Présentation Cas clinique 29/11/2013 Judith VICTOR DES Médecine Interne 2ème année

Monsieur S. 49 ans Motif d’hospitalisation : Toux sèche quinteuse évoluant depuis environ 1 an associée à une altération de l’état général avec perte de 10kg Antécédents : - Hernie discale opérée - Hémorroïdes avec fissure anale - Trouble anxio-dépressif mal étiqueté Mode de vie: - Sans emploi, célibataire - Tabagisme actif à 20PA - Consommation régulière de cannabis

Examen clinique Interrogatoire : Histoire de la maladie :  Apparition il y a environ 1 an d’une toux sèche quinteuse sans signe d’accompagnement hormis une AEG  EFR et consultation ORL en ville sans particularités  Inefficacité des IPP et des bronchodilatateurs Caractéristiques de la toux: sèche, quinteuse, déclenchée par les changements de position et l’inspiration profonde Signes fonctionnels :  AEG avec anorexie modérée et perte de 10 kg en 6 mois  Absence de sueurs nocturnes et de fièvre  Dyspnée d’effort stade 2

Examen clinique Examen physique - Auscultation pulmonaire sans particularités - Bruits du cœur réguliers, souffle systolique modéré , absence de signes d’insuffisance cardiaque - Aires ganglionnaires libres, pas d’hépatoslénomégalie - Examen neurologique, abdominal, rhumatologique sans particularités - Anxieux

Radiographie pulmonaire et TDM thoracique coupes fines  Syndrome interstitiel bilatéral réticulo-nodulaire

Bilan biologique NFS, ionogramme sanguin, bilan hépatique : sans particularités Absence de syndrome inflammatoire: CRP 2,7 mg/L , VS 10 Sur le plan urinaire : pas de protéinurie Électrophorèse des protéines : Hypogammaglobulinémie profonde à 2g/L

Orientation diagnostique DICV associé à une granulomatose pulmonaire Processus infectieux Sarcoïdose Amylose trachéo-bronchique et pulmonaire Lymphangite carcinomateuse  Absence d’épisodes infectieux récurrents  Sérologies mycoplasme, quantiféron, PCR coqueluche négatifs  ECA, calcémie normaux , BGSA normale, adénopathies médiastinales  Chaîne légère libre monoclonale lambda à 58 mg/L avec ratio K/L effondré à 0,03 MYELOGRAMME et FIBROSCOPIE BRONCHIQUE

Diagnostic Myélogramme: moelle riche avec infiltration plasmocytaire à 57% Fibroscopie bronchique: aspect endobronchique normal en dehors d’un aspect granité au niveau du LSD Biopsies bronchiques : coloration Rouge Congo positive  MYELOME A CHAINES LEGERES COMPLIQUE D’AMYLOSE PULMONAIRE

Bilan d’extension Myélome : - Protéinurie des 24h : positive à 360mg/24h, PBJ positive avec élimination d’une CL monoclonale lambda - Fonction rénale normale avec créatinine à 96 µmol/L , pas d’hypercalcémie, pas d’anémie. - FISH : pas de translocation (4;14) ni de délétion (17p) - IRM du rachis compatible avec une infiltration myélomateuse

Amylose - Cardiaque :  ECG : aspect de pseudo ondes Q de nécrose dans les dérivations antérieures  plusieurs passages en FA rapide bien tolérés  Holter ECG : rares extrasystoles ventriculaires, pas d’arythmie soutenue  Echo cœur : absence d’aspect scintillant typique du myocarde mais hypertrophie VG asymétrique, dysfonction diastolique avec troubles de compliance évoquant une myocardiopathie restrictive.  Tropo 0,33ng/mL BNP 727pg/mL  IRM cardiaque : compatible avec une amylose cardiaque - Rénale : pas de syndrome néphrotique, pas d’albuminurie - Digestive:  alternance de diarrhées et constipation  Recto-sigmoïdoscopie avec biopsie : pas de signes en faveur d’une amylose

Prise en charge thérapeutique Après RCP et avis du CNR de l ’amylose  Bortezomib-Cyclophosphamide-Dexaméthasone , cycle de 28 jours Suivi et évaluation  Chaines légères libres, protéinurie, troponine, BNP à chaque début de cycle  Scanner thoracique coupes fines et écho cœur après 3 cures Par ailleurs  supplémentation par IgIV  Biphosphonates tous les 3 mois

AMYLOSE AL - Introduction - Epidémiologie - Atteinte d’organes - Diagnostic - Actualités thérapeutiques

Introduction Maladies liées au dépôt extracellulaire, dans différents organes, d’une substance amorphe, la substance amyloïde de structure fibrillaire, constituée à partir de différents précurseurs protéiques. Dans l’amylose AL, la protéine impliquée est une chaine légère d’immunoglobuline Kappa ou Lambda. L>K Sécrétion par une population monoclonale de cellules de la lignée B : myélome, maladie de Waldenström, gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) Diffuse ou localisée

Epidémiologie Maladie rare : 500 nouveaux cas/an en France Amylose AL est devenue plus fréquente que l’amylose AA dans les pays développés, près de 60% des amyloses Age moyen au diagnostic 60 à 65 ans Chaines légères lambda responsables 2 à 4 fois plus souvent que CL kappa Primitive dans 80% des cas Compliquant 10 à 36% des myélomes, le plus souvent de faible masse tumorale.

