Radiothérapie Yazid Belkacemi (Paris) Isabelle Gabelle-Flandin (Grenoble)

Evolution des concepts et désescalade Semaines 2 4 12 Chirurgie RTE standard (SEIN + BOOST) Sein en totalité en 3 sem +/- BOOST Chirurgie hypofractionnement Sein partiel en 1 semaine LIT OPERATOIRE UNIQUEMENT IPAS Chirurgie LIT OPERATOIRE en per opératoire Chirurgie

SABCS 2012 Une certitude Deux doutes Hypofractionnement Radiothérapie partielle intra opératoire GS et les faisceaux tangentiels

RT mammaire hypofractionnée Schéma Canadien 50Gy en 25 fractions en 5 semaines vs 42.5Gy in 16 fractions en 3 semaines

Schéma Canadien Suivi : 144 mois Cancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret Hospital; Montreal General Hospital 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 6,2 % Années depuis randomisation 2 4 6 8 10 12 6,7 % Récidive (%) 1 3 5 7 9 11 612 622 578 592 550 548 499 500 470 447 410 406 218 214 597 609 569 553 524 485 472 449 430 317 330 SWBI AHWBI Suivi : 144 mois Whelan et al. NEJM 2010

Schémas Anglais L’essai britannique (Owen, JR., et al.; Lancet Oncol, 2006, 7: 461-71) présenté dans la diapositive précédente était en fait un essai de faisabilité visant à évaluer l’impact d’une irradiation hypofractionnée sur le résultat cosmétique. Les centres de radiothérapie anglais, à l’issue de ces deux essais étaient invités à participer soit à l’essai START A soit à l’essai START B. L’essai START A comparait trois modalités d’irradiation, comme le précédent, sauf que la dose par fraction du bras hypofractionné forte dose passait de 3.3 Gy à 3.2 Gy du fait d’une petite augmentation des réactions tardives, dans ce groupe dans l’essai pilote. Un traitement conservateur a été réalisée chez 85% des patientes et 60% ont reçu un boost de 10 Gy en 5 fractions. Les marges de tumorectomie devaient être négatives (≥ 1 mm). Les taux de rechutes locales ne sont pas significativement différents entre les trois essais quoique un peu plus élevé, à nouveau dans le bras 39 Gy. Dans l’essai pilote, les courbes commençaient à s ’écarter à 5 ans: il faut donc attendre encore avant d’affirmer l’iso efficacité des différents traitements. Aucune différence en terme de contrôle régional, de survie sans récidive ou de survie globale n’a été relevé Le rapport alpha/béta pour la récidive locale a été estimé à 4.8 Gy Il n’y a pas de différence significative sur les résultats esthétiques ni sur la qualité de vie. Le rapport alpha/béta pour les réactions tardives a été estimé à 3.1Gy et à 3.6 Gy en regroupant STARTA et l’essai pilote. L’essai START B a inclus essentiellement des traitements conservateurs (92%) et 42% ont reçu un boost. Aucune différence en contrôle local, en survie sans métastases ou en survie globale n’est retrouvé entre les deux groupes. Les résultats esthétiques sont également similaires favorisant même le bras 40 Gy. 6

Schémas Anglais Auteur Population Suivi (ans) Traitement Récidives locales (%) Start B (n= 2215) T1-T2 N- R0 6 40 Gy/15fr/ (2.67 Gy/fr) 19j 2 50 Gy/25fr/35j 3.3 Start A (n=2236) T1-3 N0-1, M0 Conservateur ou mastectomie 5.1 41.6 Gy/13fr (3.2 Gy/fr) 3.2 39 Gy/13fr (3 Gy/fr) 4.6 50 Gy/25 fr/35j L’essai britannique (Owen, JR., et al.; Lancet Oncol, 2006, 7: 461-71) présenté dans la diapositive précédente était en fait un essai de faisabilité visant à évaluer l’impact d’une irradiation hypofractionnée sur le résultat cosmétique. Les centres de radiothérapie anglais, à l’issue de ces deux essais étaient invités à participer soit à l’essai START A soit à l’essai START B. L’essai START A comparait trois modalités d’irradiation, comme le précédent, sauf que la dose par fraction du bras hypofractionné forte dose passait de 3.3 Gy à 3.2 Gy du fait d’une petite augmentation des réactions tardives, dans ce groupe dans l’essai pilote. Un traitement conservateur a été réalisée chez 85% des patientes et 60% ont reçu un boost de 10 Gy en 5 fractions. Les marges de tumorectomie devaient être négatives (≥ 1 mm). Les taux de rechutes locales ne sont pas significativement différents entre les trois essais quoique un peu plus élevé, à nouveau dans le bras 39 Gy. Dans l’essai pilote, les courbes commençaient à s ’écarter à 5 ans: il faut donc attendre encore avant d’affirmer l’iso efficacité des différents traitements. Aucune différence en terme de contrôle régional, de survie sans récidive ou de survie globale n’a été relevé Le rapport alpha/béta pour la récidive locale a été estimé à 4.8 Gy Il n’y a pas de différence significative sur les résultats esthétiques ni sur la qualité de vie. Le rapport alpha/béta pour les réactions tardives a été estimé à 3.1Gy et à 3.6 Gy en regroupant STARTA et l’essai pilote. L’essai START B a inclus essentiellement des traitements conservateurs (92%) et 42% ont reçu un boost. Aucune différence en contrôle local, en survie sans métastases ou en survie globale n’est retrouvé entre les deux groupes. Les résultats esthétiques sont également similaires favorisant même le bras 40 Gy. 7

