Maladies Neuro-Dégénératives Congrès annuel de l’Association Québécoise des Tarificateurs-Vie 20 mai 2010 Québec Louis Verret, MD, FRCPC, Neurologue Directeur adjoint, Clinique de Mémoire du CHA – Enfant-Jésus

Conflits d’intérêt potentiels Membre de Comités Aviseurs, Investigateur/co-investigateur, Conférencier pour ÉMC : Janssen-Ortho, Pfizer, Lundbeck, Hoechst Marion Roussel, Novartis, Bayer, Sanofi Aucune action détenue ou autre valeur négociable

Traiter la démence Objectifs: -      «Qu’est-ce qui amène au diagnostic : Parkinson, Alzheimer, Démence? Y a-t-il des signes que nous devrions reconnaître lors de notre évaluation du risque? Les symptômes? Les tests cognitifs? -      Syndrome des jambes sans repos vs Parkinson -      Quels sont les impacts des antécédents familiaux pour ces maladies. -      Âge du diagnostic vs développement de la maladie»

L’assuré idéal!!

Définitions Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

Définitions Démence: détérioration de plusieurs domaines cognitifs causant un impact sur le fonctionnement Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson

Cortex cérébral et fonctions cognitives: Fonctions corticales (et sous corticales) Atteinte cognitive selon la localisation de la lésion Parfois masquée par les déficits primaires plus évidents Parfois la seule manifestation d’une maladie du système nerveux Par exemple, une hémiparésie gauche peut masquer des déficits cognitifs pariétaux droits, tel une anosognosie, une héminégligence... Certaines sphères cognitives impliquent plusieurs structures cérébrales Fonctions distribuées (att/concent, Mémoire, Exécutives) D’autres impliquent une seule région du cortex, souvent d’un seul côté Fonctions localisées (langage, praxies, gnosies, calcul, visuospatiales) Certaines structures sous-corticales sont aussi impliquées dans la cognition, et leur atteinte peut donner des déficits cognitifs: certains noyaux du thalamus entre autres. Des lésions de la substance blanche peuvent aussi interrompre des connections entre des aires corticales importantes dans la cognition (notamment des aires des lobes frontaux) et donner des déficits cognitifs. Cortex cérébral et fonctions cognitives: Mémoire, Langage, Praxies/Gnosies, Attention/Concentration, Fonctions Exécutives, Humeur, Comportement, Personnalité…

La Démence et ses étiologies La démence est un syndrome défini par des critères consensuels La plupart des pathologies causant des démences sont diagnostiquées (pré-mortem) selon des critères diagnostiques consensuels majoritairement cliniques

L’approche clinique en démence Pour arriver à un diagnostic précis de démence, on procède à: un questionnaire des symptômes cognitifs et du fonctionnement Un examen physique et cognitif ciblé et structuré

La Démence et ses étiologies À l’aide de toutes ces données, on détermine: S’il y a démence (trouble cognitif… changement p/r antérieur…impact fonctionnel…) Quel type (atteinte prédominante de quelle sphère cognitive… signes et symptômes physiques associés… début et progression...)

La Démence et ses étiologies Les tests paracliniques (Scan, IRM…) apportent des indices mais sont rarement diagnostiques

Critères pour le DX de démence: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire et/ou de toute autre fonction cognitive prédominante b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique e) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

Groupes étiologiques des syndromes démentiels Démences dégénératives: groupe de pathologies où l’accumulation anormale d’une «substance toxique» au niveau du cerveau entraîne la mort prématurée des cellules nerveuses (neurones) Maladie d’Alzheimer (MA) Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTLD, démence frontale, maladie de Pick…) Dégénérescence Cortico-Basale (CBD) Démence à Corps de Lewy (DLB, DCL…) Paralysie Supra-nucléaire Progressive (PSP, Maladie de Steele-Richardson) … Démences «lésionnelles»: la démence est causé par l’accumulation de lésions de nature diverse Démence Vasculaire Hydrocéphalie à Pression Normale (HPN) Démence liée au SIDA Démence liée à la Sclérose en Plaque (SEP)

