PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique

Différences essentielles entre produits de contraste Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste

RAYONS X Contraste créé par les différences de densité électronique Densité proportionnelle au Z Les photons X sont « absorbés » par les électrons CONTRASTE DIRECT

IRM Densité de protons (rho) Temps de relaxation T1 et T2 Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste CONTRASTE INDIRECT

Gd3+ Gd3+ Gd3+

PARAMAGNETISME Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation Perturbation de la magnétisation locale A faible concentration, effet de raccourcissement du T1

EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL TR

EFFET SUR LE SIGNAL Signal Effet T1 Effet T2 Concentration 0,5 mmol/ml

AGENTS PARAMAGNETIQUES Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc….

AGENTS PARAMAGNETIQUES Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables Manganèse 5 électrons célibataires

PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES Définition Pas de tropisme pour un type de cellule

PRODUITS NON SPECIFIQUES Gadolinium Diminution du T1 Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1 CONTRASTE POSITIF

FORMES UTILISABLES Iode libre = Toxique Iode lié ou combiné = Toxicité L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence I

TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE Effet calcium bloquant Précipitation sous forme d’hydroxydes si le pH diminue (foie)

- - - - - FORMES UTILISABLES Le gadolinium est combiné à un « ligand » « Ligand » + gadolinium = « Chélate » - - Le gadolinium est lié au ligand par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes Gd3+ - - -

STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - I I I COO- Meg+ Chélates dissociés en solution (ioniques) Produits iodés dissociés en solution (ioniques) - - - Gd3+ - - COO- Meg+ I I Meg+ COO- I

STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - Chélates dissociés en solution (ioniques) Sels de méglumine Magnévist (Schering ) Dotarem (Guerbet) Multihance (Bracco) COO- Meg+ - - - Gd3+ - - COO- Meg+

Chélates de gadolinium ioniques STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium ioniques Magnévist® (gadopentétate de diméglumine) Dotarem® (gadotérate de méglumine)

STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - I I I CO-R1 Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques) - - - Gd3+ - - CO-R2 I I CO-R3 I

STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) sans méglumine Omniscan (Amersham) ProHance (Bracco) CO-R1 - - - Gd3+ - - CO-R2

Chélates de gadolinium STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium non ioniques Prohance® (Gadotéridol) Omniscan® (Gadodiamide)

TENEUR EN PRINCIPE ACTIF Analogie avec la teneur iode Teneur de « compromis » 0,5 mmol/ml 80 mg Gd/ml

OSMOLALITE 1 2 4 3 Secteur extra-cellulaire Secteur intra-cellulaire H2O

OSMOLALITE Tolérance cardio-vasculaire et rénale (haute dose) Tolérance locale Extravasation

OSMOLALITE

OSMOLALITE

PHARMACOCINETIQUE Mode d ’administration : I.V. stricte Voie I.V. stricte Mode d ’administration : I.V. stricte 1/2 vie élimination : 90 minutes environ Elimination totale en 24 heures Filtration glomérulaire Eliminé sous forme inchangée

Constante de stabilité thermodynamique STABILITE Constante de stabilité thermodynamique Gd + L GdL L = DTPA, DOTA, DTPA-BMA…. [GdL] KTherm = [Gd] x [L]

STABILITE THERMODYNAMIQUE Reflet de la stabilité in vitro Valeurs obtenues à pH 11

STABILITE IN VIVO Sélectivité pH Solubilité Cinétique de décomplexation

STABILITES CONDITIONNELLES

Constante de selectivité SELECTIVITE Constante de selectivité GdL + M Gd + ML M = Cu2+,Fe2+,Zn2+,Ca2+…. KGdL Ksel = KML

SELECTIVITE DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo Ksel corrélée à la DL50

STABILITE : conclusions Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre

PHARMACOLOGIE Génotoxicité Toxicité locale Toxicité aiguë

GENOTOXICITE Pas d ’effet mutagène Pas d ’effet embryotoxique Pas d ’effet tératogène

TOXICITE LOCALE Bonne pour les chélates à haute osmolalité Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité1,2 1 Ernest S. HARPUR . Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s43 2 Ron H. COHAN . Invest Radiol 1991; Vol 26 : 224-226

TOXICITE AIGUE : DL50 Souris Voie intraveineuse Injection lente Dose moyenne au terme de laquelle 50 % des animaux traités survivent

TOXICITE AIGUE DL50 GdCl3

TOXICITE AIGUE Facteurs influençant la DL50 L ’osmolalité La stabilité La chimiotoxicité

CONCLUSIONS Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage