Vieillissement, Mémoire et Maladie d’Alzheimer Dr. Judes Poirier, C.Q. Professeur Titulaire, Départements of Psychiatrie et Médecine Université McGill Et Directeur, U. Neurobiologie Moléculaire Douglas MHUI

I was born with an incurable disease, so was everybody--the same one that every machine has— and the knowledge of the fact frightens nobody, damages nobody: a disease called Aging … Mark Twain

L’Espérance de Vie au Cours des Deux Derniers Millénaires Espérance (Années) Années

Mme Jeanne Calment La Doyenne de l’Humanité

Les Centenaires: Population qui Double tous les 9 ans

Prévalence de la MA

La Maladie d’Alzheimer Affecte Particulièrement les Femmes Maladies Cardiaques Accidents Vasculo-Cérébraux Diabète Cancer

Faits Important Concernant la Maladie D’Alzheimer 400,000 + de cas de MA au Canada Coûts Annuel direct/indirect: $ 5 Milliards Le Groupe des 80-90 ans représente le segment de la population qui croit le plus En moyenne, les patients Alzheimer demeurent institutionnalisés 7 Fois plus longtemps que les sujets non-Alzheimer âgés.

Projection de la Prévalence de MA --- 6 Million de cas aujourd’hui — Plus de 14 Millions sont prévus dans moins d’une génération (AN) 16 14.3 14 11.3 12 10 8.7 Millions 8 6.8 5.8 6 4 4 2 2000 2010 2020 2030 2040 2050 Années

Dr. A. Alzheimer et sa Maladie Descrite en 1906 Présentation Clinique: Détérioration de la mémoire à court terme spatiale Détérioration du jugement Caractéristiques Pathologiques inclues: Perte massive de Neurones Plaques Séniles E. Neurofibrillaires

Neuropathological changes characteristic of AD Normal AD Widespread, diffuse atrophy with resulting ventricular enlargement is seen in AD brains, especially in later stages of the disease. Neurofibrillary tangles (NFT) and amyloid plaques (AP) are the most distinctive neuropathological features of AD. AP begin in a diffuse form and mature into a compact, fibrillar form surrounded by dystrophic neurites and glial cells. In the photomicrograph on the left, a large plaque with a light staining core and dense staining halo is visible centrally. The photomicrograph on the right shows NFT that contain abnormal cytoskeletal elements and appear as dense staining ‘flames’ within the neurones. Acetylcholine (ACh), 5-HT, and noradrenaline (NA) levels are decreased following neuronal losses in nucleus basilis of Meynert (ACh), nuclei of Raphe (5-HT) and nucleus caeruleus (NA). Immunoreactivity to substance P is also reduced. AP NFT AP = Plaques Amyloides NFT = E. Neurofibrillaires Courtesy of George Grossberg, St Louis University, USA

Imagerie Cérébrale et MA (PET w DG) % de Neurones Restants Vieillissement Normal Symptômes Alzheimer

Diagnostic CLINIQUE TEST BIOLOGIQUES PATHOLOGIE PROBABLE POSSIBLE SANGUINS SCANNERS GÉNÉTIQUES PATHOLOGIE DÉFINITIF

Histoire Naturelle de la Maladie

Domaines Symptomatiques de la MA

Causes Possible de la MA Chromosome 1 Chromosome 14 Chromosome 19 Chromosome 21 Gènes Éducation Hormone Traumatisme Crânien Hypertension Cholestérol Élevé Environnement

Génétique de la Maladie d’Alzheimer Forme Familiale: 5% des Cas Mondiaux Chromosome 1 Préséniline 2 (quelques familles) Chromosome 14 Préséniline 1 ( ~ 2-3% de tous les cas) Chromosome 19 Apolipoprotéine E ( > 50% de tous les cas F.) Chromosome 21 Précurseur de l’Amyloïde (quelques familles)

Génétique de la Maladie d’Alzheimer (II) Forme Sporadique (aussi la forme commune) (95 % de tous les cas mondiaux) Chromosome 19 Apolipoprotéine E ( 50 to 60 % des MA) Chromosome 8 Apolipoprotéine J Chromosome 1 Récepteur du Compléement 1 Chromosome 3 Butirylcholinesterase K (30 % des MA) Il y a plus de 600 associations génétiques de connues aujourd’hui de par le monde mais seulement une poignée qui ont été confirmées et validées.

Les Différentes Formes d’ApoE Population Canadienne 8 % 77 % 15 %

Apolipoprotéine E4: Un Impact Direct sur la Biologie de la MA Nombre de Copies de E4 affecte: Le niveau de risque de la MA L’âge de début de la MA L’accumulation des marqueurs anormaux: Plaques amyloïdes E. Neurofibrillaires Les neurotransmetteurs impliqués dans la mémoire et l’apprentissage.

Déficit Cognitif Léger (DCL): Conversion vers la MA en Fonction du Statut Génétique de l’ApoE 1.0 P<0.0001 0.8 Probabilité de ne pas devenir atteint de la MA 0.6 ApoE4 négatifs 0.4 ApoE4 positifs 0.2 200 400 600 800 1,000 1,200 N= 769 Sujets NEJM June 2005. Temps passé au sein de l’étude (jours)

*: p < 0.003 *: p < 0.009 *: p < 0.04 Déficit Cognitif Léger (DCL) avec ApoE4: Conversion vers la MA en Fonction du D’un Traitement Stimulateur de Mémoire *: p < 0.003 1.0 *: p < 0.009 0.8 *: p < 0.04 Probabilité de ne pas devenir atteint de la MA 0.6 0.4 Donepezil 0.2 Placebo 0.0 200 400 600 800 1,000 1,200 NEJM June 2005. Temps passé au sein de l’étude (jours)

Facteurs de Risque Environnementaux Niveau d’éducation inférieur à 12 années Hypertension non-contrôlée à mi-vie Cholestérol Sanguin Élevé à mi-vie Diabète et maladie métabolique Traumatisme crânien Maladie de Down dans la famille --- Aluminium ???, Virus ???

Facteurs de Protection Environnementaux Éducation supérieure à 12 années Estrogène (femmes post-ménopausées) Anti-inflammatoires Antihypertenseurs Antioxydants (Vitamine E, Ginkgo Biloba) VIN Rouge !!!! Médicaments réducteurs Du Cholestérol                                

Traitements (I) Symptomatiques Stabilisants Galantamine (Reminyl) Rivastigmine (Exelon) Donepesyl (Aricept) Memantine (Ebixia) Stabilisants Estrogène ?? Médicaments Anti-inflammatoire ?? Vitamine E, Coenzyme Q, Ginkgo Biloba ?? Statines (réducteurs de cholestérol) ?? Glitazones (pour le diabète) ??

Traitements (II) Traitements Basés sur la Génétique Thérapie Génique Beta Amyloïde Vaccin anti-amyloid Stimulateur d’ApoE Hormones Insuline et le NGF en vaporisateur nasal Thérapie Génique Amyloïde Préséniline ApoE3

Traitements (III) Traitements Non-Pharmacologiques Exercices Physiques (30 min. X 3) Exercices Mentaux Mots croisés, mystères, bridge … Socialisation Diète style méditerranéenne Fibres, peu de viande, poisson, Oméga légumes en quantité … Cognitive Training (exercices cognitifs)

Futur : Prévention !! 2008: France has announced $2.4B Euro in the next 10 year 2008: Germany is considering a major increase in research funding 2009: USA has announced $1B/Y X 10 Y 2009: UK is considering a $ 96 M/Y in the next 5 year.