Classification des démences selon le profil cognitif (modifié de Bouchard et Rossor, 1999) Manifestations surtout corticales Manifestations surtout sous-corticales Maladie d’Alzheimer, Trisomie 21 Dégénérescence fronto-temporo-lobaire (FTD, APP, DS) Atrophie corticale postérieure, focalisée autre Démence vasculaire, type multi-infarctus ou infarctus stratégique Huntington Pseudo-démence HPN Hématomes sous-duraux CADASIL Maladie de Parkinson, PSP, atrophie multisystème (MSA) Démence vasculaire, type multi-lacunaire ou Binswanger Sclérose en plaque Leucodystrophies Manifestations mixtes Démence à corps de Lewy CBD Maladie à Prions (Creutzfeld-Jacob) Maladies systémiques (VIH) Tumeurs cérébrales Démence vasculaire Encéphalite limbique paranéoplasique Encéphalopathies toxiques, post-traumatiques et post-anoxiques

La démarche clinique en démence: nos outils actuels…

Les tests neurocognitifs

Les tests neurocognitifs

Le test de l’horloge

Les échelles: Cognition: MMSE, ADAS-Cog… Comportement: NPI… Fonctionnement: ADCS-ADL… Global: CIBIC…

Épidémiologie des démences Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):83-91 Épidémiologie des démences Can J Psychiatry. 2004 Feb;49(2):83-91. Canadian Study of Health and Aging. Lindsay J, Sykes E, McDowell I, Verreault R, Laurin D. Prévalence de la démence Nb de cas de démence au Canada

PRÉVALENCE / INCIDENCE Etude Santé Vieillissement Canada 250,000 cas de démence au Canada en 1994 778,000 cas de démence en 2031 Coût annuel: $ 3.9 milliards Épidémiologie Mondiale 2005 = 24,3 millions de cas Incidence annuelle = 4,6 millions 1 nouveau cas de démence dans le monde toutes les 7 secondes ! Nombre d’individus affectés doublera tous les vingt ans Nombre estimé en 2040 = 81,1 millions CSHA, CMAJ 1994 CSHA, Neurology 2000 F. Masoud 2010

Prévalence actuelle des démences 6 % 3 % DV pure MA pure 36 % MA+MCV Autres n=308 This is a recent epidemiologic study conducted in Sweden and the findings have confirmed those of previous studies. This cohort study found that mixed dementia was the most common, followed by pure AD. In addition, they authors found that approx. 25% of patients classified as having pure AD went on to develop a vascular component within 3 years. The authors concluded that both degenerative and vascular components contribute to the developement of dementia and may be a continuum of pathologies. Note: more males had VaD and more females had pure AD and mixed dementia 55 % Environ 25 % des personnes diagnostiquées comme étant atteintes de MA ont développé une composante vasculaire dans les trois années suivantes Agüero-Torres et al. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 2006

Définitions Démence Maladie d’Alzheimer: Maladie dégénérative cérébrale causant la démence Maladie de Parkinson

Critères pour le DX de Maladie d’Alzheimer: une version modifiée du DSM IV-TR (R.W. Bouchard, 2007) a) Atteinte de la mémoire (Apprentissage, Rappel d'informations apprises précédemment) b) Atteinte d’au moins un des domaines suivants en plus de a): Langage Praxie Gnosie Fonctionnement exécutif c) Impact social ou professionnel comparativement au niveau de fonctionnement antérieur d) Début insidieux et déclin progressif en général mais début rapide n’exclut pas le diagnostic e) Pas seulement durant le delirium et non expliqué par toute autre condition médicale, neurologique ou psychiatrique f) Symptômes appuyant le DX: Survenue récente de troubles de l’humeur ou du comportement ou encore de symptômes psychotiques

Le substrat pathologique de la maladie d’Alzheimer Alzheimer décrit en 1907 l’histoire de la maladie d’Auguste D. et le substrat pathologique de la maladie qui porte son nom

