Hépatites virales B et C Formation TROD VIH/VHC – Autotests VIH Hépatites virales B et C Dr A. NANI

Hépatites virales Généralités

Historique des hépatites virales « Jaunisse » Avant JC XIXe siècle 1960-70 Maladie infectieuse A B D ? Entérale Parentérale 4- Les hépatites virales sont connues depuis les antiquités, cependant leurs nature infectieuse n’a été reconnue qu’à la fin du XIX siècle Mc callum suggérait l’existence de deux types de virus de transmission différents oro-fécale et parentérale il les a classé en virus de l’hépatite A et virus de l’hépatite B Avec le temps il a été constaté que ces deux virus n’expliqués pas toutes les hépatites virales l’hypothèse d’un autre type d’hépatite, baptisée par exclusion « hépatite non A non B » a été avancée Dans les années 80 ont été identifiés deux autres virus responsable de l’hépatite non A non B post-transfusionnelles virus de l’hépatite C deuxième virus responsable de le forme épidémique virus de l’hépatite E ensuite deux nouveaux virus ont été identifiés en 1994 le virus de l’hépatite F a été identifié dont le rôle pathogène est très controversé , puis un autre virus désigné par le virus de l’hépatite G présentant beaucoup de similitudes avec le VHC Les virus à transmission parentérale sont le B D C 1980 nonA nonB E C Entérale Parentérale

Modes de contamination 1- Transmission entérale : VHA, VHE 2- Transmission parentérale: VHB, VHC,VHD 3- Transmission sexuelle: VHB > VHC 4- Transmission fœto-maternelle: VHB > VHC

Histoire naturelle des hépatites virales Foie normal Hépatite aigue Contamination Virus: A, B, C, D, E Chronicité :B, C, D Guérison : A, B, C, D, E Foie normal Hépatite chronique Cirrhose Cancer Cirrhose

Manifestations cliniques Forme grave = Fulminante= Mortelle Hépatite aigue Évolution moins de 6mois Asymptomatique 70-80% Symptomatique 10-30% Méconnue Hépatites virales diagnostiquées Forme grave = Fulminante= Mortelle 1% Jamais avec VHC

Manifestations cliniques Infection chronique Évolution plus de 6mois Asymptomatique Symptomatique Découverte fortuite Souvent cirrhose ± compliquée

Comment évaluer la gravité / sévérité d’une hépatite ? 1- Hépatite virale aigue : - Formes non graves : tableau commun Asthénie, ictère, cytolyse importante >100N. - Formes graves = Fulminate: Insuffisance hépatocellulaire Encéphalopathie hépatique / TQ et Facteur V < 50% 2- Hépatite virale chronique: VHB, VHD et VHC - Asymptomatique, asthénie parfois, découverte fortuite cytolyse minime - Le degré de la fibrose hépatique = Facteur pronostique Minime Modérée Sévère+ Sévère++ Cirrhose

Comment évaluer Fibrose hépatite ? Méthode invasive Biopsie hépatique - Méthode directe. - Morbidités. - Indications très limitées VHB Méthodes non invasives Scores sériques de fibrose - Fibrotest® - FibroMètres® Elastomètrie=Fibroscan® Indirectes. non invasives / répétitives. Complémentaires.

Hépatite virale C

Prévalence de l’hépatite C dans le monde

Prévalence de l’hépatite C en France 2004 : 0.86 %

Modes de contamination du VHC 1-Toxicomanie IV : 40 % des cas Prévalence IVDU: 70 % Incidence annuelle: 3000-5000/an HIV  des contaminations  HCV Risque lié au partage:des seringues, des aiguilles, du coton, des filtres, eau de dilution, cuillère 2-Transfusion sanguine < 1991: 25 à 30 % des cas 3-Transmission sexuelle: exceptionnelle 4-Transmission mère-enfant: rare (< 3% en l’absence de coinfection VIH) 5-Origine inconnue: 20 à 30 % des cas

