Séminaire technique en recherche santé Recherche et essais cliniques 12 février 2013 Département promotion Céline Mérouze – Evelyne Scotet-Cérato

Recherche et essais cliniques Cadre réglementaire Présentation des différentes typologies de recherche clinique (médicaments, dispositifs médicaux, prélèvements biologiques, cohortes) Les grandes étapes dans la conduite d'un projet de recherche clinique, les différents intervenants Les impacts de la recherche clinique dans l'attribution des budgets hospitaliers.

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire actuel Textes en vigueur:  Loi n°2004-800 du 6/08/2004 sur la bioéthique  Directive Européenne 2001/20 CE : transposition en droit français = loi n°2004-806 du 9/08/2004 « Recherches biomédicales » - Protection des personnes en matière de santé  Décret n°2006-477 du 26/04/2006 + arrêtés (contenu des dossiers, modalités pratiques)  BPC dernière édition du 24/11/06 (Bonnes pratiques Cliniques)  ICH (International Conference on Harmonisation)  Loi 78-17 du 6/01/78 Confidentialité des données (CNIL)

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire actuel Les typologies de recherche Recherche Interventionnelle Soins courants Sauf médicaments Recherche biomédicale produits de santé Recherche biomédicale non produits de santé Recherche observatioelle prospective Recherche sur cohortes avec prélèvements Recherche sur cohortes (données seules) Recherche sur registre Recherche sur prélèvements Recherche sur dossiers médicaux existants Non interventionnelle

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire actuel Quelques définitions Recherches non Interventionnelles: Tous les actes pratiqués et les produits utilisés, le sont de manière habituelle, sans aucune modalité de diagnostic ou de surveillance particulière Recherches pour lesquelles la stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche n'est pas fixée à l'avance par un protocole et relève de la pratique courante. Projet de recherche non interventionnelle: projets de recherche avec une date de début, une date de fin, posant une question scientifique et utilisant les données et/ou les échantillons biologiques d’un nombre de patients définis pour y répondre. Collection d’échantillons biologiques: il s’agit de la réunion, à des fins scientifiques, de prélèvements biologiques (ou de dérivés de ces prélèvements) effectués sur un groupe de personnes identifiées et sélectionnées en fonction de caractéristiques cliniques ou biologiques. Le facteur qualifiant de la réunion fait que la collection est constituée non seulement par les échantillons, mais aussi par les données associées, en particulier cliniques.

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire actuel Quelques définitions Registre: recueil continu et exhaustif de données nominatives intéressant un ou plusieurs événements de santé dans une population géographiquement définie, à des fins de recherche épidémiologique et de santé publique (Arrêté du 6 novembre 1995 relatif au Comité national des registres) Exemple: registre des Cancers de Loire-Atlantique Vendée. Label Registre attribué par le CNR (Comité National des registres) Observatoire: recueil de données sur une population non exhaustive de patients atteints d’une maladie définie et qui vise les mêmes objectifs qu’un registre  Cohorte: ensemble de personnes incluses en même temps dans une étude et suivies sur plusieurs années pour évaluer l'évolution de leur état de santé. Exemple : la cohorte DIVAT de l’ITUN Comme le registre, les cohortes ‘outils d’aide à la recherche’ n’ont pas de date de fin et servent de base de données pour de multiples projets, comme MAKIT.

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire Quelques définitions Recherches soins courants: Les actes pratiqués et les produits utilisés sont de pratiques courantes mais des modalités particulières de surveillance sont prévues

Les points d’achoppements: Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire Loi n°2004-806 du 09 aout 2004 relative à la politique de santé publique Les points d’achoppements: - R. sur soins courants : insuffisamment allégée (CNIL, coll. Biol.) ; mal comprise; périmètre trop restrictif - RNI : les CPP ne donnent pas d’avis; pb +++ de publication (avis éthique obligatoire pour la soumission aux revues internationales) - Collections biologiques : pas harmonisation avec la loi Bioéthique - Etudes génétiques de patients décédés : impossible sans consentement (code civil)

Recherche et essais cliniques – Nouveau cadre réglementaire Modification des textes: Directive européenne médicaments Directive européenne DM Loi Jardé

