Antalgie – Analgésie Pharmacologie & thérapeutique Marcel-Louis Viallard MD, PhD EA 4569, Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité Unité de médecine palliative et de la douleur, Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades, Paris APHP

MORPHINOMIMETIQUES et Analgésie

Morphine Analgésique central, morphinomimétique, narcotique. Propriétés physico-chimiques : Peu liposoluble Base faible. Un peu moins de 80% est sous forme ionisée. Fixée aux protéines à environ 30%.

Pharmacocinétique a. Administration b. Résorption c. Diffusion Per os, voie sous cutanée, voie intramusculaire et voie intraveineuse. Voie intra rectale possible. b. Résorption variable en fonction de la voie d'administration. Per Os : Résorption rapide et importante. Effet de 1er PASSAGE HEPATIQUE (responsable d’1variabilité individuelle de la cinétique. Pic de concentration plasmatique en 30 min et reste efficace pendant 4 heures. Pour formes LP : la forme galénique  libération progressive avec obtention de taux plasmatique efficaces pendant 12 heures. Voie parentérale : Résorption rapide entre 15 et 30 min mais inconstante en fonction de l'état de vasoconstriction du lieu d'injection. (ss cut et IM mais IV rapide qques min) c. Diffusion rapide dans tous les tissus, plus faiblement dans les graisses et le système nerveux central. (stockage ds les adipocytes) Franchit difficilement la barrière hématoencéphalique, aisément la barrière placentaire. Distribution dans le liquide céphalorachidien plus lente mais dure plus longtemps. d. Métabolisme Hépatique, par glucuroconjugaison. e. Elimination Essentiellement urinaire sous forme glucuroconjuguée (G6PD  actif – 56%) Élimination d'environ 75% dans les 48 premières heures. Faiblement assurée par les fèces.

Mode d’action Action au niveau de récepteurs spécifiques de nature protéique capables de fixer également les antimorphiniques, les morphinomimétiques et les endorphines avec des phénomènes de compétition. Récepteurs µ, d, k et s suivant leurs affinités pour les agonistes et les antagonistes situés au niveau / de la moelle (zone gélatineuse de Rolando, corne postérieure, zone de rexed) du tronc cérébral (plancher du IVème ventricule) de la substance grise péri acqueducale du cortex (zone frontale, aires associatives). Affinité prédominante pour les récepteurs µ. Action par inhibition de la substance "P" au niveau de la zone gélatineuse de Rolando, neuromédiateur des fibres nerveuses véhiculant la sensation douloureuse. Soit phénomène de compétition ou existence de 2 sites récepteurs l'un agoniste et l'autre antagoniste.

Action sur système nerveux a. Système nerveux central Analgésie dose dépendante. (référence de puissance des différents morphinomimétiques maximale au bout de 20 min en IV et 60 min en IM. dure environ 4 heures En IV et 4 à 6 heures en IM. Parfois sédation surtout en cas de douleurs, parfois responsable d'agitation psychomotrice plus fréquente chez le vieillard, l'enfant jeune et le sujet cachectique (48h 1ères heures uniquement). Euphorisante avec dépression de l'émotivité et de l'agressivité ou dysphorie avec sensation de malaise, d'angoisse voire hallucinations. Dépression des centres respiratoires, perte de la sensibilité au CO2 . déprime le centre de la toux, le centre du vomissement à forte dose alors qu'elle le stimule à faible dose. phénomène d'accoutumance , moindre si utilisation chronique à but analgésique. assuétude inconstante avec risque de syndrome de sevrage en cas d'utilisation prolongée (supérieure à 8-15 jours selon les individus). b. Système nerveux autonome Parasympathomimétique.

