Pharmacodynamie des hypnotiques, morphiniques et antagonistes Dr Roland Amathieu Service d’anesthésie-réanimation Hôpital Universitaire Jean verdier

RAPPELS Pharmacocinétique : C = f(t) Pharmacodynamie : E = f(t) PK/PD : E = f(C) Hypnotique Morphinique Antagoniste

HYPNOTIQUES

HYPNOTIQUES Pourquoi utiliser une hypnotique ? Comment choisir ? Urgence / Programmé Type d’anesthésie Difficulté d’intubation Terrain Effets Adverses

Pourquoi utiliser un hypnotique ? Laryngoscopie stimulation++ Locale, douloureuse et anxiogène Réaction locale Réaction systémique Réponse cognitive

Réactivité locale Pharynx :  toux, vomissements Cordes vocales :  laryngospasme Endolarynx :  toux, bronchospasme Le risque est accru si : Jeune âge Tabac Infection des VAS (Nandwani Br J Anaesth 1997)

Réactivité systémique Mouvement Réaction neurovégétative Hypertension Tachycardie, troubles du rythme Polypnée Bronchospasme

Réponse cognitive Anxiété Comportement opposant Mémorisation (polytraumatisé)

Hypnotiques : propriétés Sédatifs+++ Antalgique = 0 Relâchement musculaire+ Dépresseur respiratoire+ Effets cardiovasculaires+++

Quel est le bon hypnotique ? Contrôler les différentes réponses Faciliter le geste Augmenter le taux de succès Raccourcir la durée Diminuer les complications Ses risques et effets secondaires doivent toujours être mis en balance avec le bénéfice

Hypnotiques disponibles Barbiturique Benzodiazepine Propofol Etomidate Kétamine Hallogénés

Mode d’utilisation à l’induction Bolus+++ Barbiturique, Propofol, Etomidate, Ketamine Administration continue Propofol, Hallogénés

Mode d’utilisation en entretien Bolus itératifs Administration continue+++

Thiopental Barbiturique Délai d’action ~1 – 2 min.  hypnotique de référence Effets secondaires Hypotension ++ Relâchement pharyngo-laryngé ± C.I. si porphyrie Accumulation +++  pas d’utilisation prolongée

Etomidate Hypnotique stéroide Délai d’action ~1.5 – 2 min. Effets secondaires Pas d’hypotension  médicament du choc (polytrauma, I.C.,..) Relâchement pharyngo-laryngé + Myoclonies ++ Insuffisance surrénale+++ Uniquement en BOLUS++

Propofol Di-isopropyl phénol, hypnotique non barbiturique Nécessite un solvant lipidique (intralipide) Avec ou sans conservateur ± allergisant Délai d’action ~1.5 - 2 min. Effets secondaires Hypotension +++ surtout si hypovolémie associée Relâchement pharyngo-laryngé ++  apnée obstructive Surtout si pathologie sous jacente: RXTie, tumeur (Smith Anaesthesia, 1997)

Kétamine Propriétés particulières Effets dissociatifs Amnésie et analgésique Effet cardiovasculaire+++ Effets respiratoires Muscles laryngés et reflexes PL Anesthésique de choix : chocs, tamponnade, AAG, allergie, Brulés, PVD PK proche de celui du thiopental

Doses standard d’anesthésie Chez l’adulte jeune : Thiopental 4-8 mg/kg Propofol 2.5 mg/kg Etomidate 0.2 mg/kg Ketamine 2-4 mg/kg Effets : Perte de conscience et amnésie en 1 à 2 minutes Durée 10 à 20 minutes Apnée : qq sec. à qq min. (Flaishon, Anesthesiol 1997)

Le délai pour atteindre l’effet max est constant pour un hypnotique et diffère peu entre eux Concentration SNC (%Cmax) 50 100 2 4 6 8 10 temps (min) Propofol Thiopental Etomidate

Mais le délai de PC dépend de la dose 2 4 6 8 10 Surdosage  effets secondaires 4 mg/kg propofol (µg/ml) Concentration d’endormissement 2 mg/kg Sous-dosage  échec 2 4 6 8 10

La perfusion sans bolus initial est d’équilibration très lente Concentration 0 5 10 20 temps (min.)

