Rapport bénéfice / risque AVK et FA du sujet âgé Rapport bénéfice / risque Michel Chuzeville Hôpital Antoine Charial, CHU Lyon

Epidémiologie de la FA Prévalence qui augmente avec l ’âge - exceptionnelle avant 50 ans - 0,5 % entre 50 et 59 ans - 8,8 % entre 80 et 89 ans Lip et Coll. Br. Med. J. 1995, 311 : 1361-3

Epidémiologie de la FA Touche surtout le sujet âgé - Médiane pour l ’âge : 75 ans - 70 % entre 65 et 85 ans - Hommes = femmes jusqu ’à 75 ans Feinberg et Coll. Arch. Intern. Med. 1995, 155 : 469-73

Epidémiologie de la FA Trouble du rythme du sujet âgé le plus fréquent - supra-ventriculaires : 84,2 % dont FA : 51,4 % - arythmies ventriculaires : 15,8 % Raybaud et Coll. Arch. Mal. Cœur Vaiss. 1995, 88 : 27-33

Epidémiologie de la FA Framingham Heart Study Age à l’admission dans l ’étude Incidence cumulée de la FA Kannel et Coll. N. Engl. J. Med. 1982, 306 : 1018-22

Epidémiologie de la FA Cardiopathies associées à la FA Euro Heart Survey on AF (2003-2004) 5333 patients, âge moyen 67 ans, 26% > 75 ans Eur Heart J 2005; 26 : 2422-34

Risque thromboembolique FA Risque thromboembolique AVK Risque hémorragique Sujet âgé Problématique : où penche la balance ?

FA et risque relatif d’AVC Données épidémiologiques ESC Guidelines 2006 Europace 2006; 8 : 651-745

Le risque thromboembolique de la FA Rôle de l ’âge Fragmingham Heart Study - 15,0 % d ’AVC associés à une FA mais - 6,7 % entre 50 et 59 ans 36,2 % entre 80 et 89 ans Wolf et coll. Arch. Intern. Med. 1987, 147 : 1561-64

Le risque thromboembolique de la FA Rôle de l ’âge Copenhagen Stroke Study Jorgensen et coll. Stroke 1996, 27 : 1765-69 % patients en FA Age FA au moment de l ’AVC, influence de l ’âge

Le risque thromboembolique de la FA Indépendant du type de FA FA paroxystique* (< 7 j, le + souvent < 24 h) (se termine spontanément) FA persistante* ( > 7 j) (Ne se termine pas spontanément) FA permanente (échec CEE ou non tenté) ESC Guidelines 2006 * Peuvent être récidivantes

Facteurs de risque d’AVC associés à la FA Haut risque ATCD AVC, AIT, embolie systémique RM Prothèse valvulaire mécanique Risque modéré Age > 75 ans HTA Insuffisance cardiaque congestive FE < 35% Diabète Faible risque ou Risque moins validé Femme Age entre 65 et 74 ans Maladie coronarienne Hyperthyroïdie ESC Guidelines 2006

Prévention par les AVK (méta-analyse) Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501 Réduction du risque relatif d’AVC : 62% - 59% en prévention primaire - 68% en prévention secondaire Réduction du risque absolu d’AVC : 3.1%/an 2.7%/an en prévention primaire 37 patients à traiter pour éviter 1 AVC 8.4%/an en prévention secondaire 12 patients à traiter pour éviter 1 AVC NB : Age moyen 69 ans, 20% > 75 ans

Prévention par l’Aspirine (méta-analyse) Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501 Réduction du risque relatif d’AVC : 22% - 59% en prévention primaire - 68% en prévention secondaire Réduction du risque absolu d’AVC : 1.7%/an 1.5%/an en prévention primaire 67 patients à traiter pour éviter 1 AVC 2.5%/an en prévention secondaire 40 patients à traiter pour éviter 1 AVC NB : Age moyen 70 ans, 33% > 75 ans

Prévention AVK / Aspirine (méta-analyse) Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501 Réduction du risque relatif d’AVC : 36% Réduction du risque relatif d’AVC : 49% Si on exclut SPAF II (Risque d’hémorragie intracrânienne > 3x / autres études du fait d’une décoagulation sous AVK surveillée par le TP avec une fourchette thérapeutique large) Réduction du risque absolu d’AVC : 0.6%/an en prévention primaire 167 patients à traiter pour éviter 1 AVC 7.0%/an en prévention secondaire 14 patients à traiter pour éviter 1 AVC NB : Age moyen 71 ans,