Pathophysiologie de la MA * Pathophysiologie de la MA Formation de peptide β-amyloid à partir de la protéine précurseure de l’amyloide (APP) Formation de plaque amyloïde Enchevêtrements neurofibrillaires de protéine Tau Cummings J. N Engl J Med 2004;351:56

TRAITER LA MA: ÉVOLUTION DES SYMPTÔMES AU FIL DU TEMPS Fonction cognitive Autonomie fonctionnelle Motricité Détérioration La progression de la maladie d'Alzheimer, qui s’échelonne sur de nombreuses années, est souvent classée, soit d'intensité légère (stade précoce), modérée (stade intermédiaire) sévère ou avancée (stade tardif). Les symptômes varient selon les personnes et le moment, mais cette diapositive illustre leur mode typique de présentation au cours de la progression de la maladie d'Alzheimer. Les premiers changements transitoires de l'humeur font peu à peu place à un déclin linéaire des capacités cognitives et fonctionnelles. On assiste ensuite à des symptômes neuropsychiatriques dérangeants qui évoluent en dents de scie et sont suivis progressivement de rigidité, d'akinésie et d'instabilité de la démarche. Référence : Lovestone S, Gauthier S. Management of dementia. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001. Humeur Comportement Progression de la maladie d'Alzheimer (années) Lovestone & Gauthier. Martin Dunitz Ltd, Londres, 2001

Traitements Symptomatiques actuels Inhibiteurs de l’Acétylcholinestérase Donepezil (Aricept) Rivastigmine (Exelon) Galantamine (Reminyl) Antagoniste des récepteurs NMDA Mémentine (Ebixa)

Épidémiologie de la MA Alzheimer (± autre cause) compte pour 90% des démences La prévalence de la démence double à tous les 5 ans: 1% à 60 ans 2% à 65 ans 4 % à 70 ans 8 % à 75 ans 16 % à 80 an 32 % à 85 ans

Épidémiologie de la MA 90-95 % sporadique Dans les cas non-autosomaux dominants, la présence d’un proche du premier degré atteint de la MA augmente le risque X 2-4 One useful model for understanding the prevalence of dementia is to assume a doubling every 5 years, beginning with 1% at 60 years of age, and increasing to 2% at age 65 years of age, 4% at 70 years of age, 8% at 75 years of age, 16% at 80 years of age, and 32% at 85 years of age (White et al 1986). Incidence rates also increase with age from 0.6% for persons 65 years of age to 69 years of age, to 1% for 70 years of age to 74 years of age, 2% for 75 years of age to 79 years of age, 3.3% for 80 years of age to 84 years of age, and 8.4% for those over 85 years of age (Hebert et al 1995). Clinically diagnosed Alzheimer disease, alone or in combination with other illnesses, accounts for up to 90% of dementia in the United States (Lim et al 1999). The frequency of concomitant pathologies with Alzheimer disease ranges from one-third to two-thirds, depending on the series (Lim et al 1999). The most common concurrent pathologies are stroke and Lewy bodies.

Facteurs de risques de la maladie d’Alzheimer Dépression Sexe féminin Génotype apo-E4 Hypertension artérielle Diabète Maladies cardiaques LDL élevés Homocystéine élevée ICT, AVC Trauma crânien Toxines environnementales (plomb) Cigarette Alcool Abus de substance Faible scolarité Manque de loisir Manque d’activité physique Manque d’activité intellectuelle Manque d’interaction sociale Réponse excessive au stress (cortisol élevé) Potential risk factors for cognitive decline include the following: depression, female sex, APOE4 genotype, hypertension, heart disease, diabetes, elevated low-density lipoprotein cholesterol level, elevated homocysteine level, transient ischemic attacks, head trauma, environmental exposure to toxins (particularly lead), smoking, alcoholism, substance abuse, low educational achievement, lack of intellectual activity, lack of physical activity, lack of social interaction, lack of leisure activities, and excessive response to stress (elevated cortisol levels). On large prospective trials, evidence suggested that hormone replacement therapy may also exacerbate cognitive decline and dementia risk in women (Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004). Shumaker et al 2003; 2004; Espeland et al 2004