Atteinte d’organes de l’amylose AL Cardiaque: cardiomyopathie restrictive, TdR, TdC, jusqu’à l’IC , épaisseur septale > 15mm  atteinte sévère Rein: syndrome néphrotique pur, IR Digestive: commune, troubles du transit, malabsorption, perforations, hémorragies, macroglossie dans 15% des cas , hépatomégalie (asymptomatique) Pulmonaire: le plus souvent localisée et à forme nodulaire, atteinte interstitielle plus rare et toujours associée à une atteinte cardiaque, isotype IgM le plus souvent Neurologique: neuropathie périphérique dans 20% des cas, dysautonomie Cutanée: purpura/ ecchymoses périorbitaires en lunettes Articulaire: polyarthropathie bilatérale et symétrique Déficit en FX

Diagnostic HISTOLOGIQUE - organes symptomatiques, biopsies en général positives mais invasives avec risque +/- important des procédures - maladie diffuse  possibilité de pratiquer des biopsies moins invasives avec un bon rendement: graisse ss cutanée, BGSA, biopsie rectale..  Coloration Rouge-Congo positive  Examen IHC sur prélèvements congelés (Ac anti CL L ou K) Rechercher un composant mono- clonal par électrophorèse des protéines, dosage des chaines légères libres, protéinurie de BJ Rechercher une hémopathie par un myélogramme

Pronostic Lié à l’atteinte cardiaque +++ - progression de l’insuffisance cardiaque - mort subite liée à des troubles du rythme ou de la conduction - survie médiane de cinq mois sans traitement efficace La survie au cours de l’amylose AL est corrélée au score de la Mayo Clinic. Ce score est établi d’après les concentrations sériques de NT-proBNP (valeur normale inférieur à 332 pg/mL) et de troponine T (valeur normale inférieur à 0,035 ng/mL), de la façon suivante : stade 1 = deux valeurs normales ; stade 2 = un des deux valeurs anormales ; stade 3 = deux valeurs anormales. Données établies à partir de 67 patients du centre national de référence de l’amylose AL.

Critères de réponse Réponse complète: absence de composant monoclonal sérique et urinaire par IF et rapport K/L normal Très bonne réponse partielle: différence de concentration des chaines légères (dFLC) < 40mg/L Réponse partielle: diminution de la dFLC > 50% Absence de réponse: toute autre situation

Traitement Référence actuelle: - En première ligne: association Melphalan-Dexaméthasone - Survie médiane à 60 mois

Problème des patients à haut risque et réfractaires - quelques essais de phase 2 montrent l’efficacité de l’association Bortézomib ou Lénalidomide + Cyclophosphamide-Dexa  Lénalidomide (15mg/j 21j/28) associé à Endoxan (300mg/m² J1J8J15)-Dexa(40mg J1J8J15J22) Réponse hématologique à 3 mois 44% (réponse partielle ou mieux) RH gobale 60% (11% RC, 29% TBRP, 20% RP)  Bortézomib (1.5mg/m² J1J8J15J22 ou 1,3mg/m² J1J4J8J11) associé à E-Dex RH globale 94% (RC 71% , 24% RP)

Conclusion Originalité du cas:  Amylose AL systémique compliquant un myélome symptomatique stade III  Absence d’atteinte rénale au diagnostic  Atteinte pulmonaire interstitielle Points clés :  Amylose la plus fréquente dans les pays developpés  Diagnostic histologique  Traquer le myélome!  Pronostic lié à l’atteinte cardiaque  Schéma proposé par le CNR: Velcade-Endoxan-Dexa ++

Références Estelle Desport, Eric Moumas, Julie Abraham, Sébastien Delbès, Laurence Lacotte-Thierry, Guy Touchard, Jean- Paul Fermand, Frank Bridoux, Arnaud Jaccard : Traitement actuel de l’amylose. Néphrologie & Thérapeutique, Volume 7, Issue 6, November 2011, Pages 467-473 A Jaccard, J.-P Fermand : Amyloses. EMC - Hématologie, Volume 1, Issue 2, June 2004, Pages 46-58 Kumar, S. K., Hayman, S. R., Buadi, F. K., Roy, V., Lacy, M. Q., Gertz, M. A., ... & Dispenzieri, A. (2012). Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: long-term results from a phase 2 trial. Blood, 119(21), 4860-4867. Mikhael, J. R., Schuster, S. R., Jimenez-Zepeda, V. H., Bello, N., Spong, J., Reeder, C. B., ... & Fonseca, R. (2012). Cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone (CyBorD) produces rapid and complete hematologic response in patients with AL amyloidosis. Blood, 119(19), 4391-4394.

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