Mortalité (méta-analyse) AVK / placebo Réduction de la mortalité sous AVK Réduction du risque relatif : 26% Réduction du risque absolu : - 1.6% / an Aspirine / placebo Pas de différence significative de mortalité Réduction du risque relatif: 16% (NS) AVK / Aspirine Réduction du risque relatif: 8% (NS) Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501

Conséquences thérapeutiques Catégorie de risque Traitement recommandé Pas de facteur de risque Aspirine 81-325 mg/j 1 risque modéré ou AVK INR 2-3 (cible 2,5) Tout haut risque > 1 risque modéré AVK INR 2-3 (cible 2,5*) ESC Guidelines 2006 * Cible INR > 2.5 si prothèse mécanique

Risque hémorragique des Antithrombotiques (méta-analyse) AVK / placebo Pas de différence significative pour les hémorragies intracraniennes (0.3% par an / 0.1% par an) Augmentation du risque absolu d’hémorragies extracraniennes (0.3%/an) Aspirine / placebo Pas de différence significative pour les hémorragies intracraniennes (0.2% par an sous Aspirine) Pas de différence significative pour les hémorragies extracraniennes (0.2% par an sous Aspirine) AVK / Aspirine Risque relatif d’hémorragies intracraniennes : x 2.1 Risque relatif d’hémorragies extracraniennes : x 2.0 (augmentation du risque absolu de 0.2% par an) Hart RG Ann Intern Med 1999; 131: 492-501

Cumulative incidence of major bleeding Age et risque hémorragique des AVK RR : 2.75 p = 0.009 13.08% 4.75% n = 472 patients Cumulative incidence of major bleeding (Numbers below graph are the number of patients without bleeding who continued on warfarin at that time point) Hylek et al, Circulation 2007; 115 : 2689-96

Pharmacovigilance > 1% des adultes français sous AVK (estimation 2007: 600 000) Enquête Centres régionaux de pharmacovigilance juillet 2003 61% d’hommes, 39% de femmes âge moyen 67,3 ans, médiane 70 ans, ils reçoivent en moyenne 4,52 médicaments associés 61% reçoivent des traitements associés nécessitant des précautions d’emploi et 8% des co-prescriptions déconseillées. Préviscan 72%, Simtrom Minisintrom 21%, Coumadine 6% 17 000 hospitalisations/an pour complication hémorragique 8% des hospitalisations en neurochirurgie pour hémorragie cérébro-méningée ou médullaire

Pharmacovigilance Enquêtes des Centres Régionaux de pharmacovigilance : Pas de progrès au cours des 10 dernières années malgré les campagnes de sensibilisation (Afssaps), AVK 1ière cause d’hospitalisation pour EI d’un médicament 1998: 13.0% 2007: 12.3% Le risque hémorragique est maximal : à l’instauration du traitement lors d’associations médicamenteuses Le risque hémorragique des AVK augmente avec l’âge x 1,75 après 70 ans

Que font les médecins ? Euro Heart Survey on AF Grande variabilité des pratiques 5533 patients en FA, 35 pays 182 hôpitaux 2003-2004 Eur Heart J 2005; 26 : 2422-2434

Que font les médecins ? Euro Heart Survey on AF 5533 patients en FA, 35 pays 182 hôpitaux 2003-2004 According to the ACC/AHA/ESC Guidelines Eur Heart J 2005; 26 : 2422-2434

Motif médical de non prescription des AVK Que font les médecins ? Motifs avancés pour ne pas prescrire d’AVK : Motif médical de non prescription des AVK (en sortie d’hôpital) Total (n=199) < 80 ans (n=76) > 80 ans (n=123) Hémorragie actuelle ou passée 33% 42% 28% Chutes 32% 18% 41% Refus patient / ATCD mauvaise observance 14% 17% 11% Troubles cognitifs 3% 1% 4% Alcoolisme 2% 5% 0% Maladie évoluée, soins de confort 8% 10% Autres 7% Hylek EM Stroke 2006; 37 : 1075-80

Que font les médecins Impact d’une expérience négative sur les pratiques : A la suite d’un accident hémorragique sous AVK les médecins réduisent significativement leurs prescriptions d’AVK dans les 3 mois suivants A la suite d’un AVC ischémique chez un patient en FA non traité par AVK les médecins ne modifient pas leurs pratiques Chudhry NK BMJ 2006; 332 : 141-45