Alzheimer génétique; Early-Onset Familial Forms: 5-10% des AD APP sur chr.21: > 20 mutations; 2-3% des early-onset familial forms Presenilins: >50% des early-onset familial forms ; γ-sécrétase PS1: chr.14; >120 mutations; 6% des formes précoces (9% si Hx familiale +; 18% si Hx autosomal dominant… ou jusqu’à 66% des cas familiaux dans des études plus récentes…) PS2: chr.1; >10 mutations; 1% des formes précoces et séniles (idem à la sporadique); selon génotype, différentes expression de l’angiopathie amyloïde et de la séquence de déposition de plaques.

Alzheimer génétique; formes autosomales dominantes Généralement présentation clinique et évolution similaire aux formes sporadiques.

Le fameux «ApoE4»… Lipoprotéine: transporteur de cholestérol Retrouvé dans les plaques et les enchevêtrements neurofibrillaires Association significative entre le nombre d’ApoE4 et la maladie d’Alzheimer (familiale et sporadique) Dans la MA tardive: risque de développer la maladie passe de 20% à 90% et l’âge moyen de début passe de 84 à 68 ans selon le nombres d’allèles d’ApoE4 ApoE2: protecteur. Apolipoprotein E is immunochemically localized in the senile plaques, vascular amyloid, and neurofibrillary tangles of Alzheimer disease. The apolipoprotein E gene is localized on chromosome 19q13.2, within the region previously associated with linkage of late-onset familial Alzheimer disease. Analysis of APOE alleles in Alzheimer disease patients and control individuals demonstrated that there was a highly significant association of APOE epsilon 4 allele and late-onset familial Alzheimer disease (Strittmatter et al 1993). APOE4 also has a strong relationship with sporadic Alzheimer disease. The risk for late-onset Alzheimer disease increased from 20% to 90% and the mean age at onset decreased from 84 to 68 years with an increasing number of APOE4 alleles (Corder et al 1993), whereas possession of the APOE2 allele may be associated with a protective effect (Corder et al 1994). The age at onset is inversely related to the dose of APOE4 alleles.   In late-onset familial Alzheimer disease, women have a significantly higher risk of developing the disease than men do. A direct comparison of APOE4 heterozygous men and women revealed a significant twofold increased risk in women. These observations are consistent with the increased incidence of familial Alzheimer disease in women and may be a critical clue to the role of gender in the pathogenesis of Alzheimer disease (Payami et al 1996). Corder et al 1993 et 1994

Pronostic de la Maladie d’Alzheimer Survie moyenne des patients diagnostiqués avec la MA est de 4-6 ans, avec un écart total de plus de 15 ans Femmes et patients jeunes ont une plus grande réduction de l’espérance de vie The average survival for patients diagnosed with probable Alzheimer disease is 4 to 6 years (Larson et al 2004), but the range is wide and extends beyond 15 years. The impact of Alzheimer disease on life expectancy appears to be greater in women, in whom it increases the risk of mortality by 40% (Ganguli et al, 2005). The rate of decline is greatest in moderately affected individuals, with the typical course following an S-curve (Stern et al 1996). Patients younger at onset often have more cognitive dysfunction and more rapid cognitive decline (Koss et al 1996), which may account for a greater reduction in life expectancy for those individuals (Larson et al 2004).   In later stages, Alzheimer disease patients most often succumb to complications of immobility, such as sepsis from pneumonia, urinary tract infection, and infected decubitus ulcers. They are at high risk for aspiration pneumonia and dehydration. Loss of ambulation is associated with a high rate of painful joint contractures. Delirium and acute confusion are common complications of dementia in the presence of even mild metabolic derangements.