Répartition des génotypes du VHC en France [1] [1] Pasteur Cerba

Histoire naturelle du VHC Hépatite aigue 90% 10% Asymptomatique Jamais de fulminante Symptomatique <30% >70% Guérison Persistance VHC Ce schéma que vous connaissez bien illustre l’histoire naturelle de l’infection par le VHB chez l’adulte,trois points importants méritent d’être signalé: 1-L’infection aigue est le plus souvent asymptomatique et il est donc difficile voir impossible sur une seule sérologie de faire la distinction entre une infection aigue et chronique. 2- l’infection aigue évoluent souvent favorablement sans traitement dans 90%, et donc elle ne nécessite aucun traitement antiviral . 3- une forme chronique peut revêtir plusieurs tableaux:allant du portage sain sans lésion hépatique jusqu’à la maladie hépatique avancée (représentée par la cirrhose) et passant par le différents degrés de l’ atteinte inflammatoire.

Guérison Persistance VHC Comment faire le diagnostic d’une infection VHC ? Hépatite aigue  AC anti-VHC (+) Asymptomatique Symptomatique AC anti-VHC (+) dans les 2 cas Guérison Persistance VHC Ce schéma que vous connaissez bien illustre l’histoire naturelle de l’infection par le VHB chez l’adulte,trois points importants méritent d’être signalé: 1-L’infection aigue est le plus souvent asymptomatique et il est donc difficile voir impossible sur une seule sérologie de faire la distinction entre une infection aigue et chronique. 2- l’infection aigue évoluent souvent favorablement sans traitement dans 90%, et donc elle ne nécessite aucun traitement antiviral . 3- une forme chronique peut revêtir plusieurs tableaux:allant du portage sain sans lésion hépatique jusqu’à la maladie hépatique avancée (représentée par la cirrhose) et passant par le différents degrés de l’ atteinte inflammatoire. ARN VHC indétectable ARN VHC détectable

Dans les 2 situations AC anti-VHC (+) Infection ancienne guérie Portage chronique du VHC Anti-VHC(+) Anti-VHC(+) Rechercher l’ARN du VHC dans le sang par PCR ARN (-) ARN (+) AC (+)  cicatrice sérologique Le malade est toujours infecté

Dépistage VHC ciblé 1-Toxicomanie IV actuelle / passée (répéter le dépistage) 2-Transfusés avant 1991 (ATCD chirurgie..) 3-Hémophiles, hémodialysés. 4-Enfants nés de mère atteinte d ’hépatite C Demander sérologie virale C

Absente=F0 Minime=F1 Modérée=F2 Sévère =F3-F4 Sévérité = Fibrose Absente=F0 Minime=F1 Modérée=F2 Sévère =F3-F4 Échelle de référence METAVIR Cliniquement Non significative Cliniquement significative Pas d’urgence thérapeutique Traiter et Dépistage CHC

Traitement de l’hépatite C Il n’y a pas de vaccin anti-VHC

L’hépatite virale C est une infection curable Objectif Guérison Eradication virale Arrêter l’évolution de la maladie prévenir les complications Réponse virologique prolongée ou soutenue* * 3 mois après l’arrêt du traitement

Traitement de l’hépatite C Trt antiviral: - Nouvelles stratégies sans interféron - Association d’antiviraux à action directe (AAD). - Efficace : 90-100% guérison - Tolérance excellente. - Couteux - Recommandations  RCP VHC - Choix selon génotype , sévérité : F0, 1, 2 vs F3, 4. - Durée (souvent courte) : 8 , 12 ou 24 semaines Prévention +++ : Transmission sexuelle / parentérale Populations à risque ( préservatifs, Javel, matériel stérile) - PEC des autres addictions

Indication du traitement Recommandations - En priorité les patients avec une fibrose modérée à sévère. - Manifestations extra-hépatiques - Populations particulières: Toxicomanie, greffés d’organe, G3