La concentration de PC est variable Elle est diminuée par L’âge avancé L’hypotension, l’hypothermie Les traitements associés, sédatifs ou morphiniques Elle augmente avec La douleur L’agitation (TC, DT, …)

Hypnotique intraveineux : le choix tient compte des effets secondaires Hypotension Myoclonies Conditions d’intubation Thiopental ++ - Etomidate Propofol +++ + Ketamine --- +/-

Quelle est le bon hypnotique en urgence ? Action rapide durée d’action courte Bonne qualité d’exposition Relâchement musculaire+++ Absence de réactivité locale++ Peu de réactivité systémique Pas de mémorisation++ Peut ou pas d’effets indésirables Nécessité d’association hypnotique-myorelaxant

En pratique : le choix dépend de la défaillance principale Respiratoire (hypoxie, hypoventilation)  intubation rapide Ketamine + Curare Propofol + Curare Cardiovasculaire (état de choc)  éviter d’aggraver l’hypotension Etomidate + curare Ketamine + curare Alternative : propofol à dose titrée 0.5 à 1.5 mg/kg + curare +/- vasoconstricteur

Les benzodiazépines : la fin d’un règne…

Benzodiazépines D’action «courte»: midazolam, ± diazépam Très anxiolytique et amnésiant plus qu’hypnotique Effet très variable d’un individu à l’autre +++ Délai d’action 2 – 5 min. ; durée 30 à 120 min.

Benzodiazépine : effets secondaires Hypotension Dépression respiratoire centrale ++ (association) Relâchement musculaire : augmentation des résistances des VAS troubles de déglutition > 2 h (Montravers Br J Anaesth 1992) réversible sous CPAP (Nozaki-Taguchi Can J Anaesth 1995) Antagonisation : possible mais fausse sécurité

Intubation en V.S. : midazolam ou kétamine ? (0,08 mg.kg-1) 42 28 33 10/12 Ketamine (1mg.Kg-1) 72 175 100 0/11 Activité musculaire (% valeur éveillée) Langue Face antérieure du cou Scalènes Obstruction (n = ) Drummond Br J Anaesth 1996

morphiniques

Morphiniques d’anesthésie Morphine Médicament de référence Délai d’action 30-60 min. Agonistes Mu Fentanyl : puissance relative = 50 à 100 Alfentanil : « « ~ 5-10 Sufentanil : « « 500-1000 Rémifentanil « « 25-50

Morphiniques : propriétés Analgésie dose-dépendante Bloque partiellement la réactivité locale Limite ou abolit la réaction générale à l’intubation Faiblement sédatif et peu amnésiant Effets secondaires Dépression respiratoire centrale Fermeture des cordes vocales en adduction (Bennett Anesthesiol 1997) Rigidité thoracique (forte dose) Émétisant ~ identiques pour tous les agonistes mu

Le morphinique contrôle la réaction à l ’intubation en synergie avec le propofol Ce remi (ng/ml) Dose (µg/kg/min)  PA (%) Mouvement (n) 48 10 2 .08 41 9 4 .12 11 7 8 .25 6 16 .50 1.4 Remifentanil (ng/ml) 12 - 8 - 4 - 0 - 0 2 4 8 16 Propofol (µg/ml) Gugnard Anesth Analg 2000

Doses habituelles chez l’adulte jeune Fentanyl : 1 à 2 µg/kg ou Alfentanil : 10 – 20 µg/kg ou Sufentanil : 0.2 µg/kg ou Rémifentanil 0.5-1 µg/kg/min + 0.25 µg/kg/min

Les morphiniques diffèrent par leur délai d’action 1.5 2.3 3.8 5.7 100 80 SUFENTANIL 65% Ce (% Ce max) 60 FENTANYL 47% 40 ALFENTANIL 25% 20 REMIFENTANIL : 80 ans REMIFENTANIL : 40 ans 5 10 15 20 temps depuis le bolus (min)