L’Amyloïde vs l’âge Âge 30 40 50 60 70 80 90 100 Dépôt de β-amyloïde Activation microgliale 50 Dégénérescence neurofibrillaire Perte neuronale/ modifications neurochimiques 60 70 Démence 80 90 100 Adapté Relkin 2009

Démence d’Alzheimer et MCI Normal Troubles légers MCI Démence Continuum fonctionnel et cognitif Adapté Peterson et al, Neurologia 2000

MCI… Trouble de mémoire significatif Pas d’impact fonctionnel significatif Augmente le risque de développer une démence (MA, autre…); taux de conversion environ 10-15%/année… Pas de traitement… Intéressant sur le plan théorique… …pas «évident» sur le plan opérationnel

Traitement symptomatique vs traitement modificateur Haute Fonction Symptomatique temps Traitement modificateur Pas de traitement Basse Fonction

Temps optimal pour intervenir avec des traitements modificateurs de la maladie? Troubles cognitifs légers (MCI) Démence légère/modérée ? Démence modérée/sévère Définitif Gènes Marqueurs et imagerie Marqueurs seuls Cognition intacte Troubles Cognitifs Très prometteur, pourra prévenir l’atteinte cognitive Prometteur car potentiel de prévenir l’impact fonctionnel, mais Dx non-fiable OK, mais pas optimal car pts déjà moins fonctionnels

Nouveaux critères de recherche Développés pour la recherche, suite aux échecs de nouvelles molécules… Molécules visant à retarder/modifier la maladie Retarder le déclin cognitif Retarder l’impact fonctionnel Agir avant une perte neuronale trop avancée

Dubois et al., Lancet Neurology 2007

Dubois et al., Lancet Neurology 2007

MALADIE D ’ALZHEIMER: Biomarqueurs Potentiels Définition Changement mesurable dans la constitution physique d’un organisme (vivant) indiquant la présence d’une maladie Marqueurs Sanguins Apo E, homocystéine, etc. Marqueurs dans LCR Amyloïde -1-40, Amyloïde -1-42, T-tau, P-tau Imagerie Cérébrale Structurale: CT, IRM Fonctionnelle: IRM-f, MRS, SPECT, PET (radiotraceurs spécifiques: PIB) Marqueurs appliqués déjà en recherche R.W. Bouchard Sunderland T et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 2006

Biomarqueurs du LCR dans la Maladie d ’Alzheimer Marqueur de l ’hyperphosphorylation de la protéine tau et la formation d ’ENF [   ] LCR Marqueur de dégénérescence axonale et neuronale [   ] LCR Marqueur de la formation de plaques amyloïdes [] LCR R.W. Bouchard Blennow et al., Lancet Neurol 2003

PET for the Diagnosis of Dementia Medicare Guidelines Atypical course for AD and FTD is suspected Comprehensive eval conducted by a physician experienced in dementia PET reading done by a physician experienced in dementia imaging No prior SPECT or PET Clinical trials using PET for dx of early dementia may be covered

Use of PET imaging in Clinical Diagnosis of AD Study compared FDG-PET to pathology upon autopsy 44 with initial and final clinical evaluations (mean 4 years), PET scan and Autopsy (mean 5 years) At IE 27 thought to have AD pathology, 17 non-AD (9 normal) Upon Autopsy 25 AD pathology, 19 non-AD (2 normal) Sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values of clinical diagnosis at initial (IE) and final (FE) evaluations and FDG-PET scan in comparison with pathologic diagnosis Jagust et al, Neurology 2007;69:871-877

CDR 0 CDR 0.5 PIB-negative PIB-positive PIB-negative PIB-positive 75 y/o man MMSE = 30 76 y/o man MMSE = 30 74 y/o NC MMSE = 25 77 y/o woman MMSE = 27 82 y/o man MMSE = 28 ^ ^ DVR = 1.0 2.0 PIB-negative PIB-positive PIB-negative PIB-positive PIB-positive Rentz et al. Presented at: ICAD; 2006; Madrid, Spain.