L’hépatite C est une maladie curable AAD > 90% Trithérapie 75% PEG-INF RIBA 52% INF+RIB 40% PEG-INF 52% INF 48 sem 13% INF 24 sem 6% 2017 1991

Evaluation pré-thérapeutique 1- Evaluer l’infection virale C: - Recherche d’une cirrhose. - Génotypage - Stade de la fibrose - Traitements antérieurs 2- Evaluer le terrain et comorbidités: - VHB / VIH - Psychiatrique - Traitements concomitants+++ 3- Motivation ? Informations

Traitement de l’hépatite C en 2017 Protéines structurelles Protéines non structurelles 5’ NS3 NS4 NS5A NS5B 3’ Anti-polymérase Sofosbuvir (SOVALDI®) Dasabuvir (EXVIERA®) Anti-protéases Simeprevir (OLYSIO®) Paritaprevir/r Gazoprevir Inhibiteur NS5A Daclatasvir (DAKLINZA®) Ledipasvir Ombitasvir Velpatasvir Elbasvir Traitements AAD anti- VHC : Associations Anti-polymérase + Anti-protéase ou Anti-polymérase + Inhibiteur NS5A Anti-protéase + Inhibiteur NS5A

Traitement de l’hépatite C en 2017

Activité antivirale des DAA G1 G2 G3 G4 SOFOSBUVIR X DASABUVIR DACLATASVIR LEDIPASVIR OMBITASVIR Anti-polymérase Inhibiteur NS5A GAZOPREVIR X ELBASVIR Anti-protéases VELPATASVIR X PARETAPREVIR RIBAVIRINE 1000 mg/j < 75Kg 1200mg/j ≥75Kg

Messages VHC Sérologie C (+) n’est pas synonyme d’une infection active: 20-30% guérison spontanée PCR positive ( ARN VHC ) Confirme l’infection Toxicomanie : Réservoir du VHC en France - Evaluation de l’infection : Tests non invasives de la fibrose + Génotypage. - Rechercher les signes d’hépatopathie chronique par des examens simples : - NFS = Thrombopénie = HTP -TP = 50% = Insuffisance hépatique = cirrhose - Pas de vaccin disponible Nouveaux trt efficaces, mieux tolérés mais coûteux  Recommandations

Hépatite virale B

Stigmate d’infection VHB Situation dans le monde Stigmate d’infection VHB  2 milliards Décès (cirrhose/CHC)  25-40% Infection chronique  400 millions Population mondiale  6 milliards WHO et CDC www.who.int et www.cdc.gov

Prévalence mondiale de l’infection VHB 2- la prévalence de l’infection est variable dans le monde avec des zones de faible, moyenne et forte endémie , l’algérie est se situe en zone de moyenne prévalence ce sont des donneés obtenues à partir de deux enquétes nationale 2–7% – Moyenne <2% – Faible >8% – Forte

Répartition géographique HVB en France 0,68 % = 300 000… InVS-CNAMTS 2003-2004

Situation en France 910 000 sujets ont été infectés 100 000-300000 porteurs chroniques 3000 à 6000 nouveaux cas/an d’hépatites aiguës - 90 % des cas surviennent à partir de 20 ans

Mortalité imputable à l’hépatite B en France en 2001 - Mortalité annuelle relatifs au VHB : 1513 ● 67% avaient une cirrhose ● 33% avaient un CHC - L’alcool et la co-infection VIH : co-facteurs Marcellin et al. EASL 2006