Action sur le système cardio-vasculaire a. Actions myocardiques Bradycardie sinusale par action centrale parasympathomimétique. Non dromotrope, non inotrope & pas de trouble de l'excitabilité. b. Actions vasculaires une vasodilatation artériolaire et veineuse à partir de 1mg/kg qui devient plus importante à partir de 3 mg/kg. ↓ pré et post charge donc du travail Cardiaque

Action sur l’appareil respiratoire Dépression respiratoire d'origine centrale dose dépendante et parallèle à l'activité analgésique débute dès les plus faibles doses. ↓ du volume courant et rigidité thoracique par hypertonie musculaire. bronchoconstriction secondaire à l'histamino-libération et action directe sur les muscles lisses bronchiques. ↓ de la toux par action centrale, peut exposer à un encombrement bronchique.

Autres effets a. Appareil urogénital Augmentation du tonus du sphincter vésical avec risque de rétention urinaire. Ne modifie pas ou peu les contractions utérines. Passage de la barrière placentaire. b. Appareil digestif Emétisante quelle que soit la posologie utilisée en début de traitement Contraction du sphincter d'Oddi. ralentissement du transit avec constipation, stase gastrique et hyperpression dans les voies biliaires. c. Actions sur les muscles Hypertonie musculaire négligeable à faibles doses mais pouvant entraîner une "rigidité" à plus fortes doses. d. Oeil Myosis inhibé par l'atropine, les ganglioplégiques et la naloxone. Son importance évolue parallèllement à l'activité analgésique. Légère diminution de la pression intra oculaire. e. Divers ↓ ADH surtout par voie médullaire. Par voie IV, blocage réaction adrénergique à la douleur et prévention hypersécrétion d'ADH.

Effets indésirables éruptions cutanées prurit nausées et vomissements constipation (jamylène°, Duphalac°) somnolence rétention d'urine Dépression respiratoire exceptionnelle per os surtout IV Troubles de conscience jusqu'au coma traitement = Narcan°

Agonistes purs / morphine pethidine, dolosal : 5 fois moins puissante Fentanyl : 100 fois + puissant agit au niveau de récepteurs µ, d, k et e, compétition avec endorphines et enképhalines au niveau du peptide "P«  alfentanil, rapifen : 10 à 12fois + puissant Sulfentanil : 1000 fois + puissant Remifentanil : 500 fois + puissant (action très courte) Sophidone : 5 fois plus puissant, complexe à utiliser, peu d’intérêt clinique (marketing !)

La méthadone Intérêt : inhibiteur des récepteurs NMDA Actions sur récepteurs µ, d, + ↓ recaptage sérotonine & norépinephrine Très liposoluble : action rapide et longue, cinétique variable d’un sujet à l’autre Dégradée en principes inactifs Ratio méthadone morphine : 1/10 (Bruera et la plupart des auteurs internationaux) Molécule intéressante mais garder raison et discernement, le produit miracle n’existe pas!

Agonistes-antagonistes pas d’intérêt réel – fausse sécurité Péthidine, Dolosal° Utilisé en obstétrique seulement Buprénorphine, Temgésic° ss cut, IV et glossettes 1 à 2 glossettes / 6 h ou 1 amp / 8 h non antagonisable en pratique, intérêt ? Nalbuphine, Nubain° IV, IM, ss cut 2 ml = 20 mg, 1amp ss cut / 8h Antagonisable Flash à l’administration Faussement sécure dans les esprits

Antagoniste Naloxone, Narcan® Naltrexone Nalorex ® délai et durée d'action très court en IV 0,1 mg IV renouvelé jusqu'à obtention de l'effet recherché puis 0.4 mg IM ou mieux encore relais avec 0.8 mg sur 8 heures en IV de façon à éviter les relargage morphinomimétiques secondaires Naltrexone Nalorex ®

Analgésie morphinique

Toujours avoir en tête Plusieurs types de morphinomimétiques : Agonistes purs Agonistes agonistes-antagonistes Antagonistes purs Nécessité de discernement : Les arguments des industries Liens d’intérêts  études financées pas toujours ad hoc ! Marketing fort Les habitudes et croyances en place ou non mises à jour Les réalités de la littérature et des habitudes Forces (méthodologie, sans lien d’intérêt) Faiblesses (études financées par labo, méthodologie tronquée, liens d’intérêt, …)