Comment s’en sortir ? FA du sujet âgé

Comment s’en sortir ? Mieux définir le risque individuel thromboembolique de la FA Mieux définir le risque individuel hémorragique des AVK Mieux équilibrer individuellement l’INR Guetter l’arrivée des nouvelles thérapeutiques

Score CHADS2 (Congestive heart failure, Hypertension, Age > 75 , Diabetes mellitus,, prior Stroke or transient ischemic attack) CHADS2 Points Insuffisance cardiaque congestive 1 Hypertension artérielle Age > 75 ans Diabète ATCD d’ AVC ou d’AIT 2 Gage BF JAMA 2001; 285 : 2864-70

Risque absolu d’AVC ischémique Score CHADS2 FA non valvulaire (en l’absence d’anticoagulant)

Score HEMORR2HAGES HEMORR2HAGES Points Maladies Hépatiques et Rénales 1 Alcoolisme Affections Malignes Age > 75 ans Thrombopénie Risque de récidive hémorragique 2 HTA non contrôlée Anémie Facteur génétique (CYP 2C9) Risque excessif de chute ou maladie neuropsychiatrique AVC Gage BF Am Heart J 2006; 151 : 713-19

Incidence des hémorragies* Score HEMORR2HAGES HEMORR2HAGES score Incidence des hémorragies* % / an 1.9 1 2.5 2 5.3 3 8.4 4 10.4 > 5 12.3 Tous scores confondus 4.9** * Établi à partir d’une cohorte de3932 patients en FA dont 1604 sous AVK, 660 sous Aspirine, 1527 sans traitement ** 5.9 % : an sous Aspirine, 5.1 % / an sans traitement (NS) Gage BF Am Heart J 2006; 151 : 713-19

INR et risque hémorragique des AVK

Le risque hémorragique des AVK avec l’intensité de l’anticoagulation: x 1,4 / point d’INR x 2 / point d’INR au-dessus de 4 avec l’instabilité de l’anticoagulation Variations importantes de l’INR au cours du traitement = facteur prédictif d’accidents hémorragiques avec la durée de l’anticoagulation Risque hémorragique + important les 3 premiers mois

Mieux équilibrer l’INR par l’auto mesure

L’automesure de l’INR (1) Méta analyse de 14 études 3049 patients Réduction des évènements thromboemboliques OR = 0,45 (IC 95% = 0,30-0,68) Réduction de la mortalité OR 0,61 (IC 95% = 0;38-0,98) Réduction des évènements hémorragiques majeurs OR = 0,65 (IC 95% = 0,42-0,99) Pas de différence concernant les hémorragies mineures Les patients capables d’assurer une autosurveillance de leur TTT font moins d’évènements TE et ont une mortalité plus faible que ceux qui n’assurent que l’ automesure Heneghan C. Lancet, 2006 ; 367 : 404-11

L’automesure de l’INR (2) Tous les patients ne sont pas éligibles 62% (31- 88%) des patients ne peuvent pas ou ne veulent pas prendre part à l’évaluation de leur traitement 22% (9 - 43%) des patients considérés comme éligibles s’avèrent finalement incapables de la réaliser Le taux de patients exclus est plus important dans les études concernant les patients les plus âgés (âge moyen 75 ans)

L’automesure de l’INR (3) Prélèvement sanguin capillaire (la technique de recueil est plus exigeante que pour la glycémie capillaire) Nécessite une éducation du patient 3 Autotests ont obtenu la norme « CE » : CoaguChek Roche Diagnostics ProTime ITC INRatio HemoSense commercialisé en France Indiqué par la HAS en cardiopédiatrie depuis le 18/04/07

L’automesure de l’INR (4) Etude 4A (Apport d’un Appareil d’Automesure de l’Anticoagulation) Essai randomisé multicentrique français (24 centres) Population opérée récemment pour pose prothèse valvulaire mécanique Groupe 1 : stratégie classique (350 patients) INR au moins 1x /mois au laboratoire Adaptation par le médecin traitant Groupe 2 : stratégie d’auto mesure (700 patients) Automesure à domicile par le patient CoaguChek XS (Roche) ou INRatio (Hemosense) (350 patients chacun) Autoponction INR 1x /mois au laboratoire mais le médecin ne tient compte de ce résultat que si INR en dehors de la zone de sécurité générale (1.5 – 5.0) Inclusions : Mai 2007 – Novembre 2008 Suivi : 18 mois