VHB et risque de CHC Cirrhose CHC 0.005%/an RR x 1 Sujet sain RR x 0,5 Hépatite aigue CHC 0.1% / an Inactif (DNA faible) RR x 5 Portage chronique CHC Actif (DNA forte) 3- l’infection au VHB augmente proportionnellement le risque de CHC le long de son évolution. comparé à une incidence de 0.005/an dans la population générale ,le risque est 0,5 plus chez les sujets au antécédents d’hépatite B aigue guérie, multiplié par 5 chez les porteurs chroniques à faible virémie, par 10 en cas de faute charge virale, la cirrhose constitue le risque extrême 50 fois plus que la population générale ce groupe de malade devront bénéficier d’une stratégie de dépistage du CHC Donc le VHB a un effet cancérigène direct indépendamment de la cirrhose. D’autres facteurs de morbidité tel que: co-infection C ou D , l’alcoolisme, et le diabète augmentent d’avantage ce risque RR x 10 0.5% / an Portage chronique CHC Cirrhose 2.5% / an RR x 50 Diabète RR x 2-3 Age ≥70 RR x 2 VHC-D RR x 2-6 OL RR x 2-4

REPLICATION DU VHB

4 Modes de transmission 1- Relations sexuelles: VHB est une maladie sexuellement transmissible 2- Transmission par le sang / dérivés: -Actes médicaux: Chirurgie/hémodialyse/transfusion - Toxicomanie intraveineuse: / Piercing / Tatouage - Transmission professionnelle: Soigné-Soignant / Soignant-Soigné 3- Transmission mére-enfant: - Accouchement ++++ - Transplacentaire possible 4- Transmission horizontale: Contact direct ou indirect - Transmission professionnelle: Soigné-Soignant / Soignant-Soigné

Comparaison des 3 virus VHC, VHB et VIH VHC VHB VIH Ex vivo (max) 48h 7-10j qlq heurs Risque de transmission 1.9% 10-30% 0.29% Prophylaxie IGHB Anti post-exposition Non Vaccin rétroviraux Le virus B est 10 fois plus contagieux que le virus et 100 fois plus que le VIH ce risque infectieux élevé est contre balancé par une prévalence plus faible dans la population générale et surtout la disponibilité de moyens de prévention efficaces en pré ou post-exposition Virémie 100-106 102-108 100-103 Produit sang sang sang Contaminant Dérivés Sécrétions Sécrétions

Histoire naturelle de l’infection VHB : Adulte Hépatite aigue 90% 10% Asymptomatique F. fulminante Symptomatique <1% ≈5% Infection chronique >90% Guérison 1% /an 9-Chez l’adulte l’évolution est favorable dans 90% des cas avec risque d’hépatite fulminante dans 1% , 5% des malades seront des porteurs chroniques dont certains développeront des lésions inflammatoire avec un risque de cirrhose de 2-10% par an , une séroconversion HBs est possible pour certain porteurs inactifs elle est estimée à 1% par an Hépatite chronique Portage inactif 2-10 % /an Cirrhose EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

CHC Cirrhose Histoire naturelle de l’infection VHB: Enfant Guérison Infection aigue Périnatale Enfance 30-90% Infection chronique Guérison 10-70% 10- L’infection néonatale s’observe essentiellement dans les zones de forte prévalence sont évolution se fait souvent vers la chronicité avec survenue de cirrhose à un age relativement et un risque élevé de CHC. Cirrhose CHC Adulte jeune EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25

Evolution VHB selon l’âge de contamination 100 100 80 80 60 60 Infection chronique Infection Chronique(%) Infection Symptomatique (%) 40 40 11- cette dualité de l’évolution a été bien démontrée dans plusieurs études ; le risque d’évolution vers la chronicité est inversement proportionnel à l’age de contamination,l’infection est souvent asymptomatique chez le nouveau né ou l’enfant 20 20 Infection symptomatique Naissance 1- 6 mois 7-12 mois 1-4 ans Autres enfants Et Adultes Age de contamination 34

Risque de contamination fœtale selon la charge virale N=250 AgHBe(+) Sérovaccination à la naissance % enfants AgHBs(+) à 12 mois * P<0,05 Log Copies/mL Yuan et Al J Viral Hepat 2006