Hypofractionnement S4-1. The UK START (Standardisation of Breast Radiotherapy) trials; 10-year follow-up results JS Haviland, RK Agrawal, E Aird, J Barrett-Lee, J Brown, J Dewar, J Dobbs, P Hopwood, P Hoskin, P Lawton, B Magee, J Mills, D Morgan, JR Owen, S Simmons, MA Sydenham, K Venables, JM Bliss, JR Yamold on behalf of the START Trialists

What the 5-year results showed? START A : direct estimates of α/β suggested breast cancer is a sensitive to fraction size as late-reacting normal tissues; so no benefit from continued use of 2Gy fractions START B : suggested 40 Gy in 15 fractions is as safe and non- inferior in terms of tumor control to 50 Gy in fractions Do these results hold up at 10 years ? START Trialist’ Group, Lancel 2008; 371: 1098-107, Lancet Oncol 2008; 9:331-41 & Hopwood et al. Lancet Oncol 2010; 11:231-40 JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

START Trials : design and endpoints Trial A N = 2236 Primary endpoint : local-regional relapse Secondary endpoint : Normal tissue effects (assessed by physicians, photographs & patients) disease-free & overall survival 50Gy in 25 # (2,0Gy) 5 wks N = 749 39,0Gy in 13 # (3,0Gy) 3 wks N = 750 41,6Gy in 13 # (3,2Gy) 3 wks N = 737 Trial B N = 2215 Recruitment from 35 UK centres 1999-2002 with QA Median folow-up : 9,3 years (trialA) 9,9 years (Trial B) 50Gy in 25 # (2,0Gy) 5 wks N = 1105 40Gy in 15 # (2,67Gy) 3 wks N = 1110 JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Baseline Characteristics Trial A (2236) Trial B (2215) Mean age (yrs) 57,2 57,4 Breast conserving surgery 85 % 92 % pT size < 2 cm 2-3 cm 3+ cm 51 % 27 % 22 % 64 % 26 % 10 % Grade 3 28 % 23 % Node +ve 29 % Breast boost (BCS patients) 61 % 43 % Lymphatic RT 14 % 7 % Chemotherapy 36 % 22 % Tamoxifen 79 % 87 % JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial A : Normal tissue effects – individual endpoints (physician assessments) 41,6Gy / 39,0Gy 50 Gy better better Change in photographic breast appearance (5 years) Breast shrinkage Breast induration Breast oedema Talangiectasia Shoulder stiffness Arm oedema 41,6Gy vs. 50Gy Change in photographic breast appearance (5 years) Breast shrinkage Breast induration Breast oedema Talangiectasia Shoulder stiffness Arm oedema 39Gy vs. 50 Gy Hazard Ratio (95% CI) .2 .6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial A : Local-regional (LR) tumor relapse % of patients with no LR relapse Cumulative hazard rate 100 0.1 39Gy 80 0.08 50 GY (45/749; 10yr rate 7.4%, CI 5.5-10.0) 60 41.6 Gy (42/750; 10yr rate 6.3%, CI 4.7-8.5) 0.06 41.6 Gy 39Gy (52/737; 10yr rate 8.8%, CI 6.7-11.4) 40 0.04 50 GY 20 0.02 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time from randomisation (years) Hazard Ratio 95% CI) Absolute difference at 10 yrs (95% CI) 41.6Gy vs 50Gy 0.91 (0.59 – 1.38) -0.6% (-3.0 to 2.7%) 39Gy vs. 50Gy 1.18 (0.79 – 1.76) 1.3 % (-1.5 to 5.2%) JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial B: Normal tissue effects – individual endpoints (physician assessments) better .2 Hazard Ratio (95% CI) 40 Gy 40Gy vs. 50Gy 50 Gy Change in photographic breast appearance (5 years) Breast shrinkage Breast induration Breast oedema Talangiectasia Shoulder stiffness Arm oedema .6 1 1.4 1.8 2.2 2.6 3.0 3.4 JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trial B : Local-regional (LR) tumor relapse % of patients with no LR relapse Cumulative hazard rate 100 0.1 80 0.08 50 GY (53/1105; 10 yr 5.5%, CI 4.2-7.2) 50 GY 60 0.06 40Gy (42/1110; 10Yr rate 4.3%, CI 3.2-5.9) 40 0.04 40Gy 20 0.02 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Time from randomisation (years) Hazard Ratio 95% CI) Absolute difference at 10 yrs (95% CI) 40Gy vs. 50Gy 0.77 (0.51 – 1.16) -1.2% (-2.6 to 