.en.postinjection.diminue.l’érythème. et.l’œdème. Des.stylos.«.injecteurs.».délivrant.des.doses.précises.sont.di sponibles.mais.leur.intérêt. semble.assez.limité.

ECCHYMOSES Dues.aux.effractions.vasculaires,.les.ecchymoses.sont.minimes.si..,.. Arrêt. des. anti-inflammatoires. et. de. l’aspirine., vit C , omega 3 une. semaine. avant. L’efficacité. des. crèmes. à. l’arnica. ou. à. la. vitamine. K. n’est. pas. démontrée.ni.celle.des.granules.homéopathiques.d’Arnica montana. Repérage.des.veines.avant.ch.injection..– .et.une.pression.digitale.immédiatement.après,.,. dans.les.zones.à.risque. Réfrigération?

MAUX DE TETE Les.céphalées.sont.citées.comme.un.effet.secondaire.courant.lo rs.des.injec- tions. de. toxine. botulique. mais. elles. sont. présentes. aussi. dans. le. groupe. placebo. De.survenue.rapide.après.l’injection.et. de.courte.durée,.et.pourraient.être.dues.à.l’injection.elle- même.. A contrario,.,.l’efficacité.de.la.toxine.dans.le.traite- ment.des.douleurs.chroniques.et.notamment.des.céphalées.est. aujourd’hui.bien.démontrée,.et.de.nombreuses.publications.fo nt.état.de.cette.efficacité. dans. le. traitement. de. la. migraine. et. des. céphalées. de. tension.. Le. Botox®. a.ainsi.été.approuvé.par.la.FDA.en.2011.pour.le.traitement.des. migraines.. L’autorisation.de.mise.sur.le.marché.en.France.est.en.cours.d’a pprobation.

PLAN : COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

La diffusion? Paramètres de diffusion du produit : le volume, la concentration la vitesse d’injection. «  Plus le produit est dilué et donc le volume élevé, plus l’aire de diffusion est grande. Plus la dose est élevée, plus la diffusion est grande » Les barrières anatomiques constituent un frein à la diffusion (aponévrose, fascia, septum…). L’injection précise au niveau des plaques motrices Rôle du PM et de l’enveloppe protéique ?

COMPLICATIONS LIEES A LA DIFFUSION Aux.concentrations.habituellement.recommandées.de.1.à.1, 2.mL.de.sérum. physiologique.pour.un.flacon.de.Vistabel®.50,.la.toxine.botu lique.diffuse.à.environ1.cm. Il.est.évident.que.la.maîtrise.technique.et.anatomique.prend .en.considéra- tion. cette. diffusion. et. en. limite. les. risques,. notamment. au. niveau. du. tiers. supérieur.du.visage. En. revanche,. au. niveau. du. reste. du. visage. et. du. cou,. où. les. indications. sont. plus. réduites,. l’intrication. anatomique. alliée. au. contexte. fonctionnel.

Au niveau du tiers supérieur du visage Ptosis PalPébRal C’est.l’atteinte.du.muscle.releveur.de.la.paupière.supérieure.par. diffusion.de.la.toxine.à.travers.le.septum.orbitaire,.due.à.une.inje ction.glabellaire.du.corruga- tor.ne.respectant.pas.la.distance.de.8.mm.du.rebord.orbitaire,.à.u ne.injection. trop. basse. de. la. queue. du. sourcil. La.conséquencefonctionnelle.et.esthétique.en.est.la.chute.de.la.p aupière.supérieure,.qui.apparaît.entre.le.3e.et.le.15e.jour.. La.conséquence.clinique.est.une.gêne.de.la.vision,.qui.dure.quelq ues.semaines.et.qui.est.totalement.réversible. Sa.fréquence.varie.selon.les.études..Carruthers. et al.1.ont.retrouvé.1.%.de.ptosis.dans.le.groupe.Botox®…