80 % de toutes les démences Interactions entre la démence vasculaire pure et la maladie d’Alzheimer pure MA+MCV MA pure DVa pure The New Spectrum of Dementia subtypes: Pure AD and Pure CVD are less common. Mixed Dementia(AD+CVD) is becoming recognized more often due to identified vascular risk factors, and a history of sustained cognitive decline. Application of a dementia spectrum model to clinical practice may assist in the diagnosis and appropriate management of patients across the spectrum. Autopsy studies show that isolated AD and isolated VaD are relatively rare, and that most individuals with dementia have both AD pathology and cerebrovascular disease (AD w/CVD).1–3 Patients with clinical symptoms suggestive of AD should therefore also be evaluated for the presence of cerebrovascular disease, especially since cerebral infarction increases the clinical expression of AD and may accelerate the rate of cognitive loss.2 Clinical features and natural progression vary along the dementia spectrum from AD to VaD. Understanding these differences will help to predict the clinical course and select the most appropriate treatment for each patient. References 1. Nagga K et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004; 18: 59–66. 2. Snowdon DA et al. JAMA 1997; 277: 813–7. 3. Barker WW et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 2002; 16: 203–12. Importance clinique du concept de spectre: La MA pure et la DVa pure sont relativement peu courantes Beaucoup de patients atteints de la MA présentent des facteurs de risque cardiovasculaires et développeront de la démence mixte (MA+MCV) Les caractéristiques démographiques, l’examen neurologique et la progression de la maladie diffèrent chez les patients atteints de MA, de démence mixte (MA+MCV) et de DVa La démence mixte (MA+MCV) fait partie d’un spectre et présente des caractéristiques uniques les patients progressent différemment et peuvent répondre au traitement 80 % de toutes les démences Erkinjuntti T.

Circulation cérébrale Circulation coronarienne Organes cibles Circulation cérébrale Circulation coronarienne Zlokovic et Apuzzo. Neurosurgery 1998; 43(4): 877-78 cited on http://www.ohsu.edu/bbb/forprof_program.html

Démence vasculaire Groupe de syndromes: Qui ont en commun une insuffisance vasculaire comme processus étiologique primaire Se différencient par: Étiologie précise (artériosclérose, hypoperfusion...) Type de lésion cérébrale Site lésionnel → Clinique

Démence Vasculaire Plusieurs sous-types à manifestations cliniques différentes: 1- Démence post-AVC Par AVC multiples Par AVC stratégique 2- Démence vasculaire sous-corticale Multi-lacunaire Binswanger 1- Démence vasculaire post-stroke Symptomatologie diverse, selon le site de l’AVC Parfois le tableau ne rencontre pas les critères formels de démence; concept émergent de ‘VCI’ 2- Critères proposés de démence vasculaire sous-corticale adapté de Vascular Cognitive Impairment, Erkinjuntti et Gauthier, Dunitz 2002 Syndrome cognitif; détérioration, interfère AVD complexes Dysexécutif: initiation, planification, organisation, mémoire de travail... Mémoire (léger): rappel altéré, reconnaissance intacte, amélioré par indiçage Maladie cérébrovasculaire Présente à la clinique ou à l’histoire radiologique Facteurs de risques vasculaires: HTA, Db, MCAS Histoire d’ICT ou ACV (fréquemment absente) Début insidieux (≈50%), évolution progressive, rarement en marche d’escalier Signes et symptômes: Rigidité, hypokinésie Signes pyramidaux bilatéraux ou asymétriques, serment+, incoordination, Babinski, trouble sensitif, signes pseudo-bulbaires Trouble d’équilibre (marche à petits pas, apraxique-ataxique), chutes Urgence et incontinence mictionnelle Profil cognitif: Dysexécutif Profil psychiatrique: dépression, Changement de personnalité, labilité émotionnelle Affect plat, ralentissement psycho-moteur