L’intubation doit avoir lieu au pic d’action de chaque agent 50 100 time (min) Ce (%Ce max) 40 80 120 160 MBP (mmHg) 4 8 12 16 intubation sufentanil propofol

Lorsque le morphinique a un délai d’action + long, il doit être injecté avant 100 160 sufentanil 120 propofol 50 %max CE MBP (mmHg) 80 intubation 40 4 8 12 16 time (min)

Lorsque le morphinique a un délai d’action court, il doit être injecté après 50 100 time (min) Ce (%%Ce max) 4 8 12 16 intubation propofol rémifentanil

Intubation -6 -4 -2 2 délai optimal (min.) PRO ETO THIO 2 PRO ETO THIO Intubation SUFENTA FENTA REMI / ALF

Les antagonistes

Antagoniste des morphiniques : antagonistes compétitifs des récepteurs µ (naloxone) Antagonistes des benzodiazépines : antagoniste des récepteurs aux bzd (flumazénil)

NALOXONE

métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8) élimination urinaire très liposoluble affinité µ >  et  antagonisation de la morphine plus facile que celle des agoniste-antagonistes (buprénorphine) métabolisme hépatique (coef extraction = 0,8) élimination urinaire T ½  = 4 minutes T ½  = 60 minutes

Demi-vie (heures) Naloxone 0,8 – 1,2 Morphine 4 – 6 Péthidine 3 – 4 Phénopéridine 2 – 5 Fentanyl 3 – 5 Alfentanil 1 – 2 Sufentanil 2,5 – 3

aucun effet agoniste µ pas d’effet CV en l’absence de morphinique dans le cadre de la réversion de la dépression respiratoire  fréquence cardiaque  pression artérielle, travail VG  VO2 effets CV graves HTA sévère, ESV, OAP, mort subite

Utilisation pratique de la Naloxone Anesthésie générale ou analgésie post-opératoire - réversion de la dépression respiratoire et de l’analgésie - critères de réversion de la dépression respiratoire FR > 13min, PaCO2 < 50 mmHg, PetCO2 < 6,5 – 7 % - Technique de la titration Morphiniques périmédullaires - réversion plus facile de la dépression respiratoire en conservant l’effet antalgique - la réversion des NV, du prurit, et de la rétention d’urine est possible mais au prix d’une levée de l’analgésie

Conduite pratique de la réversion Indications antagonisation de la dépression respiratoire (morphinique IV) antagonisation des effets II des morphiniques par voie épidurale et spinale Contre – Indication insuffisance cardiaque, insuffisance coronarienne Titration 0,5 à 2,0 µg/kg toutes 3 à 5 minutes relais par perfusion continue (1 à 5 µg/kg/h) la durée de la perfusion dépend de la demi-vie du morphinique et de la voie d’administration

Flumazénil

Pharmacodynamie du flumazénil Liaison aux récepteurs des benzo, sans effet pharmacologique Antagoniste des effets de toutes les benzo Effets Adverses tremblements, mouvements anormaux et involontaires nausées et vomissements syndrome de sevrage aigu aux benzo (si traitement chronique) convulsion par levée de l’effet anticonvulsivant des benzo

Utilisation clinique du flumazénil Au décours de l’anesthésie générale retour rapide de la conscience (1 à 2 minutes) orientation temporo-spaciale (< 5 minutes) levée de la dépression respiratoire transitoire si benzo avec longues demi-vies (flunitrazépam et diazépam) attention au ré-endormissement possible Au décours de l’anesthésie loco-régionale rarement nécessaire si le midazolam a été titré A visée diagnostique : très discutable+++ dans l’analyse étiologique d’un coma de nature indéterminée

Conduite pratique Indication antagonisation de l’effet sédatif des benzo Contre-indication traitement chronique par les benzo, kétamine risque de sevrage aigu Schéma d’utilisation titration : 0,1 à 0,2 mg IV toutes les 1 à 3 minutes perfusion continue : 0,1 à 0,8 mg/h