Le trouble neurocognitif léger chez la personne âgée : traiter ou ne pas traiter? Geneviève Dubuc, PhD R1 Médecine familiale UMF CLSC St-Hubert Université de Montréal 27 mai 2016

Plan Définitions: Trouble neurocognitif léger (TNL), trouble neurocognitif majeur (TNM) Traitements actuels TNM Question clinique Méthodologie Étude #1 Étude #2 Étude #3 Étude #4 Synthèse Conclusion

Trouble neurocognitif léger Intermédiaire entre le niveau cognitif normal et la démence, maintenant Trouble neurocognitif majeur DSM-5: Preuve d’un déclin cognitif léger par rapport au niveau précédent dans un ou plusieurs domaines: Attention, fonction exécutive, apprentissage et mémoire, langage, cognition sociale, perceptuelle ou motrice Selon préoccupations du patient, famille, tiers, clinicien et, Déclin de performance cognitive quantifié et documenté (MoCA, MMSE) PAS d’atteinte fonctionnelle a/n AVD/AVQ Pas dans contexte de délirium ou autre trouble psychiatrique TCL est aussi un état hétérogène pcq il varie grandement entre les individus et les différentes instances médicales n’ont pas toutes les mêmes critères Donc, le TCL réfère à un déficit cognitif qui ne rencontre pas les critères de la démence

Épidémiologie Prévalence variable, 14-18% des > 70 ans Incidence 5-6% par an (Mayo Clinic Study of Aging) Facteurs prédisposant: Homme, HTA, diabète, obésité, maladie cardiaque et génotype e4 de l’apoE Sous-types: TNL amnésique + fréquent, 2:1 vs non-amnésique TNL non-amnésique Détérioration: fonctions exécutives, langage, habiletés visuo-spatiales TCL amnésique: progresse svt vers maladie ALZ TCL non-amnésique progresse plus vers autres types de démence: DFT, aphasie progressive primaire, démence à corps de Lewy, paralysie supranucléaire progressive,

Pathologie Autopsie de cerveaux TNL: Marqueurs cholinergiques: Pathologie de ALZ intermédiaire entre contrôles normaux et ALZ avancé Dépôts de protéine Tau dans lobes temporaux Pathologie d’autres démences aussi observée chez TNL vs N Maladie cérébrovasculaire, maladie à corps de Lewy Marqueurs cholinergiques: Études discordantes sur leur rôle dans le TNL

Trouble neurocognitif majeur (TNM) Déclin cognitif significatif Déficit cognitif interfère avec le fonctionnement quotidien

Traitements actuels du TNM Démence légère à modérée (MMSE 10-26) Essai avec IChE: donepezil, rivastigmine, galantamine (Grade 2A) Efficacité similaire ALZ léger à modéré: Ajout vitamine E (2000 UI die), bénéfice modeste Démence modérée à avancée (MMSE < 17) Ajout de mémantine (10 mg bid) à IChE, ou seule si IChE non toléré ou non bénéfique (Grade 2B) Démence sévère (MMSE <10) Poursuivre mémantine (Grade 2C), selon tolérance Tbl comportement Traitement symptomatique Efficacité similaire, donc choix selon le coût, la tolérance et expérience du clinicien, Exelon (rivastigmine) se fait en timbre cutané, absorption étalée et diminution des effets secondaires Ajout de vitamine E si patient intéressé à ajout de vitamines, et ne peut prendre mémantine, avec démence ALZ seulement

Question clinique Chez les personnes âgées présentant un trouble neurocognitif léger, est-ce qu’un traitement avec un inhibiteur de la cholinestérase est efficace pour retarder l’apparition d’une démence ? IChE bien tolérés? Existe-t-il d’autres traitements?

Méthodologie Bases de données Type d’études Mots de recherche MeSH: PubMed/Medline Embase Cochrane Central Clinical Trials Type d’études Revues systématiques Méta-analyses Incluant analyse d’un IChE Publiés entre 2012 et 2015 Mots de recherche MeSH: « mild cognitive impairment » « cholinesterase inhibitors » « treatment » « narrow research » 4 études retenues

Résultats étude #1 (Cochrane Library, Russ & Morling 2012) Conversion en démence avec IChE 1 an 2 ans 3 ans Hétérogénéité: 0-25%: légere 25-50%: modérée Plus de 50%: importante Causes: définition utilisée pour MCI, environnement de soins, durée du suivi, incidence de la conversion en démence À 1 an À 2 ans À 3 ans RR (IC 95%) 0,69 (0,47-1,00) 0,67 (0,55-0,83) 0,84 (0,70-1,02) I2 55% 0%