Recherche et essais cliniques – Nouveau cadre réglementaire Directive européenne médicaments: en attente de parution (fin 2013 ??) Règlement >>application immédiate Directive européenne DM en attente de parution (2014 ??) application 2015 -2019

Recherche et essais cliniques – Nouveau cadre réglementaire Loi Jardé = Loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine Non applicable Décret d’application (avant /après règlement ?) (1er juillet 2014 ??) Arrêtés

Les principaux apports de la loi Jardé: Recherche et essais cliniques – Nouveau cadre réglementaire La loi Jardé Loi n°2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine Les principaux apports de la loi Jardé: Un cadre juridique unique, plus harmonisé pour les recherches impliquant la personne humaine ; > Exclusion des R. sur prélèvements et données existants ( = changement de finalité) un socle réglementaire commun pour toutes les catégories de recherche Une approche pragmatique: « l’approche basée sur le risque », création de 3 catégories de recherches en fonction du risque et de la contrainte ajoutés par la recherche; Clarification de la législation sur les collections biologiques et sur les recherches en génétiques

Recherche et essais cliniques – Nouveau cadre réglementaire Les principaux apports de la loi Jardé: Création d’une commission nationale des CPP Un promoteur quelque soit la typologie de recherche (actuellement uniquement pour RBM) Recherche avec risque minime: consentement express Contrôle qualité pour les 3 catégories de recherche Recherche avec Risque minime chez mineur: un seul consentement du titulaire de l’autorité parentale possible Urgence vitale, majeur hors d’état de consentir: dérogation possible au consentement de la famille mais consentement de poursuite exigé

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire Typologie actuelle de la recherche en vigueur Nouvelle typologie de la recherche attente des décrets d’application Loi n°2004-806 du 09 aout 2004relative à la politique de santé publique Loi n°2012-300 du 05 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine Risques > risques et contraintes minimes 1- Recherches interventionnelles comportant des risques et des contraintes > aux risques et contraintes minimes 1-Recherches biomédicales : produit de santé (médicaments, TC, DM) et hors produit de santé Risque minimes 2-Recherches visant à évaluer les soins Exclusion médicaments 2- Recherches interventionnelles comportant des risques et contraintes minimes Liste fixée par arrêté 3-Recherches non interventionnelles (sur données, sur prélèvements/prospective, rétrospective) Pas CPP >Pb en cas de publication (> GNEDS) CPP CNIL mais plus CCTIRS Possibilité sur médicaments: essai phase 4 INTERVENTIONNELLES Demi-journée annuelle investigation CIC-RIC - 14 Décembre 2012

Recherche et essais cliniques – Cadre réglementaire Pourquoi ces textes ? Protection de la personne (éthique) Essais de qualité Nécessité de personnel pluridisciplinaire, formé

La Recherche Clinique (Séminaire SFR 12-02-2013)

Les Principales Autorités ANSM : Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de Santé) EMA = Agence Européenne des Médicaments FDA = Food and Drug Administration CPP : Comité de Protection des Personnes = Ethique CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé (Ministère de l’enseignement et de la recherche) CNIL : Commission Nationale de l’informatique et des libertés ASN : (Autorité de Sureté Nucléaire) ARS : (Agence Régionale de Santé)

Les Acteurs de la Recherche (1) PROMOTEUR : Personne physique ou morale qui a l'initiative de la recherche biomédicale sur l'être humain. Promoteurs privés (industrie pharmaceutique) Promoteurs institutionnels (CHU) Différence de moyen La loi est la même pour toutes les recherches, que le promoteur soit privé ou institutionnel LE PROTOCOLE Texte qui décrit l'ensemble de la procédure de l'étude. LES INVESTIGATEURS Ceux qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche dans les services ou cabinets. Doivent être obligatoirement des docteurs en médecins

Les Acteurs de la Recherche (2) LES PHARMACIENS Ceux qui délivrent les médicaments et qui en assurent la tracabilité LES PARTICIPANTS Sujets malades ou Sujets Sains.