Equivalences selon voie d’administration Toujours se baser sur la morphine comme étalon Identité ou grande proximité de mode d’action et de métabolisme 1mg de morphine IV est grossièrement équivalent à 2 mg par voie sous cutanée (une partie stockée dans les adipocytes) 3 mg par voie orale (premier passage hépatique) Voie rectale par extension = voie IV (pas de preuve) On n’a aucune notion d’équivalence démontrée pour le fentanyl IV ; Transcutanée, transmuqueux Aucune étude sérieuse de pharmacocinétique ou de pharmacomodélisation

COEFFICIENTS DE CONVERSION DES OPIOIDES (forts et faibles) Produit Coefficient Estimation de la dose de morphine orale Codéine 1/6 60 mg de codéine # 10 mg de morphine Dihydrocodéine 1/3 30 mg de DHC # 10 mg de morphine Tramadol 1/5 400 mg de tramadol # 30 mg de morphine Morphine 1 = opioïde étalon Oxycodone 2 10 mg d’oxycodone # 20 mg de morphine Fentanyl trancutané 100 25 µg/h = 600µg/jr # 60 mg de morphine PO par 24 h Sufentanil 500 50 µg/h = 1200 mg de morphine Orale par 24 h Hydromorphone 7,5 4 mg d’hydromorphone # 30 mg de morphine Méthadone variable 5 mg de méthadone # 10 mg de morphine

Morphine et Insuffisance Rénale Accumulation des métabolites En bolus En administration continue IR sévère:  duVd,  de la clearance T1/2 d’élimination est maintenu Accumulation de G6PD : principe actif

Morphine et Insuffisance Rénale Dialyse péritonéale: Pas d’influence sur le T1/2 des métabolites qui est comparable au groupe insuffisants rénaux sévères non dialysés Au niveau central: La concentration dans le LCR de M6G est  parallèlement à la concentration plasmatique (X 15) 24h après une administration unique

Fentanyl et Insuffisance Rénale 7 à 10% éliminé sous forme libre dans les urines En bolus : la clearance ne change pas  duT1/2 (25 H)  du Vd En continue: Il y aurait un risque d’accumulation plus important indépendant de l’insuffisance rénale Il n’y a aucune étude pour la voie transdermique qui évite le 1er passage hépatique Dialyse : cinétique classiquement peu modifiée mais possibilité d’épuration avec certaines membranes

Hydromorphone Liaison protéique faible: 8 % Catabolisme hépatique Métabolites: H3G ,dihydromorphine et dihydro – isomorphine(faiblement actifs)

Hydromorphone et Insuffisance Rénale Augmentation non significative de : Aire sous la courbe Des concentrations maximales et minimales Pas d’accumulation de métabolites 1 étude signale une accumulation de métabolites chez l’IR sans effets cliniques

Oxycodone et Insuffisance rénale Métabolites : Oxymorphone: 20x plus puissant que oxycodone Élimination principale rénale Accumulation si IR dialyse : Pas de données À éviter ou prudence ++ en cas d’insuffisance rénale sévère et pour la dialyse (manque de recommandations)

Méthadone et IR Fixation protéique : 85% Biodisponibilité: 80% Catabolisme hépatique Élimination digestive, mais 20% sous forme libre par voie rénale Dans l’ IR on observe une  de l’excrétion digestive Cinétique peu influencée par la dialyse ( sauf membrane de très haute perméabilité)

Buprénorphine et Insuffisance Rénale Pas de modification significative Si insuffisance rénale sévère et administration à forte dose : accumulation de nor-buprénorphine et prolongation de l’effet clinique Limitée par effet plafond et non antagonisable