Marqueur Signification Comment interpréter une sérologie virale B ? Marqueur Signification 1 1- Ag HBs Infection 1’-AC anti-HBs Guérison (Immunité définitive) 2- Ag HBc Hépatocyte 2’-AC HBc Stigmate d’infection (ancienne / récente) IgG IgM 3-AgHBe Réplication 3’-AC anti-HBe Non réplication 4- DNA viral Réplication > 100000 copie/ml 4 2 3 1- Capsule 2- Capside 3- DNA viral 4- DNA polymérase La charge virale (DNA VHB) n’a d’intérêt que dans les infections chroniques 44

Exercices : Hépatite virale B aigue (< 6mois) Sujet sain HVB aigue début HVB aigue Récente guérie Sujet vacciné - + - AgHBs - + + Anti-HBs - - - + - Anti-HBc IgM + - + + - Anti-HBc IgG - - Ag HBe + - - + - - Anti-HBe - - - ++ DNA VHB

+ - - - + - - - - + - + + - - + + - - - - - - - - - ++ - Exercices : Hépatite virale B aigue (< 6mois) Sujet sain HVB aigue début Fenêtre sérologique Sujet vacciné + - - AgHBs - + - - Anti-HBs - Anti-HBc IgM - + - + + - - Anti-HBc IgG + + Ag HBe - - - - - - Anti-HBe - - - ++ - DNA VHB

Evolution des marqueurs HVB aigue Fenêtre sérologique Semaines après exposition Symptômes Ag HBe anti-HBe anti-HBc totaux anti-HBc IgM anti-HBs AgHBs 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Titre [SLIDE 34] Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery: Typical Serologic Course Serologic markers of HBV infection vary depending on whether the infection is acute or chronic. The first serologic marker to appear following acute infection is HBsAg, which can be detected as early as 1 or 2 weeks and as late as 11 or 12 weeks (mode, 30‑60 days) after exposure to HBV. In persons who recover, HBsAg is no longer detectable in serum after an average period of about 3 months. HBeAg is generally detectable in patients with acute infection; the presence of HBeAg in serum correlates with higher titers of HBV and greater infectivity. A diagnosis of acute HBV infection can be made on the basis of the detection of IgM class antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti‑HBc) in serum; IgM anti‑HBc is generally detectable at the time of clinical onset and declines to subdetectable levels within 6 months. IgG anti‑HBc persists indefinitely as a marker of past infection. Anti‑HBs becomes detectable during convalescence after the disappearance of HBsAg in patients who do not progress to chronic infection. The presence of anti‑HBs following acute infection generally indicates recovery and immunity from reinfection.

- - - - - - - + - - + - - + + + - - - - - - - - - - - - Exercices : Hépatite virale B aigue (< 6mois) Sujet sain HVB ancienne guérie Fenêtre sérologique Infection HVB très ancienne - - - - AgHBs - Anti-HBs - - + Anti-HBc IgM - - + - - + Anti-HBc IgG + + Ag HBe - - - - Anti-HBe - - - - - - - DNA VHB -

Evolution des anticorps HBe / HBc / HBs Titre anti-HBe anti-HBc totaux anti-HBs [SLIDE 34] Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery: Typical Serologic Course Serologic markers of HBV infection vary depending on whether the infection is acute or chronic. The first serologic marker to appear following acute infection is HBsAg, which can be detected as early as 1 or 2 weeks and as late as 11 or 12 weeks (mode, 30‑60 days) after exposure to HBV. In persons who recover, HBsAg is no longer detectable in serum after an average period of about 3 months. HBeAg is generally detectable in patients with acute infection; the presence of HBeAg in serum correlates with higher titers of HBV and greater infectivity. A diagnosis of acute HBV infection can be made on the basis of the detection of IgM class antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti‑HBc) in serum; IgM anti‑HBc is generally detectable at the time of clinical onset and declines to subdetectable levels within 6 months. IgG anti‑HBc persists indefinitely as a marker of past infection. Anti‑HBs becomes detectable during convalescence after the disappearance of HBsAg in patients who do not progress to chronic infection. The presence of anti‑HBs following acute infection generally indicates recovery and immunity from reinfection. 20 Années après exposition Persistance d’une immunité mémoire durable et protectrice même après la disparition des AC anti-HBs