REALISATION D'UN ESSAI CLINIQUE Obtenir des résultats qui répondent de façon crédible à la question posée (mécanisme physiologie ou médicament ou dispositif médical). Sans faire courir de risques inutiles aux personnes qui s’y prêtent (rapport bénéfice risque) Avec le respect de l’éthique Partager la connaissance SECURITE DES PERSONNES (priorité et préoccupation permanente de l'autorité compétente) Sécurité du produit lui même Sécurité dans la préparation du produit Sécurité dans l'utilisation du produit Sécurité dans la réalisation de l'étude

Les métiers de la recherche (1) Pour répondre à ces exigences et respecter la réglementation, les Bonnes pratiques cliniques et les ICH : plusieurs métiers

Les métiers de la recherche (2) Au service du promoteur Médecin Méthodologiste/Biostatisticien Chef de projet Grant Manager ARC monitoring Data manager Pharmacovigilant

Les métiers de la recherche (3) Au service de l’investigateur Équipe Médicale/paramédicale Coordinateur d’études cliniques TEC (Technicien d’étude clinique) Infirmière de Recherche Clinique

Au service du promoteur : Médecin Est à l’Origine de l’idée Écriture de protocole Réponse à un appel d’offre Suivi de la partie médicale de l’étude Analyse des données Valorisation des résultats (publication/brevet/licence/AMM)

Au service du promoteur : Biostatisticien Ecriture de la partie méthodologie du protocole (randomisé, bras, nombre de patients, types d’analyse) : part très importante de l’étude. Mise en œuvre de la randomisation Analyses intermédiaires Analyses statistiques en fin d’étude

Au service du promoteur : Grant Manager Recherche d’appels d’offres appropriés Aide pour répondre à ces appels d’offres

Au service du promoteur : Chef de Projet Participation à la rédaction du protocole/documents de l’études/conseils Etablissement du budget de l’étude Obtention des autorisations (ANSM, CPP, CNIL) Mise en œuvre de l’étude (logistiques, contrats, mise en place sur les différents sites) Activation de l’étude Suivi de l’étude Centralisation des informations Suivi du Budget clôture

Au service du promoteur ARC de Monitoring Mettre en place sur site des essais cliniques Réaliser le suivi et le contrôle de la qualité scientifique, technique et réglementaire des projets de recherche clinique dont l’établissement est promoteur Comparaison base de donnée/données sources Recherche d’Evènements Indésirables Lien entre le investigateur et le promoteur

Au service du promoteur : Data Manager Création de base de données sécurisée pour y noter les informations sur les patients : cette base assure la traçabilité de toutes informations notées dans la base (corrections). Cette base est le support pour l’analyse des données. Gestion des comptes utilisateurs Plan de validation des données pour détecter les anomalies et aider au monitoring Export des données en vue d’analyse statistiques

Au service du promoteur : Pharmacovigilant Organiser l’identification, l’évaluation et la surveillance des risques liés à l’utilisation des médicaments et des produits sanitaires à usage humain, faire remonter l’information à l’autorité de tutelle. Mettre en oeuvre les actions pour prévenir et diminuer ces risques.

Au service de l’investigateur : Équipe Médicale Adhésion à un concept Recrutement des patients selon les critères définies dans le protocole Suivi des patients selon le protocole

Au service de l’investigateur : Coordinateur des études clinique Piloter et coordonner, dans le cadre de l’investigation, les différentes étapes de mise en oeuvre et de suivi d’études cliniques Coopérer avec les équipes médicales et paramédicales des pôles cliniques.

Au service de l’investigateur : Technicien d’étude clinique Aide dans la mise en place de l’étude dans le service médical Aide au médecin dans le recueil des données. Lien important avec le promoteur Aide à la structuration du service pour l’activité recherche

Au service de l’investigateur : Infirmière de Recherche Clinique Même rôle qu’un TEC mais en plus s’occupe du patient : Prise de constances Prélèvements sanguins/urinaires Injections/perfusion