Codéine et insuffisance rénale T1/2  à 18H chez le patient hémodialysé(4H pour le volontaire sain) Peu liée aux protéines: 7% Métabolites peu actifs mais 16% sous forme inchangée Accumulation en doses répétées pour 2/3 des patients dialysés (Guay et al) Plusieurs cas de dépression centrale et ventilatoire décrits

Tramadol et Insuffisance rénale 2 mécanismes d’action : µ opioïde Inhibition de recapture des monoamines sur les voies de contrôles descendantes Catabolisme hépatique : 85% 1 métabolite actif (O- Déméthyl tramadol) éliminé par le rein ½ vie d’élimination (5h) est x 2 si IR sévère Cas de dépression respiratoire pour IR Dialyse :Dose maximale recommandée 50mg x 2 /J Au minimum diminuer les doses et espacer les prises(Murthag et al 2007)

Nefopam (Acupan*) et Insuffisance rénale Mode d’action antalgique : Inhibiteur de la recapture de monoamines sur les voies de contrôle descendantes Liaison protéique: 71 à 76% Catabolisme hépatique , élimination urinaire (85%)( 5 % ss forme inchangée) Toxicité neurologique : convulsions Cas de toxicité neuro et tbles du rythme cardiaque pour des patients insuffisant rénaux en administration continue dialyse : ?? Les études sont claires : efficacité pour dlr abdominale en période périopératoire, pour le reste : rien ! (Marketing ?)

Murtagh et al 2007

Prescrire un morphinomimétique Ordonnance sécurisée Règle des 28 jours Chevauchement, remplacement et annulation, …) 14 jours pour la méthadone 7 jours pour sufentanyl Rédaction en toutes lettres (on peut ajouter les chiffres)

COMMENT RÉDIGER UNE ORDONNANCE Dr JEAN ALAIN MEDECINE GENERALE 123 rue Maréchal 31 000 Toulouse tél : 03 83 04 00 96 Le vingt cinq septembre deux mille trois Mr Jules Valmont 68 ans, 1,75m, 72 kg 20 rue du Ménil 31 000Toulouse 1- DUROGESIC vingt cinq microgrammes par heure, Un patch toutes les soixante-douze heures pendant vingt huit jours :à délivrer en une fois, soit DIX PATCHS. 2- Sulfate de morphine en comprimés à libération immédiate, Comprimés à dix milligrammes Prendre un comprimé en cas de douleur Respecter un intervalle d’au moins une heure entre chaque prise QSP vingt huit jours 2 Nombre d’unités par prise, fréquence des prises, durée et modalités du traitement Nombre de spécialités prescrites dans la case Durée prescription Dosages prescrits Signature Identification du patient Date

Ketamine Anesthésique IV, IM, Per os, IR hypnotique, analgésique, psychodysleptique

Propriétés physico-chimiques Inscrit au tableau A, très liposoluble et soluble dans l’eau jusqu'à 20 %, pH = 4.3 à 4.45, il s’agit d’un dérivé du LSD

Pharmacocinétique a. Administration b. Diffusion c. Métabolisme IV, IM, Intra-rectale, Per os b. Diffusion Rapide en entérale comme en parentérale, diffuse d’autant plus vite que l’organe est irrigué (foie, rein, cœur, cerveau, puis muscles et enfin graisses, fixation aux protéines de 10 à 15 % passage des barrières hématoencéphalique et placentaire. c. Métabolisme Principalement hépatique avec déméthylation, hydroxylation au niveau des noyaux aromatiques, aboutit à 4 métabolites inactifs. d. Elimination Urinaire sous forme de produits inactifs demi-vie plasmatique de 15 min à 2 heures.