On peut s’imaginer: Agnosie apraxie de l’habillage ½ négligence Amnésie visuelle … AVC pariétal et temporal droit, territoire de l’artère cérébrale moyenne: atteinte du cortex primaire et associatif, causant une légère démence multi-infarctus Source RW Bouchard

IRM: VaD sous-corticale Multi-lacunaire…

Cadre théorique: continuum cognitif de la Maladie Vasculaire Cérébrale Lésions vasculaires; lacunes, infarctus… Normal Troubles cognitifs vasculaires VCI Démence vasculaire Continuum fonctionnel et cognitif

PRÉVENTION de la démence Facteurs de risque traditionnels: Âge avancé ApoE4 Génétique autre ?

Retarder l’apparition de la MA de 5 ans retarde sa prévalence de 50% Retard (Années) Prévalence MA aux USA (millions) Années Adapté Kivipelto Brookmeyer et al., 1998

Facteurs de risque/protection Démence/MA Maladie cérébro-vasculaire Hypertension Hypercholestérolémie Obésité Diabète Homocystéine Tabagisme Dépression Trauma crânien Protection Haut niveau d’éducation Activité Physique Style de vie actif Consommation d’alcool Anti-oxydants Huile de poisson Café Anti-hypertenseurs Statines AINS? Estrogènes? Études épidémiologiques/rétrospectives À l’âge moyen, HTA, BMI et chol évidence modérée/élevée que augmente risque de démence/MA Évidence modérée que anti-HTA Rx protège contre démence

Patterson, C. et al. CMAJ 2008;178:548-556 Copyright ©2008 Canadian Medical Association or its licensors

YD AVC et MA The Nun Study Lésions vasculaires favorisent l’expression de la MA Vers la prévention Snowdon. Nun Study. JAMA 1997; 277: 813-7 Snowdon. Ann Intern Med 2003; 139: 450-4

Gravité de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau Effets de la MCV sur la manifestation de la maladie d’Alzheimer: leçons tirées de l’étude sur les religieuses (« Nun Study ») 30 24 18 12 6 10 20 40 70 60 50 Faible --- --- Élevée Gravité de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau Examen MMSE AVC Pas d’AVC Snowden, D, et al JAMA 1997 Reference:Snowdon DA. Nun Study. Healthy aging and dementia: findings from the Nun Study. [Journal Article. Research Support, Non-U.S. Gov't. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.] Annals of Internal Medicine. 139(5 Pt 2):450-4, 2003 Sep 2 MMSE scores , and severity of AD disease worse with stroke versus no stroke The Nun Study is a longitudinal study of 678 Catholic sisters 75 to 107 years of age who are members of the School Sisters of Notre Dame congregation. Data collected for this study include early and middle-life risk factors from the convent archives, annual cognitive and physical function evaluations during old age, and postmortem neuropathologic evaluations of the participants' brains. The case histories presented include a centenarian who was a model of healthy aging, a 92-year-old with dementia and clinically significant Alzheimer disease neuropathology and vascular lesions, a cognitively and physically intact centenarian with almost no neuropathology, and an 85-year-old with well-preserved cognitive and physical function despite a genetic predisposition to Alzheimer disease and an abundance of Alzheimer disease lesions. These case histories provide examples of how healthy aging and dementia relate to the degree of pathology present in the brain and the level of resistance to the clinical expression of the neuropathology.

Le syllogisme de l’approche pharmacologique et de la prévention de la démence Tx des Fx risque AVC ? La présence d'infarcissements cérébraux augmente le taux de démence d'un facteur de 20! Démence (AD, VaD, Mixte)

Définitions Démence Maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson: maladie neuro-dégénérative qui allie un tremblement de repos, de la rigidité, des troubles de la démarche et de la bradykinésie 2ième après la MA

Maladie de Parkinson Diagnostic clinique: Tremblement de repos, index-majeur, souvent asymétrique, 3Hz Rigidité ou résistance au mouvement; débalancement entre muscles agonistes/antagonistes Bradykinésie, ou ralentissement des mouvements Instabilité posturale; propension à «pencher» vers l’avant ou l’arrière; perte de la compensation naturelle pour rester debout lorsque le corps penche; chutes