Les grandes Etapes (1) Étape Qui délai Idée/Concept Médecin Rédaction du protocole Médecin/Méthodologiste/Chef de Projet/Coordinateur/PV 2 mois Trouver le financement : Appel à projet Médecin/chef de projet/Grant Manager 8 mois Mise en forme réglementaire du protocole Rédaction des annexes Médecin/Chef de Projet/Coordinateur 1 à 2 mois Conception de la base de données Chef de Projet/Data Manager Demandes des autorisations ANSM/CFPP Chef de projet Délai de réponse ANSM = 60 jours

Les grandes Etapes (2) Étape Qui délai Signature de Contrats (collaborations, prestataires) Chef de Projet avec soutien de la cellule juridique Plusieurs mois Ouverture administrative des centres associés : Signature des conventions Chef de Projet/Assistante administrative Variable Ouverture sur site et début des inclusions Chef de Projet/ARC de monitoring Recrutement Médecins 2 à 3 ans

Les grandes Étapes (3) Étape Qui délai Recueil des données dans la base de données TEC/IRC Suivi de l’étude Médical Réglementaire/logistique Tolérance Médecin Chef de projet/ARC/TEC Pharmacovigilant Contrôle Qualité tout le long de l’étude ARC de monitoring/DataManager Analyse des données Médecin/Méthodologiste

L’apport de la recherche dans le budget des Hôpitaux Budget hôpital : Part Fixe Part Variable : MERRI (Missions d’Enseignement, de Recherche, de Référence et d’Innovation) L’activité de recherche participe à cette part variable Points SIGAPS Points SIGREC

SIGAPS (1) Il est basé sur un recensement des publications indexées Pubmed et sur une validation de celles-ci par les auteurs. Le recensement est effectué automatiquement à partir d’interrogations automatisées et régulières de la base Pubmed à partir du nom et des initiales. Le recensement des articles est effectué à partir de la liste des praticiens de l’établissement, des infirmières, des kinésithérapeutes, et des personnels de recherche (ingénieurs).

X Rang d’auteur 1er = 4 points 2ème = 3 points 3ème = 2 points SIGAPS (2) Rang d’auteur 1er = 4 points 2ème = 3 points 3ème = 2 points Dernier = 4 points Autre = 1 point Rang Revue A = 8 points B = 6 points C = 4 points D = 3 points E = 2 points X

SIGAPS (3) Au regard du modèle 2011, où 1 point SIGAPS est valorisé à hauteur de 513,51 €, Publication comme 2ème auteur dans une publication en catégorie A : 3 X 8 = 24 points 24 X 513,51 = 12 324 €

SIGREC (1) SIGREC : Système d’Information et de Gestion de la Recherche et des Essais Cliniques = recensement des études cliniques et des inclusions

SIGREC (2) SCORE S1 : études dont l’établissement est promoteur : Établissement promoteur/essai multicentrique : 10 Établissement promoteur/essai monocentrique : 5 Avec coefficient multiplicateur de 2 pour les études médicamenteuses de phase I et II Seules sont comptabilisées, dans les calculs des points MERRI, les recherches interventionnelles (recherche biomédicale et soins courants) ayant donné lieu à une inclusion dans l’année concernée par l’export (inclusion dans au moins un centre).

SIGREC (3) SSCORE S3 : études promues par un des établissements MERRI dont l’établissement concerné est centre investigateur : Établissement investigateur : 1 Avec coefficient multiplicateur de 2 pour les études médicamenteuses de phase I et II Seules sont comptabilisées, pour un établissement donné, les études pour lesquelles cet établissement a réalisé des inclusions.

SIGREC (4) SCORE S4 : études promues par un industriel dont l’établissement concerné est centre investigateur : Établissement investigateur : 1 Avec coefficient multiplicateur de 2 pour les études médicamenteuses de phase I et II

SIGREC (5) Valeur des points pour la campagne MERRI 2010 : Score « essais » : 1 816 €, Score « inclusions Promoteur » : 363 €, Score « inclusions Investigateur » : 263 €. Scores du CHU de Nantes – MERRI2010 : Score « essais » : 890 points, Score « inclusions Promoteur » : 3 034,8 points, Score « inclusions Investigateur » : 2 828,2 points, 6ème position après l’AP-HP, Lyon, Lille, Toulouse et Bordeaux.