FLASH RAS Etude observationnelle rétrospective faisant un état des lieux des tests KRAS et NRAS en 2014 chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) J-L. Merlin (A), A. Lièvre (B), P. Laurent-Puig (C), M. Ducreux (D), P. Artru (E), J. Fuchs (F), C. Gicquel (F), J-C. Sabourin (G) (A) Institut de Cancérologie de Lorraine, Nancy ; (B) Institut Curie-Hôpital René Huguenin, Saint-Cloud ; (C) Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris ; (D) Institut Gustave Roussy, Villejuif ; (E) Hôpital Jean Mermoz, Lyon ; (F) Merck Serono, Lyon ; (G) CHU Charles-Nicolle, Rouen.

Liens d’intérêt Merck Serono Roche Sanofi Lilly

EGFR activation Voie Ras/MAPK Voie PI3K/AKT 40% 2008 10% 2013 Ligand Cetuximab, panitumumab EGFR membrane PIP2 PIP3 P Voie Ras/MAPK PTEN P Grb PI3K hSOS PDK1/2 Voie PI3K/AKT Mutation RAS 50% Ras AKT1/2 activation Mutation de KRAS: marqueur de résistance aux anti-EGFR AMM chez les pts CCRm KRAS wild-type KRAS Exon 2 40% 2008 Raf mTOR 4EBP1 p21 GSK3 p27 VEGF BAD p70S6K MEK1 eIF4E Mutation de RAS: marqueur de résistance aux anti-EGFR AMM chez les pts CCRm RAS wild-type KRAS Exons 3 et 4 NRAS Exons 2,3 et 4 10% 2013 MEK2 ERK1/2 Cell survival Angiogenesis Cell survival Protein synthesis Cell survival Cell proliferation Angiogenesis Migration transcription Transcription factors ADN

Objectifs de l’étude Flash RAS Etude Flash KRAS (Lièvre et al. Eur J Cancer 2013): Étude observationnelle nationale rétrospective sur 2 semaines: état des lieux du test KRAS en 2011 (160 centres – 538 pts) Prescription test KRAS: 81% (médiane de 15j après le diagnostic et de 15j avant le début de TTT) Résultat du test disponible 23,6 j après sa prescription (variable selon régions), mais après le choix du TT de 1ère ligne dans 56% Impact thérapeutique dans 49% des cas si KRAS non muté (prescription d’un anticorps anti-EGFR dans 87% des cas) Objectifs de l’étude Flash RAS Objectif principal de l’étude: Taux de prescription et de réalisation du test RAS chez les pts avec un diagnostic récent de CCRm Objectifs secondaires de l’étude: Evolution des taux de prescription de la recherche des mutations KRAS entre 2011 et 2014 Raisons de prescription ou non du test RAS, Délai d’obtention du résultat, technique, type de mutation Impact du test RAS (et de BRAF) sur la décision thérapeutique Caractéristiques cliniques des pts et traitements prévus et reçus en première ligne métastatique Etude observationnelle, nationale, rétrospective réalisée entre le 28/03 et le 8/04/ 2011 Patients pour lesquels un traitement de 1ère ligne métastatique a été initié entre le 01/01/2011 et le 28/03/2011 (date de début de l’étude)  Questionnaires (médecins) 160 centres 538 questionnaires renvoyés Méta synchrones 69% 433 patients (81,1%) ont eu une recherche de statut KRAS avant que soit initié ou au cours de la première ligne de traitement. 40% au moment du diagnostic This observational retrospective study was performed in 160 French centres during a 2-week period in 2011. Its main objective was to evaluate the rate of KRAS testing in patients with mCRC having initiated their first-line therapy. Secondary objectives included time of process, techniques used and reasons for non-prescription. Results: Five hundred and thirty eight mCRC patients (67.1 Å} 11.3 years, synchronous metastases: 69.9%) were enrolled in the study. KRAS testing was prescribed in 81.1% of patients, in a median of 15 days after the diagnosis of metastases, and of 15 days prior to the initiation of the first-line metastatic chemotherapy. KRAS status was available for 87% of patients, after 23.6 Å} 28.2 days, but after the choice of the first-line therapy in 56.6% of patients. Heterogeneity of reception time was noteworthy within regions (8.3 Å} 7 days to 38.8 Å} 101 days). KRAS testing was not prescribed mainly due to the planned non-prescription of an anti- EGFR antibody