↑ Exercices : Hépatite virale B chronique (>6mois) + + + - - - - + Portage Inactif Portage actif Immuno- Tolérance + AgHBs + + - - Anti-HBs - - + + Ag HBe + Anti-HBe - - ALAT/ASAT N ↑ N DNA VHB <2000 UI/ml >20000 UI/ml Très élevée

Traitement de l’hépatite virale B 1- Hépatite aigue : - Ne nécessite pas de traitement antiviral - Surveillance : F. grave / Passage à la chronicité 2- Hépatite chronique : - Ne traiter que les patients à risque de fibrose  Cytolyse, charge virale élevée, Fibrose hépatique - La biopsie hépatique est nécessaire avant TRT. - Objectif: Contrôle de réplication virale

Vaccination contre le virus B

Carcinome hépatocellulaire Vaccin contre VHB 7-Ce dernier est seul vaccin opérationnel contre un cancer Carcinome hépatocellulaire

Vaccin VHB: Quelques dates importantes - 1967 Baruch Blumberg Ag Australia (Ag HBs) - 1981 Préparation industrielle du vaccin Vaccin recommandé pour groupes à risque - 1986 Antigène HBs recombinant par génie génétique 1991 : Vaccination obligatoire des personnels de santé - 1992 : Dépistage chez femmes enceintes pour séro- Vaccination des nouveaux-nés de mère Ag HBs + - 1994 : En accord avec recommandations de l’OMS : Vaccination des pré-adolescents en milieu scolaire Intégration du vaccin au calendrier vaccinal 8- La protéine de la capsule AgHBs est le premier constituant du virus découvert en 67 par Baruch Blumberg, En 1975, Philippe Maupas et ses collaborateurs élaborent le premier vaccin expérimental , 6 ans la préparation industrielle était préparée à partir de plasma purifié actuellement le vaccin est obtenu par génie génétique 1-P.Maupas et coll. Immunisation against hepatitis B in man. The Lancet du 26 juin 1976, pp 1367-1370 2-A.Goudeau. La vaccination contre l’hépatite B : vingt ans d’expérience clinique. Virologie 1998, numéro spécial d’août 1998, pp 16-29

Groupes à haut risque à vacciner 1- Personnels des établissements de soins 2- Personnes susceptibles d ’être en contact avec des patients et/ou du sang: professionnels de santé, pompiers, policiers, éboueurs, gardiens de prisons, … 3- Hémophiles, dialysés, candidats à une greffe 4- Entourage d ’un sujets infecté par VHB ou porteur de l ’antigène HBs 5- Partenaire sexuel d ’un sujet Ag HBs+ 6- Nouveau-nés de mère porteuse Ag HBs+ 7- Toxicomane

Impact de la vaccination sur l’infection VHB et CHC: Taiwan 1980 1990 2000 2010 2020 2030 2040 Porteurs AgHBs Hépatite Chronique Cirrhose et CHC Début du programme vaccinal1984 12-Le bénéfice du vaccin est clairement établi dans les pays à haute endémie tel que les pays asiatique , au Taiwan un programme vaccinal contre le VHB des nouveau nés à fait nettement diminué la prévalence de l’infection qui est passée de 10.7 à 1.5 par conséquent l’incidence de CHC qui passée de 0.7 à 0.36 1981–1986 1986–1990 1990–1994 Incidence annuelle du CHC Enf 6–14 ans (pour 100,000) 0.7 0.57 0.36 Lin HH, et al. J. Med. Virol. 2003; 69:471–4. Chang MH, et al. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1855–9

Vaccination VHB et sclérose en plaque Il n ’existe pas de preuve scientifique d ’un lien entre vaccination contre l ’hépatite B et atteintes démyélinisantes centrales Dans le doute, le rapport bénéfice /risque est en faveur de la vaccination La vaccination des nouveaux-nés est la plus appropriée (cf avis des sociétés savantes)