SENIORS un bêta-bloquant ajusté aux patients âgés ? François DIEVART Clinique Villette Dunkerque

Hospitalization for HF in the real world: insight form a French registry (ETICS, Somme department) 2 4 6 8 10 12 14 16 Incidence for 1000) 20 à 39 years 40 à 49 years 50 à 59 years 60 à 69 years 70 à 79 years > 80 years 1.92 ‰ inhabitants-per year N = 799 patients 0.06 0.31 0.76 2.05 7.12 14.72 Tribouilloy C et al. Arch Mal Cœur 2004

Euro Heart Failure Survey: Heart Failure Medication Use N = 11,016 patients 87% 78% 62% 37% 36% 32% 20% 7% 5% Diuretic agents ACEi  Blockers Cardiac glycosides Nitrates ARBs Spironolactone Anticoagulant / Antithrombotic IV Inotropic agents Komajda M et al. Eur Heart J 2003

Influence de l’Age < 70 ans vs  70 ans 68% 58% < 70 years  70 years 47% 30% ACE INHIBITORS b BLOCKERS OR = 1.3 OR = 1.82

IMPROVEMENT of CHF survey: Percentage of patients receiving  blockers (n = 8,500) % 100 90 Age < 70 years 80 Age >= 70 years 70 60 50 40 30 20 10 UK Turkey Spain Italy Poland France Switz. Russia Germany Belgium Sweden Netherlands Hungary Cz / Slo Rep Adopted from Cleland, 2001

Age of Patients in Major ß-Blocker CHF Clinical Trials Mean age % with age>70 BEST Bucindolol 2708 60 28% CIBIS-I Bisoprolol 641 CIBIS-II 2647 61 17% COPERNICUS Carvedilol 2289 63 MERIT-HF Metoprolol CR/XL 3991 64 32% US Carvedilol 1094 58 COMET Carv / Metop CR 3029 62 Mean ~61 ~26%

SENIORS SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure The SENIORS study was performed to assess the effects of the highly selective beta-blocker nebivolol in patients > 70 years, regardless of ejection fraction. In large randomized trials it was shown that in patients with heart failure treated with beta-blockers, mortality and hospital admissions were reduced, but the effect of betablockers in elderly patients with a broad range of LVEF are uncertain.

METHODE

Multicentrique internationale Double aveugle Randomisée Controlée vs placebo Multicentrique internationale Méthode de l’étude

Eligibilité : Critères d’Inclusion - Age > = 70 ans Diagnostic d’Insuffisance Cardiaque documenté avec FEVG  35% dans les 6 mois précédents et/ou Hospitalisation au cours des 12 derniers mois pour une insuffisance cardiaque décompensée - Consentement écrit du patient avant l’inclusion dans l’étude

Principaux Critères d’Exclusion Modification thérapeutique récente IC par pathologie valvulaire Contre-indication ou intolerance antérieure aux bêta bloquants FC < 60 par minute PA systolique < 90mmHg

Protocole de l’essai Maintenance Screening Période d‘observation Suivi final Randomisation Visite de fin de période d‘observation Visite finale 1 to 4 semaines 16 semaines 30 mois 3 1 mois Baisse de dose Augmentation de dose (mg) 1.25 2.5 5 10

Critères de Jugement PRIMAIRE (Time to event) Critère composite : Mortalité toutes causes ou hospitalisations pour causes cardiovasculaires* * Admissions for AMI, unstable angina pectoris, worsening of CHF, stroke, TIA, cardiac arrhythmia, cardiac arrest, thromboembolic episode, dissection of aortic aneurysm, invasive/surgical procedure, or other cardiac reasons)

Critères de Jugement SECONDAIRES (time to event) Mortalité globale Mortalité globale ou hospitalisation Hospitalisation pour motif cardiovasculaire Mortalité cardiovasculaire Hospitalisations Mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour motif cardiovasculaire Capacité fonctionelle ( classe NYHA et test de marche de 6minutes) TOLERANCE

2128 PATIENTS ENROLES caractéristiques

Caractéristiques patients Nebivolol (n=1067) Placebo (n=1061) Age 76.1 (4,8) 76.1 (4,6) Femmes (n, %) 410 (38,4%) 375 (35,3%) FEVG  35 % n (%) * 683 (64.3) 686 (64.8) FEVG(moyenne, %) 36 (13) 36 (12) NYHA Class n (%) I 32 (3.0) 29 (2.7) SENIORS patients mean age almost exactly reflects the mean age of heart failure patients in the community, being over 76 years old. Moreover,it included the important group of patients with preserved sysotolic function (more than one-third of these patients had heart failure with left ventricular ejection fraction > 35%) II 603 (56.5) 597 (56.3) III 413 (38.7) 411 (38.7) IV 19 (1.8) 24 (2.3) * 7 patients avec FEVG inconnue à la baseline

L’âge des patients dans SENIORS 225 200 175 150 125 Nombre de patients 100 75 50 25 70 75 80 85 90 95 Age (années) Age (médiane) = 75,2 ans

LA FEVG des patients dans SENIORS 600 500 400 300 Nombre de patients 200 100 10 - 14 15 - 19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 40 - 44 45 - 49 50 - 54 55 - 59 60 - 64 65 - 69 70 - 74 75 - 80 Fraction d’éjection ventriculaire gauche (%) FEVG < 35%: valeur moyenne = 28.7% FEVG > 35%: valeur moyenne = 49.2%