1.0%) JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Trials A & B: Other late adverse events Trial A Trial B 50Gy 41.6Gy 39Gy 40Gy Symptomatic rib fracture 5 (0.7%) 7 (0.9%) 9 (1.2%) 17 (1.5%) 23 (2.1%) Symptomatic lung fibrosis 8 (1.1%) 19 (1.7%) 18 (1.6%) Ischaemic heart disease [left-sided tumours] 17 (2.3%) [8] 10 (1.3%) [4] 9 (1.2%) [5] 25 (2.3%] [10] 22 (2.0%) [11] Cardiac-related deaths [left-sided tumours] 11 (1.5%) [7] 16 (2.1%) [12] 9 (1.2%) [2] 13 (1.2%) [8] 5 (0.4%) [3] Brachial plexopathy 1 (0.1%) JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Meta-analysis of START pilot & START A&B Subgroup analyses of LR relapse (n=5861) Fraction sizes > 2.0 Gy Fraction size 2.0 Gy better better No of patients Hazard ratio (95% CI) Age Primary surgery Axillary nodes (pN) Tumour grade Boost RT Adjuvant chemotherapy < 50 yrs > 50 yrs 1389 4472 0.84 (0.62, 1.15) 1.07 (0.83, 1.38) Breast conserving Mastectomy 5348 513 0.97 (0.80, 1.19) 0.91 (0.46, 1.81) Negative Positive 4318 1421 1.10 (0.86, 1.40) 0.80 (0.57, 1.11) 1 2 3 1213 2398 1272 0.96 (0.51, 1.82) 1.07 (0.72, 1.59) 0.86 (0.59, 1.25) No Yes 2749 3071 0.99 (0.74, 1.32) 0.99 (0.76, 1.29) No Yes 4346 1480 1.09 (0.86, 1.38) 0.81 (0.57, 1.14) .4 .6 .8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 Hazard Ratio (95% CI) JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

Conclusion Breast cancer & the dose-limiting normal tissues respond similarly to fraction size, no advantage for 2Gy fractions Patients can be safely and effectively treated to a lower total dose with fewer fractions than the historical standard 50Gy/25F No detrimental effects of hypofractionation are indentified in the subgroups studied Results support 40 Gy in 15 fractions as UK standard for all patients with invasive breast cancer (NICE Guidance 2009) JS Haviland et al., SABCS 2012, S4-1

SABCS 2012 Une certitude Deux doutes Hypofractionnement Radiothérapie partielle intra opératoire GS et les faisceaux tangentiels

Radiotherapie intra opératoire S 4-2 Targeted intraoperative radiotherapy for early breast cancer: TARGIT-A trial-updated analysis of local recurrence and first analysis of survival J.S. Vaidya, et al.

The TARGIT Technique J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Essai TARGIT-A Essai de phase III international, multicentrique, prospectif, randomisé Comparaison d’une radiothérapie per opératoire ciblée au contact du lit tumoral, en une séance unique de 20 Gy, avec une irradiation classique du sein en totalité sur 5 semaines Population : Femmes à partir de 45 ans CCI unifocal (imagerie classique) Éligible à une chirurgie conservatrice Objectif principal : récidive locorégionale Objectifs secondaires : évaluation de la morbidité et toxicités locales Évaluation / 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis annuellement jusqu’à 10 ans. J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Essai TARGIT-A Publié en résultats préliminaires en 2010 Lancet 2010;376:91-102 Targeted intraoperative radiotherapy versus whole breast radiotherapy for breast cancer (TARGIT-A trial): an international, prospective, randomised, non-inferiority phase 3 trial 2232 patientes randomisées en 2010 A 4 ans : 95 % de Survie Sans Récidive pour l’ensemble de la population, sans différence significative entre les 2 groupes Bras TARGIT = 1,2% de récidives Bras RT sein = 0,95% de récidives P=NS J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Follow up 1222 patients - median follow up of 5 years 3451 patients - median follow up of 2 years 5 months 93,7% patients seen for 5 years or within the preceding year 9491 women-years of follow up Actual FU Expected FU J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