Analyse étude #1 9 études randomisées à double insu vs placebo, excellente méthodologie Résultats: Conversion en démence: -33% du risque à 2 ans seulement (2 études), NS à 1 et 3 ans Score cognitif: pas d’effet significatif Effets 2nd: RR 1,09 (1,02-1,16), graves: RR 0,97 (0,86-1,10) NS Biais possibles: Biais de sélection: définition de TNL variable 7 des 9 études étaient financées/supportées par des compagnies pharmaceutiques Limites: Pas de données sur effet à long terme (>3 ans) Petit nombre d’études Effets 2nd: nausées, vomissements, diarrhée

Résultats étude #2 (CMAJ, Fitzpatrick-Lewis 2015) Effet sur la cognition avec IChE Échelle ADAS Tx Ctl RR (IC 95%) MMSE Effets 2nd sérieux avec IChE

Analyse étude #2 13 essais cliniques randomisés 4 essais: traitement IChE 5 essais: interventions comportementales (exercices physiques et cognitifs) 4 essais: suppléments alimentaires/vitamines Aucun résultat cliniquement significatif Pas d’effets 2nd majeurs significatifs Limites: Hétérogénéité importante pour les méta-analyses des traitements non-pharmacologiques Intervention comportementales: petites études, durée courte (6 mois)

Résultats étude #3 (BJPsych, Cooper 2013) Intervention # études Durée Résultat IChE 9 1-4 ans NS Entrainement cognitif 3 6-36 sem Interv psy groupe 2 6 mois 6 sem SMD 1,50 (0,70-2,20) Interv psy famille 1 5 sem Interv psy indiv 3 sem Exercice 5 6 sem-1 an Piribedil 3 mois OR 4,75 (1,40-16,58) Nicotine Huannao Yicong 2 mois OR 3,91 (1,11-14,70) Gingko biloba 6 m-6 ans AINS (rofecoxib) 4 ans HR 1,46 (1,09-1,94)*(effet négatif) Vitamines B 6 m-2 ans Vitamine E 3 ans Omégas 3

Analyse étude #3 41 études, incluant tout type d’intervention 1ère étude du genre Aucun résultat cliniquement significatif sauf: Interventions psychologiques sur 6 mois Piribedil (agoniste récepteur dopamine) Huannao Yicong (composé chinois avec ginseng) Limitations: Manque de puissance études non-pharmacologiques Important manque de preuve de bonne qualité dans les études non-pharmacologiques Hétérogénéité importante

Résultats étude #4 (Am J Geriatr Psy, Strohle 2015) Effet IChE sur cognition: 5 études, N=3693 Effet exercice sur cognition: 6 études, N=443

Analyse étude #4 11 essais pour TNL: 5 ECR pour traitement avec IChE, 24 sem-4 ans 6 essais pour exercice, 24 sem Critères stricts d’inclusion quant au diagnostic Méthodologie adéquate Limites: Hétérogénéité pour essais avec exercice Nombre de sujets limités pour essais avec exercice Seul l’effet sur la cognition est évalué

Synthèse Pas de preuve convaincante que les IChE ont un effet sur la progression de TNL vers un TNM Aucun effet selon la majorité des essais étudiés Effets secondaires fréquents et importants Mais pas d’effet secondaire grave Études interventions pharmacologiques Les seules avec preuve de bonne qualité Études intervention non-pharmacologiques Hétérogénéité importante et études de mauvaise qualité

Discussion Études: autopsie sur cerveaux ALZ: Présence de protéine Tau dès le stade TNL, niveau intermédiaire entre individu normal et dx ALZ Diminution des marqueurs cholinergiques apparaît à un stage avancé de la maladie, mais variable car cerveau capable de compenser a/n cholinergique Donc, ALZ stade plus avancé profiterait plus des IChE que le stade précoce, mais effet individu dépendant

Conclusion Traitement au cas par cas, selon la réponse et la tolérance Recherche sur mécanisme précoce en ALZ: Amas de protéine Tau Avant la diminution des marqueurs cholinergiques PRÉVENTION: Facteurs de risque modifiables: HTA Obésité Diabète Maladie cardiovasculaire

Références Cooper C, et al. Treatment for mild cognitive impairment: systematic review. The Briitish Journal of Psychiatry, 2013, 203, p. 255-264 Fitzpatrick_lewis D, et al. Treatment for mild cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis. CMAJ Open 2015, 3 (4), p.E419-E427 Russ TC et Morling Cholinesterase inhibitorsfor mild cognitive impairment. The Cochrane Library, 2012, N. 9 Strohle A et al. Drug and exercise treatment of Alzheimer Disease and mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis of effects on cognition in randomized controlled trials. Am J Geriatr Psychiatry 2015, 23 (12), p. 1234-1249 UpToDate online