Mode d’action Les influx sensoriels Diminution de l’activité limbique ne sont pas bloqués au niveau médullaire, ni au niveau de la réticulée, mais le sont au niveau thalamique et des aires d’associations corticales. Diminution de l’activité limbique donc dissociation entre l’activité néocorticale et limbique responsable des hallucinations d’où le terme d’anesthésie dissociative (applicable à l’analgésie par extension) Inhibition du système NMDA

De la bonne utilisation de la kétamine a. Présentation ampoule de 5 ml soit de 10 mg/ml soit de 50 mg/ml. b. Utilisation « sédation hypnotique like» - anesthésie Intra musculaire : 7 à 8 mg/kg (action pendant 15-20 min). Intra veineux : 2 à 5 mg/kg à l’induction puis entretien à ½ dose à la demande ou 1/5 de la dose initiale toutes les 5 min. En perfusion : 500 mg / 500 ml et on règle le débit. Pour obtenir l’effet analgésique sans une profonde hypnose 1 mg/kg suffit Inutile d’augmenter la dose  effet analgésique plafond et induction d’une anesthésie dissociée ! Pas médicament anodin surtout en utilisation prolongée Effet mémoire +++ (quelques jours suffisent !) Lire attentivement la littérature pour éviter mésusage

Action sur le système nerveux Système nerveux central Hypnose en 1 min en IV, en 5-6 min en IM, sommeil paraît superficiel et contraste avec l’analgésie somatique. De 0.5 à 1 mg/kg, malade paraît éveillé mais présente une désorientation temporospatiale avec incapacité de mémorisation, hallucinations, à des doses>2mg/kg, perte de conscience de 5 à 10 min avec hypertonie musculaire, diminution des réflexes cutanés, conservation des réflexes ostéo tendineux. A l’EEG, activation de la région limbique, ondes lentes frontales puis corticales. Effet psychodysleptique : fonction de la personnalité du sujet et accompagné de phénomènes somesthésiques. Augmentation de la pression intra crânienne et du débit sanguin cérébral. b. Système nerveux autonome Parasympathicomimétique, sympathicomimétique, histaminolibérateur. Inhibition du système NMDA : propriétés antalgiques et analgésiques

Effets cardio-vasculaires a. Actions myocardiques augmente le taux des catécholamines circulantes d’autant plus qu’il s’agit de la voie IM. Chronotrope positif, dromotrope et bathmotrope négatif. Augmentation du débit cardiaque par la tachycardie. troubles du rythme exceptionnels pas de sensibilisation du myocarde à l’adrénaline. b. Actions vasculaires Par voie IM, hypotension temporaire puis augmentation de la pression artérielle par stimulation du sinus carotidien avec augmentation de la contractilité myocardique secondaire et augmentation du débit cardiaque. résistances vasculaires inchangées ou peu abaissées. Augmentation de la pression veineuse ventrale (PVC) et de la circulation cérébrale.

Effets sur l’appareil respiratoire Faiblement dépresseur respiratoire si l’injection est lente quand elle existe : diminution de la fréquence respiratoire augmentation du volume courant ainsi il y a peu de modifications gazométriques. Conservation des réflexes pharyngolaryngés (intubation impossible) Bronchodilatatation

Autres appareils a. Appareil urogénital b. Appareil digestif Rein : pas d’action directe. Utérus : pour certains auteurs il y aurait augmentation de la tonicité utérine pour d’autres il n’y aurait pas d’action. b. Appareil digestif Foie : pas d’action directe. hypersalivation avec parfois vomissement, pas de trouble du transit, ni de relâchement du cardia. c. Actions sur les muscles striés Hypertonie d. Œil Dilatation pupillaire avec nystagmus vertical ou horizontal parfois larmoiement Augmentation de la pression intra oculaire Diminution du réflexe palpébral et pupillaire. e. Métabolisme Augmentation de la cortisolémie et catécholamines circulantes, Hyperglycémie Histaminolibération.

Autres effets et contre-indications La phase de réveil marquée essentiellement par effets dissociatifs épisodes de « terreurs ». assurer une ambiance la plus calme et la plus sereine possible. Association BZD +++ Hypersialorrhée et parfois vomissement. Contre-indication relative : sujet psychiatrique, éthylique, HTA,