Pharmacologie des médicaments utilisés en thérapie contre le SIDA 1 A S C Pharmacologie des médicaments utilisés en thérapie contre le SIDA Exemple de la Zidovudine « AZT » Séminaire de sensibilisation sur le SIDA à l’attention des étudiants en SV6 en collaboration avec l’Association Sud contre le Sida (ASCS) Faculté des sciences d’Agadir : le vendredi 5 mai 2006 Pr. Ahmed Ahidouch

Les VIH sont des rétrovirus Cycle de réplication des VIH 2 Présentation : Les VIH sont des rétrovirus Cycle de réplication des VIH Les médicaments utilisés Cas de la Zidovudine « AZT »

Les VIH sont des rétrovirus 3 Les VIH sont des rétrovirus VIH = Virus de l’Immunodéficience Humaine « HIV = Human Immunodeficiency Virus » Les rétrovirus sont des virus à ARN Transcription de l’ARN en un ADN « proviral » grâce à la transcriptase inverse Trois grandes familles de rétrovirus : Les oncovirus à ARN Les lentivirus «les VIH appartiennent à cette famille» Les spumaviruse

Les VIH sont des rétrovirus 4 Les VIH sont des rétrovirus VIH = Virus de l’Immunodéficience Humaine « HIV = Human Immunodeficiency Virus »

Cycle de réplication des VIH 5 Cycle de réplication des VIH 1 Détection : la GLYCOPROTÉINE d’ENVELOPPE repère la molécule CD4, PROTÉINE de surface du LYMPHOCYTE T. 2 Fusion : liaison entre les RÉCEPTEURS de la MEMBRANE de la CELLULE CD4 (avec les CO-RÉCEPTEURS CCR5 et CXCR4) et le VIRUS. 3 Pénétration : le VIRUS entre dans la CELLULE hôte. 4 Transcription : la TRANSCRIPTASE INVERSE permet la copie de l’ARN viral en ADN PROVIRAL. 5 Intégration : grâce à l’INTÉGRASE l’ADN s’incorpore dans le GÉNOM cellulaire. 6 Transcription : production de l’ARN viral puis de l’ARN messager viral. 7 Synthèse : la PROTÉASE permet la synthèse des PROTÉINES virales. 8 Finition : assemblage et maturation des éléments nécessaires pour finaliser les VIRIONS. 9 Bourgeonnement : les VIRIONS obtenus sont prêts à quitter la CELLULE hôte. 10 Libération : les nouveaux VIRUS obtenus se diffusent pour contaminer d’autres CELLULES cibles.

Les médicaments utilisés* 6 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Inhibiteurs de la protéase du VIH * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 7 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Zidovudine « AZT » Stavudine « DUT » Lamivudine « 3TC » Didanosine (2'-3'-didéoxyinosine) « DDI » Abacavir Associations d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (AZT + 3TC) * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 8 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Névirapine Efavirenz * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 9 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs de la protéase du VIH Ritonavir Indinavir Nelfinavir Il existe une association lopinavir et ritonavir * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 10 Les médicaments utilisés* Associations de médicaments : 2 IN** + (1 INN, soit 1 AP) 3 IN (Abacavir + 2 IN**) **Association de 2 IN : AZT & (3TC soit DDI) DUT & (3TC soit DDI) * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 11 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs nucléosidiques « exemple de l’AZT » analogue structural de la déoxythymidine : le groupe OH en 3' du déoxyribose ayant été remplacé par le groupe azido N3. La zidovudine, en raison de l'absence de groupe OH en 3', inhibe la transcriptase inverse, empêche l'élongation de la chaîne de DNA, réplique du RNA viral. La zidovudine n'est active qu'après sa phosphorylation en AZT triphosphate qui s'effectue dans les cellules saines et infectées. La zidovudine a plus d'affinité pour la transcriptase inverse virale que pour la DNA polymérase humaine. * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 12 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs nucléosidiques « AZT » Pharmacocinétique : Administré par voie orale, il peut aussi l’être par voie IV Absorbé à environ 70% par le tube digestif Pénètre les cellules par simple diffusion contrairement à la plupart des nucléosides qui nécessitent un transport actif Passe dans le LCR et le tissu nerveux La majorité du médicament est métabolisée au niveau hépatique en un glucuronide inactif Seulement 20% de la forme active est excrétée dans les urines Demi-vie plasmatique courte (~une heure) ce qui explique la nécessité de prises répétées toutes les quatre heures. Le probénécide prolonge la demi-vie de l'AZT en réduisant son élimination rénale et l’inactivation hépatique. * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés* 13 Les médicaments utilisés* Inhibiteurs nucléosidiques « AZT » Effets indésirables : hématologiques : anémie, neutropénie digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales neurologiques : céphalées, insomnie, myalgies, asthénie. * : seuls les médicaments prescrits au Maroc sont rapportés ici

Les médicaments utilisés 14 Les médicaments utilisés Interactions médicamenteuses L’association médicamenteuse implique de nombreuses interactions pouvant se traduire par la perte, ou à l’inverse l’amplification, d’une activité thérapeutique ou d’effets indésirables. Interactions pharmacocinétiques : Une drogue affecte tant l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion d’une autre Interactions pharmacodynamiques : Deux drogues pouvant avoir une action antagoniste, additive ou synergique

Sources bibliographiques 15 Sources bibliographiques Pharmacology : by H. P. RANG and M. M. DALE second edition (1991) Churchill livingstone VIH : Par P.-M. GIRARD, Ch. KATLAMA et G. PIALOUX Edition 2001 Doin Liens utiles : http://www.actupparis.org/IMG/pdf/Sida-un_glossaire-2005.pdf http://www.pharmacorama.com http://www.doctissimo.fr