Maladie de Parkinson Autres symptômes: Dépression Dysphagie Troubles de la paroles Troubles sphinctériens Troubles du sommeil Troubles cognitifs et démence Hypotension orthostatique Crampes musculaires, dystonie Douleur Fatigue Dysfonction sexuelle

Diagnostic différentiel de la MP Syndromes parkinsonniens Médicamenteux Post-encéphalitique Vasculaire Traumatique Démence à corps de Lewy Syndromes «Parkinson Plus» Atrophie multi-système Dégénérescence cortico-basale Paralysie supra-nucléaire progressive

MP: tests para-cliniques Aident pour le diagnostic différentiel des syndromes parkinsonniens Certains tests spécifiques en recherche (PET-scan avec marqueur de dopamine)

Maladie de Parkinson: étiologie Perte des neurones dopaminergiques de la substantia nigra du tronc cérébral Accumulation de «Corps de Lewy» Déficit du neurotransmetteur: dopamine Perturbation de la régulation des mouvements

Maladie de Parkinson: pathologie

Maladie de Parkinson: pathophysiologie

Maladie de Parkinson: traitements Suppléer au manque de dopamine, traitements des symptômes moteurs: Drugs that increase brain levels of dopamine • Levodopa Drugs that mimic dopamine (dopamine agonists) • Apomorphine • Bromocriptine • Pramipexole • Ropinirole Drugs that inhibit dopamine breakdown (MAO-B inhibitors) • Selegiline (deprenyl) Drugs that inhibit dopamine breakdown (COMT inhibitors) • Entacapone • Tolcapone Drugs that decrease the action of acetylcholine anticholinergics) • Trihexyphenidyl • Benztropine • Ethopropazine Drugs with an unknown mechanism of action for PD • Amantadine

Maladie de Parkinson: traitements Anti-dépresseurs Anti-psychotiques Vasopresseurs Agents pour le contrôle vésical Et tous les traitements non-pharmacologiques

Maladie de Parkinson: chirurgie MP avancée; échec à la médication Palidotomie: réduit rigidité, bradykinésie et tremblement Thalamotomie: réduit tremblement Stimulation profonde: décharge éléectrique pulsé; thalamus, noyau sous-thalamique ou globus pallidus; réduit rigidité, bradykinésie et tremblement permanent «Temporaire»

Maladie de Parkinson: épidémiologie Formes familiales rares Risque à vie de développer la MP est de ♂2% et ♀1,3% 1% des individus de >50 ans, 4% chez les >85 ans Prévalence 107/100 000 pop. globale dans les pays occidentaux. Incidence annuelle 13/100 000 (Mayeux et al 1995)

Maladie de Parkinson: facteurs de risque Âge. Début entre 40-70 ans (env 60 ans) Sexe : ♂>♀. RR 1.5 (Wooten et al 2004) Environnement: pesticides? Cigarettes et tabac ?!?

Maladie de Parkinson: facteurs de risque Très lentement évolutive; morbide: emploi, conduite auto, perte d’autonomie, chutes… Meilleur pronostic: début précoce, très latéralisé, tremblement important Prédicteur: REM Sleep Behavior Disorder X6 le risque de démence p/r population normale

Syndrome des jambes sans repos (RLS) Diagnostic clinique: Envie irrésistible de bouger les jambes qu’accompagne une sensation inconfortable Augmentation des symptômes au repos Soulagement partiel aux mouvements Aggravation le soir Autres: Histoire familiale positive Réponse aux agents dopaminergiques Présence de mouvements périodiques du sommeil

Syndrome des jambes sans repos (RLS) Âge de début très variable Fréquent: 2 à 15% de la population (Berger et al 2004) Condition chronique «Bénin». Pas d’association avec d’autres maladies neurologiques. Traitement: agents dopaminergiques