Releveur de la paupière supérieure Prévention du ptosis Zone tabou Utiliser la toxine à faible dilution Éviter de piquer à proximité du Releveur de la paupière supérieure Respecter les points de repère Piquer au-moins 1 cm au-dessus de l’arcade sourcilière Orienter le biseau de l’aiguille à l’opposé du rebord orbitaire Utiliser le pouce non dominant pour protéger le rebord orbitaire Éviter de masser la zone injectée Comprimer la glabelle de bas en haut pendant 1 minute, pour éviter la diffusion vers le Releveur de la paupière supérieure Releveur de la paupière supérieure

Gestion du ptosis Le. traitement. du. ptosis. est. symptomatique.. L’instillation. d’apraclonidine. en. collyre. à. 0,5.%.(Iodipine®).permet.de.le.corriger.temporairement.en.st imulant.la.contraction.du. muscle. de. Muller.. Les. collyres. à. base. d’épinéphrine. sont. utilisables. ponctuellement. (pour.une.soirée.importante,.par.exemple)

DIPLOPIE La. diplopie. est. due. à. la. diffusion. du. produit. en. intra- orbitaire. vers. les. muscles. oculomoteurs.. Une. diplopie. par. atteinte. du. muscle. droit. externe. lors.de.l’injection.des.rides.de.la.patte.d’oie.trop.proche.du.r ebord.orbitaire,.bien.que.réversible.au.bout.de.quelques.sem aines,.est.bien.entendu.du.plus. mauvais.effet.

XEROPHTALMIE La. xérophtalmie. survient. exceptionnellement.. Elle. est. due. à. une. lagolphtalmie. paralytique. et. doit. être. évitée. en. injectant. à. 1. cm. en. dehors.du.rebord.orbitaire.osseux.et.en.évitant.la.portion.la crymale.de. l’orbiculaire.

ECTROPION Une. injection. des. rides. de. la. paupière. inférieure. peut. être. responsable. d’un. ectropion,. par. perte. de. la. tonicité. et. relâchement. excessif. du. muscle. palpébral. inférieur.. Il. est. certes. temporaire,. mais. un. risque. de. kératite. se. .présente.alors.

PTOSE DE LA COMMISSURE LABIALE Due. à. la. diffusion. du. produit. vers. le. muscle. grand. zygomatique. lors. d’une. injection. trop. basse. de. la. patte-d’oie. ou. dans. la. partie. inféro-externe. de. la. paupière. inférieure,. la. ptose. de. la. commissure. labiale. est. rarissime. :. 0,3. %. pour. Matarasso... Il.est.prudent.de.ne.pas.injecter.trop.bas.les. rides.de.la.patte.d’oie.lorsqu’elles.se.poursuiven t.par.des.rides.médio-jugales. Sa. correction. par. rééquilibrage. en. considérant. la. balance. Labiale.l’on. affaiblit. légèrement. son. antagoniste,. le. depressor anguli oris,.cela.va.faire.remonter.la.commissure.labiale, .mais.seulement.en. statique.:.en.dynamique,.la.gêne.persiste.

Zone buccale et péribuccale: Intrication des principaux muscles Muscle releveur de la lèvre Muscle zygomatique majeur Muscle canin (en dessous) Muscle buccinateur Muscle risorius Muscle orbiculaire des lèvres Muscle triangulaire des lèvres Muscle mentonnier Musclé carré du menton

Le Muscle releveur de la lèvre supérieure Le sourire gingival ou du SNG  1cm au dessus de la lèvre blanche et à 3 mm du nez 2U Vistabel Risque de diffusion vers l’orbiculaire des lèvres Risque d’allongement de la lèvre sup : uniquement lèvre sup courte

Injecter le DAO 5U Vistabel ou 2 U Azzalure Sur une verticale passant à 12 mm de la commissure Partie inférieure pour éviter l’orbiculaire Sous cutané pour éviter le DLI en profondeur : Risque de fuite salivaire Troubles de l’élocution 12mm

Mise. au. repos. excessive. du. muscle. platysma. Il. peut. en Mise.au.repos.excessive.du.muscle.platysma..Il.peut.en.résu lter.une. dysphagie,. un. trouble. de. posture. ou. même. des. effets. Secondaires.,. Depression respiratoire ou trouble de la déglutition. Une. dose. maximale. de. 12. à. 14. unités. de. Vistabel®.par.côté.ne.doit.jamais.être.dépassée.en.premièr e.intention.