Caractéristiques patients Traitements associés Traitements n (%) Nebivolol Placebo (n=1067) (n= 1061) Diurétiques 915 (85,8) 907 (85,5) IEC 872 (81,7) 876 (82,6) AAII 66 (6,2) 75 (7,1) Anti-aldostérone 307 (28,8) 280 (26,4) Inotropes 415 (38,9) 422 (39,8) Antiarythmique 122 (11,43) 145 (13,67) Hypocholesterolémiant 217 (20,3) 238 (22,4) Antivitamine K 149 (14,0) 164 (15,5) Aspirine 456 (42,7) 441 (41,6) Ica 114 (10,7) 122 (11,5)

RESULTATS: EFFICACITE

All Cause Mortality or CV Hospital Admission (Primary Outcome) Risk Reduction 14% Hazard Ratio 0.86 [0.74;0.99] p-value = 0.039¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF; unadjusted HR= 0.85 [0.74; 0.99] p-value= 0.034 No. of events: Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%)

All Cause Mortality (Secondary End point) Hazard Ratio 0.88 [0.71;1.08] p-value = 0.21¹ Mean Follow up 21 months ¹ adjusted by sex, age and baseline LVEF No.of events: Nebivolol 169 (15.8%); Placebo 192 (18.1%)

Time to unexpected sudden cardiac death (months) 5 10 15 20 25 3 6 9 12 18 21 24 27 30 Nebivolol Placebo Risk Reduction 38% p=0.013 Patients experiencing the event (%) HR=0.62 Months

RESULTATS: TOLERANCE Bêta-bloquant (nébivolol) Posologie double de celle de l’HTA Âge moyen 76 ans Insuffisance cardiaque

Comparaison aux autres études 1 . MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 2001-07; 2. Packer M et al. N Eng J Med 2001;344(22):1651-1658

Observance et posologie de maintenance Nebivolol Placebo Sous-traitement à : Fin de la période de titration 1019 (95.5%) 1026 (96.7%) 6 mois (n, %) 885 (82.9%) 898 (84.6%) 12 mois (n, %) 741 (69.5%) 743 (70.0%) Fin d’étude (n, %) 693 (65.0%) 681 (64.2%) Dose moyenne mg 7.7 8.5 > 5 mg (%) 80.4% 87.1% à 10 mg (%) 67.9% 79.6%

Arrêts prématurés de traitement * Requête du patient Visites de suivi incomplètes Effets secondaires Autres raisons * Pour autres raisons que le décès Sorties d’essai Nebivolol Placebo 129 (12.0%) 128 (12.2%)

Arrêts prématurés de traitement * Requête du patient Contre-indication développée Autres raisons Indication obligatoire Intolérance à la plus faible dose * Pour autres raisons que le décès

Caractéristiques des sujets âgés IC Hypotension orthostatique Insuffisance rénale par réduction néphronique Dysfonction sinusale latente Masse musculaire moindre Comorbidités fréquentes : rhumatismes, démences … Polythérapies Moindre observance thérapeutique Quantité ou qualité de vie ?

All-cause mortality or CV hospitalization Nebivolol in HF Patients with Impaired and Preserved Systolic Function (low vs high LVEF) (SENIORS) All-cause mortality or CV hospitalization LVEF ≤ 0.35 LVEF > 0.35 placebo placebo nebivolol nebivolol Renal function is becoming a important parameter to access the risk for mortality in patients with chronic heart failure. In our centre Hans Hillege has studied in a large population trial: the prime II, the prognostic value of renal function impairment in patients with advanced heart failure. The renal function was presented by the glomerulal filtration rate, wich was calculated using the Cockcroft-Gault equation. Here you seen a kaplan meire curve showing the proportional risk in the differend quartiles of the GFR. The quartiles with the most impaired renal function had almost three times the risk for mortality in comparison with the patients in the highest quartile. HR 0.87 (P=0.13) HR 0.82 (P=0.12)

SENIORS : pourcentage des comorbidités NEBIVOLOL (%) PLACEBO (%) Prior history of CAD 68.9 67.6 Hypertension 61.1 62.3 Hyperlipidemia 45.9 45.6 Atrial fibrillation 33.8 35.5 Diabetes 26.9 25.3 Renal Insufficiency* (Creatinine μmol/L) 9.1 (102.0) 9.5 (103.5) *Renal insufficiency was defined as a creatinine serum measurement > 150 µ mol/l

Effect of nebivolol on the primary end-point by tertiles of baseline creatinine clearance ≥ 66 ml/min 50 - 66 ml/min < 50 ml/min P < 0.05 Relative Risk 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 Patients with events of the primary outcome (all cause mortality or CV hospitalization) Hazard Ratio (p-value) calculated on time to event. Analyses adjusted by gender, age and LVEF

SENIORS Mortalité toute cause et hospitalisations CV en fonction de la clairance de la créatininémie initiale

Incidence of AE “Bradycardia” leading to treatment withdrawal * excluding 8 patients who did not tolerate the lowest dose of 1.25 mg

Conclusions En ayant démontré un bénéfice clinique et une bonne tolérance chez des patients âgés ayant une insuffisance cardiaque symptomatique le nébivolol a les caractéristiques requises et validées pour être le bêta-bloquant de choix du sujet âgé.