Design étude Flash-RAS Etude observationnelle rétrospective nationale multicentrique. Médecins ayant inclus N = 104 Patients inclus N = 406 Patients analysés N = 375 Au moins une déviation majeure au protocole : 31 patients Médecins acceptant de participer à l’étude N = 268 Médecins contactés N = 2700 Critères d’inclusion CCRm diagnostiqué après le 1er mars 2014 traitement de 1ère ligne métastatique instauré entre le 1er mars et le 30 juin 2014 Vu en consultation entre le 15/06/14 et le 30/09/14 Critères de non inclusion mineur, refus de participer participe à une étude interventionnelle 406 patients ont été inclus par 104 médecins, dont 375 patients ont été analysés. Environ 2700 médecins de l’ensemble des service de gastro-entérologie /onco/RT contactés: Soit issus de la base de données Cegedim Soit ayant déjà participé à une étude non interventionnelle sponsorisée par Merck Serono relative aux traitements de 1ère ligne dans le CCRm

Description de la population, données démographiques Total, n 375 Sexe H/F (%) 57,8/42,2 Âge médian en années (min-max) 67 (31-92) Métastases synchrones n (%) 270 (73,6) Tumeur primitive: colon/ rectum/ colorectal (%) 76,2/ 23,2/ 0,5 Délai médian entre diagnostic des CCRm et le TTT de 1ère ligne (mois) 1,0 (0; 3,6) Chimiothérapie L1 (%) -Folfox/Xelox 49,6 -Folfiri/Xeliri 30,7 -5 FU/Xeloda 10,7 -Folfirinox 6,4 -Autres 1,3 -Non renseigné Chimio de 1ère ligne associée à une thérapie ciblée (N, %) 198 (53,2) Caractéristiques en accord avec la littérature Afin d’éviter tout biais de sélection, l’ensemble des patients vus par le médecin et remplissant les critères, devait être inclus dans l’étude. FLASH-RAS | 00 Month 0000

Répartition des patients par région 3 régions non représentées Représentation nationale quasi complète Patients inclus et attendus par région 3 régions (Haute et Basse Normandie, Franche Comté) non représentées. Néanmoins, peu de patients étaient attendus 4Les régions PACA, Midi-Pyrenées et dans une moindre mesure Limousin et Champagne-Ardenne sont sur représentées. 4 régions sur représentées

Répartition des patients par type de centre Les différents types de centres sont bien représentés

Critère principal: Taux de prescription de la recherche de mutations RAS FLASH-KRAS FLASH-RAS 90.1% (IC95%= [87.1% ; 93.2%]) des pts ont fait l’objet d’une demande de test RAS lors de leur prise en charge en 1ère ligne métastatique Taux en augmentation significative (p<0,001) par rapport à 2011 L’absence de test est principalement liée à l’intention de ne pas prescrire d’anticorps anti-EGFR en 1ère ligne(16 patients/28) Test prescrit dans le mois suivant le diagnostic de métastase chez la majorité des pts (75,5%) p<0,001

Evolution du délai entre la prescription et la réception des résultats du test Pas d’augmentation des délais médian et moyen de réception du compte-rendu de génotypage entre 2011 et 2014 malgré le nombre accru d’exons testés (1 exon en 2011 vs 6 en 2014). Homogénéisation de la durée du délai 2011 2014 23.6±28.2 24.6±17.2 Délai entre le diagnostic des métastases et la prescription du test manquant ≥ 4 semaines: 26% Délai moyen (en jour) entre la demande de test et la réception du résultat Distribution du délai entre la demande de test et la réception du résultat

Conclusion En 2014, le génotypage RAS, prescrit dans 90%, est ancré dans la pratique de prise en charge des patients CCRm et sa prescription est en progression par rapport à 2011. Bien que prescrit dans le mois suivant le diagnostic de CCRm chez la majorité des pts, la prescription du test RAS plus d’un mois après le diagnostic chez 24,5 % des patients est peu compatible avec une décision thérapeutique de 1ère ligne tenant compte du statut mutationnel RAS du patient. Entre 2011 et 2014, les délais d’obtention du résultat du test RAS sont identiques, avec tendance à une homogénéisation. Cette étude témoigne de la réactivité de chaque acteur de la prise en charge du patient atteint de CCRm dans le déploiement de nouveaux tests prédictifs (clinicien, anapath, biologiste moléculaire) De nouvelles techniques utilisant l’ADN tumoral circulant sont actuellement en cours de mise au point et de validation afin de permettre la recherche de mutations RAS sur une simple prise de sang, ce qui permettrait d’améliorer et d’homogénéiser encore le délai d’obtention du statut RAS.