PLAN : COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

PLAN : COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

La toxine botulinique est-elle un poison ?  Effet dose dépendant comme pour « insuline , digitaline …»  IM 22 à 30 flacons de Vistabel® ( DL 50 chez le singe) Par voie orale : 325 flacons de Vistabel®  Chez l’homme d’après l’AMM doses max à injecter /séance : 360 U Botox (spasticité) Poulain B .Ann Readapt Med Phys 2003 ; 46 (6) : 265-275 Aoki .Toxicon 2003 ; 42 : 461-469

Manif systémiques Des.réactions.générales.idiosyncrasiques.du.type.nausées,.f atigue,.malaise,.flushsyndrome,.rash.et.faiblesse.musculaire. ont.été.décrites.en.thérapeutique.. Elles.seraient.probablement.dues.au.passage.d’une.petite.q uantité.de.toxine.dans.la.circulation..Leur.signification.cliniq ue.n’est.pas.bien.démontrée.

Botulisme iatrogénique .3 cas .après.le.traitement.d’une. hyperhidrose.(l’un.par.1.400.unités.de.Dysport®,.un.autre.par. 5.000.unités. de. Myobloc®. et. un. autre. encore. par. Botox®). et. 4. cas. en. thérapeutique,. avec. apparition. de. signes. cholinergiques. et. Faiblesse.musculairegénéralisée.avec.retour.à.la.normale.dans. tous.les.cas.au.bout.de.2.mois.. Trois.cas.ont.également.été.rapportés.dans.le.traitement.d’un e.dystonie.cervicale.par. du.Dysport®.et.plus.récemment.4.cas.en.thérapeutique.. Du.à.la.diffusion.hématologique.du.produit.et.à.la.quantité.élev ée.utilisée.au.cours.d’une.seule.et.même.séance. Aucun.cas.n’a.été.rapporté.à.ce.jour.lors. d’utilisation.à.visée.esthétique.

PLAN : COMPLICATIONS Liées à l’injection Liées à la diffusion Liées à la balance Manifestations systémiques Sécurité à long terme

Immunorésistance? Une méta-analyse incluant 16 essais, contrôlés ou prospectifs, d’une durée comprise de 4 mois à ≥ 2 ans, portant sur 2240 patients (dystonie cervicale, ride de la glabelle, hyperactivité vésicale neurologique, spasticité post-AVC et hyperhidrose axillaire) montre que 0,49% des patients (11/2240) ont développé des anticorps neutralisants Sur les 11 patients positifs, seuls 4 ont montré une résistance clinique à BOTOX® suite à l’apparition des anticorps. Ce qui est très peu Molenars et al., 2009 ; 8. Yablon et al., 2007; 9. Brin et al., 2008 ; 10 Naumann et al., 2010

Immunorésistance ?  Intervalle inter injection : AMM 3 mois  Charge protéinée  Dose  Facteurs génétiques ! Hsiung GY et al . Mov Disord 2002 ; 17 : 1288-1293 Jankovic J et al . Neurology 2003 ; 60 : 1186-1188 Meija NI et al 2004

Immunorésistance? Deux facteurs favorisent cette immunorésistance par la survenue de ces anticorps antitoxines: la quantité de produit par séance et l’intervalle entre chaque séance. Ces recommandations sont essentielles pour prévenir l’apparition d’immunorésistances et maintenir l’effet bénéfique à long terme de la toxine.

Quels sont les effets musculaires ? Borodic 1992 : Pas de fibrose , pas de dégénérescence , pas d’atrophie irréversible ( après injections répétées ) De Paiva 1999 : Restauration et normalisation de l’architecture et de la fonction de la jonction neuromusculaire. Parfaite réversibilité histologiquement prouvée Quels sont les effets musculaires ? Borodic GE et al . J Clin Neuroophtalmol 1992 ; 12 : 121-127 De Paiva et al . Proc Natl Acad Sci USA 1999 ; 96 : 3200-3205

Complications particulières Contractions involontaires Atrophie au point d’injection Œdème palpébral Insuffisance de résultat Manque de naturel