A San Antonio 2012 Actualisation des données Sur la population définitive de 3451 patientes 1721 dans le bras TARGIT 1730 dans le bras radiothérapie externe 1010 patientes ont un suivi minimum de 4 ans 611 patientes ont un suivi minimum de 5 ans Les évènements locaux ont augmenté de 13 à 34 depuis 2010 J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Outcomes and number of events Total number of patients 3451 Primary outcome Ipsilateral breast recurrence 34 Secondary outcome Deaths 88 Breast cancer deaths 36 Non breast cancer deaths 52 Exploratory outcome Local-regional recurrence 42 All recurrences (Breast + axilla + contralateral + distant) 117 Distant recurrence 63 J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

A San Antonio 2012 Deux stratégies ont été réalisées Pre-Pathologie, c’est-à-dire IORT pendant la première intervention Post-pathologie, c’est-à-dire une fois le résultat histo définitif obtenu et que la patiente, étant une bonne indication d’IORT, est réopérée Le taux de récidives locales à 5 ans est supérieur considérant l’ensemble de la population en défaveur du TARGIT: 23 (3,3%) vs 11 (1,3%), p=0,042 J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Importance des récepteurs à la progestérone PgR + Ve PgR -Ve Prepathology Concurrent TARGIT n=1625 n=366 n=837 n=188 Postpathology Delayed TARGIT Pre-specified subgroups J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Loco-regional recurrence All patients 0% Years Loco-regional recurrence 5% 10% 1 2 3 4 5 HR 2,2 (1,2 – 4,2) Logrank p=0,02 TARGIT EBRT 1679 1251 962 675 488 288 1606 1244 956 673 478 295 Number at risk Prepathology PgR+ve 0% Years Loco-regional recurrence 5% 10% 1 2 3 4 5 HR 1,4 (0,46 – 4,6) Logrank p=0,52 TARGIT EBRT 780 615 409 351 250 150 1606 633 487 350 254 155 Number at risk J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Prepathology PgR positive (n=1625) Mortality 0% 5% 10% Years 1 2 3 4 5 HR 0,82 (0,22 – 3,06) Logrank p=0,77 Ipsilateral Breast Recurrence 786 794 615 633 470 487 353 359 252 254 151 155 TARGIT EBRT Number at risk Difference 0,18% (-1,62 – 1,98) PgR positive PgR negative Prepathology n=1625 n=366 n=837 n=188 Postpathology TARGIT EBRT 0% 5% 10% Years 1 2 3 4 5 HR … (0,34 – 1,08) Logrank p=0,08 Death 806 819 632 654 485 502 362 372 256 266 156 159 Number at risk Mortality J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Non-Breast Cancer Deaths Mortality 0% 5% 10% Years 1 2 3 4 5 6 HR 0,70 Logrank p=0,099 All Deaths 88 events 1721 1730 1285 1272 997 978 706 693 514 496 309 302 TARGIT EBRT EBRT TARGIT Mortality 0% 5% 10% Years 1 2 3 4 5 6 HR 0,94 Logrank p=0,56 Breast Cancer Deaths 36 events Mortality 0% 5% 10% Years 1 2 3 4 5 6 HR 0,47 Logrank p=0,009 Non-Breast Cancer Deaths 52 events J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

A San Antonio 2012 Dans la population traitée par TARGIT avant la tumorectomie La différence de récidive locale est de 1% Dans la population traitée par TARGIT en POST-tumorectomie La différence de récidive locale est de 3,7% La mortalité semble inférieure dans le bras IORT 3,9% vs 5,3% mais non significativement différente La positivité des récepteurs à la progestérone est un paramètre de meilleur pronostic En conclusion, la procédure POST-PATHOLOGIE n’est plus à proposer dans cette technique La sélection des patientes est primordiale (> 60 ans + de 40 dans l’étude TARGIT), RH+, tumeur < 2 cm, ganglion sentinelle négatif ??? ??? ??? ??? J.S Vaidya et al., SABCS 2012, S4-2

Le territoire du sentinelle et les champs tangentiels P4-16-10 Qiong P. et al.

Niveau I, II et ganglion Sentinelle

Ganglion Sentinelle / Fx tangentiels

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