L’automesure de l’INR (5) Etude 4A (Apport d’un Appareil d’Automesure de l’Anticoagulation) Consultation dans le centre médicochirurgical à la 6° semaine Consultation chez cardiologue avec ECG et Echo à 6 et 12 mois Éducation thérapeutique aux AVK au cours de l’hospitalisation Éducation à l’utilisation de l’appareil pour le groupe d’automesure Validation de la formation lors de la consultation de la 6° semaine Objectif principal : démontrer l’intérêt médico-économique de l’automesure Objectifs secondaires : Incidence des complications liées aux AVK (Hémorragies, accidents TE, Décès) Proportion des INR mensuels dans la fourchette cible Qualité de vie et satisfaction du patient Capacité du patient à être autonome par l’automesure Résultats attendus : début 2010

Alternatives aux AVK ACTIVE W Aspirine-Clopidogrel / Warfarine - 6706 patients - Critère principal : AVC, décès vasculaire,IDM, embolies systémiques RR = 1,45 - Critères secondaires AVC : RR = 1,75 Embolies systémiques : RR = 4,13 Pas de différence pour IDM et décès Pas de différence sur le risque hémorragique RR = 1,06

Alternatives futures aux AVK Idraparinux ( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa) Étude AMADEUS 4576 patients FA avec au moins 1 autre FR d’AVC ( ATCD d’AVC ou d’AIT, ATCD embolique systémique, HTA, Dysfonction VG, âge > 75 ans, âge entre 65 et 75 ans et diabète ou coronaropathie) Idraparinux 1 x 2,5 mg SC / semaine / Warfarine adaptée à l’INR (2-3) Essai de non infériorité randomisé en ouvert Essai arrêté avant son terme en raison déséquilibre dans les taux de saignement faible taux d’évènements

Alternatives futures aux AVK Idraparinux ( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa) Étude AMADEUS Critère principal : AVC (ischémiques hémorragiques et non définis), embolies systémiques: Idraparinux : 0,9% , Warfarine : 1,3% , p = 0,007 Saignements cliniquement importants: Idraparinux : 19,7%, Warfarine : 11,3% , p < 0,0001 Plus importants chez les insuffisants rénaux et les sujets âgés Pas de différence en terme de mortalité toutes causes confondues XXIe congrès International Society on Thrombosis and Haemostasis, juillet 2007

Alternatives futures aux AVK Idraparinux ( analogue synthétique pentasaccharide anti Xa) BOREALIS-AF Complément d’étude faisant suite à AMADEUS Randomisée ,double aveugle, double placebo Ajustement de la dose de l’Idraparinux en fonction de l’âge et de la fonction rénale Traitement entre 6 mois et 2 ans Etude en cours

Alternatives aux AVK Ximélagatran - SPORTIF III + SPORTIF V (Stroke Prevention using the Oral Thrombin Inhibitor in Patients with non valvular AF) Risque AVC, embolies systémiques, saignements majeurs et décès RR : 1,16 sous Ximélagatran (p = 0,038) RR : 1,26 pour les saignements majeurs 2006 : Abandon du Ximélagatran en raison d’une hépatotoxicité

Alternatives futures aux AVK Dabigatran etexilate (Rendix® Boehringer Ingelheim) Étude RE-LY Étude randomisée versus Warfarine 2 doses évaluées : 2 x 100 mg/j et 2 x 150 mg/j Fa non valvulaire et au moins 1 facteur de risque Evaluation de l’effet sur les AVC et embolies systémiques 15000 patients 3 ans de suivi Exclusion des patients ayant une pathologie hépatique active incluant une élévation des transaminases > 2 x la normale

Alternatives futures aux AVK Rivaroxaban (Bay 59-7939) ROCKET-AF Étude de non infériorité versus Warfarine Prévention des AVC et des embolies systémiques dans la FA non valvulaire chez des patients à haut risque ATCD d’AVC ou d’AIT ou d’accident embolique à point de départ cardiaque ou 2 Facteurs de risque (âge > 75 ans, HTA, IC, Diabète) Environ 14000 patients dans 46 pays Début des inclusions : Décembre 2006 Durée prévue de l’étude: 3 ans

Alternatives futures aux AVK Apixaban (BMS) ARISTOTLE Clinical Trial Apixaban versus Warfarine FA non valvulaire et Facteurs de risque d’AVC 10 000 patients 3 ans (2007-2010)