Le VIH : vécu au féminin, à la 4ème décennie de l’épidémie Recommandations de septembre 2013 Rapport Morlat fajana@ch-tourcoing.fr

La femme est plus vulnérable à l’infection VIH Physiologie, anatomie Baisse en oestrogènes / muqueuse vaginale fine Concentration VIH du sperme , Inflammation , IST Accord du partenaire pour usage du préservatif Violences du partenaire Rites et croyances culturels Mariage précoce / mari âgé .Sexualité imposée . Polygamie

Féminisation de l’épidémie VIH > 50 % de l’ensemble des PVVIH Afrique Sub Sahariènne (ASS) : les femmes de 15 -24 ans sont 8 fois plus exposées que les hommes 80 pays: Stigmatisation,criminalisation et restriction de circulation / Repli sur soi et non accès aux soins En France 33% de femmes sont VIH +, surtout d’ASS Grossesse – mère et souvent parent isolé Vieillissement : risque CV , rénal, diabète

Eurosurveillance 2013

Transmission mère enfant : TME Femmes VIH+ enceintes en France 2 pour 1000 des femmes enceintes 1 500 accouchements par an Pour 20 % des femmes, la grossesse révèle le VIH: Désespoir / Espoir Choc/ annonce, le devoir de se projeter dans l’avenir / bébé 2 % sans antirétroviraux Transmission mère enfant : TME 0,54 % sur la période 2005-2011 6

Demandé par la personne Motifs de dépistage 70 % faits en ville > 25 % hôpital : diagnostic tardif Pus rarement CDAG … CIDDIST Grossesse Demandé par la personne Systématique Signes d’orientation CDAG - CDDIST 2 tests de dépistage : ELISA et TROD 1 test de confirmation : Western Blot

La prévention combinée Vision de l’ONUSIDA Zéro nouvelle infection à VIH Zéro discrimination Zéro décès lié au SIDA Objectif France : Zéro nouvelle infection : La prévention combinée

Place du DIU au cuivre ou au Levonorgestrel +++ ARV et contraception INNTI EFV : baisse de l’efficacité de la contraception / orale- implant par baisse de 80 % de progestérone / autre contraception ETR : peu ou pas de modification NVP : Contraception additionnelle ( baisse de 22 % de l’EO …) RPV : Pas de modification IP : Baisse de la composante progestative ATZ/r : Baisse de EO / prescrire 35 µg EO ou autre méthode IP/r autre : baisse plus importante / autre contraception Maraviroc, Raltégravir, INTI et le T20: Aucune modification Place du DIU au cuivre ou au Levonorgestrel +++ 9

Femme VIH+ en couple Sexualité : Cs sexologue / surtout pour les hommes ! Sexualité protégée : Eviter de transmettre le VIH et de se contaminer par d’autre IST Contraceptive ! Grossesses non prévues ! Deuil de la fertilité, ménopause précoce ! partenaire ponctuel Désir de grossesse A discuter / âge , l’état de la patiente et le statut immuno-virologique Procréation Naturelle doit être évaluée et informée PMA - stérilité , couple séro- différent 10

Transmission mère - enfant : TME Risque sans mesures préventives : 15 – 20 % / pays du nord et 20 à 40 % pays du sud . Facteurs du risque : CV élevée, CD4 bas , IST , co-infection VHB-VHC Rupture prématurée des membranes, prématurité Etat de la maman , gestes invasifs Quand ? Après la 12ème SA et surtout à l’ accouchement

La TME Placenta et membranes intacts : Per partum 75% Grossesse 25% Placenta et membranes intacts : Pas de passage de virus de la mère à l’enfant Pas de TME avant 12-14 SA : Pas de CD4 fœtaux TME : allaitement maternel : risque jusque 14 % Forme précoce 15% des cas 3 à 15 mois , grave et fatale dans 30 % Forme tardive : 80 - 90 % des cas progressive 2 -10 ans

Moments de la transmission D’après C. Jacomet, 2011. 13

Prévention de la TME : PTME La PTME généralisée à tous les pays Les ARV* avant la conception = vrai TasP Les ARV assurent pour le nouveau-né : Une PreP = prévention pré – exposition: PreP Fin de grossesse et pendant l’accouchement Un TPE = traitement post exposition 4 – 6 semaines après la naissance Un objectif +++ : CV indétectable au 3ème trimestre La PTME généralisée à tous les pays 14 * Antirétroviraux

La PTME Source : OMS, UNICEF, 2010

Etat des lieux en 2009 : PTME Pourcentage des femmes enceintes séropositives traitées pendant la grossesse, de 2005 à 2009 Source : OMS, UNICEF, 2010

Importance pronostique de la charge virale VIH l’accouchement Taux de transmission 0,3 % si CV< 50 copies/ml 0,4 % si CV < 1 000 copies/ml 1,5 % si 1 000 < CV < 10 000 copies/ml 5,9 % si CV > 10 000 copies/ml: En France : Une CVVIH à 10 000 copies/ml concerne 9 % des femmes ( non observantes ) et est associée à 50 % des cas de TME

CV indétectable au 3eme trimestre Conditions d’obtention ou de maintien : Niveau de la CV initiale  : CV Faible + favorable qu’une CV élevée Durée du contrôle virologique / ARV avant la conception et non interrompus TMF de 0 à 0,1 % ( durée d’exposition aux ARV ) Bonne observance +++ Délai de réponse aux ARV Non modifié par la grossesse pour une CV < 400 L’objectif CV < 50 est limité si courte durée des ARV

Les étapes de la PTME Dépistage et prévention primaire +++ Re - dépister au 6ème mois voir à l’accouchement si partenaire / groupe à risque Dépistage cours de la grossesse – accouchement: Découverte du VIH . Gestion de l’annonce Gestion du partenaire / souvent absent Mise sous ARV: Rapidement - urgent / terme Prise en charge obstétricale – type d’accouchement

PTME durant les 3 périodes à risque de transmission : 1- Per partum Traitement antirétroviral +++ 2 - Accouchement : Procédures de prise en charge obstétricale 3- Post partum Allaitement artificiel et ET traitement du nouveau né

Suivi pluridisciplinaire Médecin traitant : Informe de la survenue de grossesse Que faire avec les ARV en cours Obstétricien Visite mensuelle Référent VIH Si besoin Pédiatre : quand le besoin

Le traitement ARV

Traitement de la femme non enceinte Femme sous contraception Femme en activité génitale / désir de grossesse 2 INTI + INNTI ou 2INTI + IP Si VHB : TDF + FTC Traiter le VHC si associé Si conjoint traité pour le VHC : grossesse de la partenaire 7 mois après l’arrêt de la ribavirine 2 INTI + INNTI (Pas EFV ) 2 INTI + IP Traiter toutes les infections avant la conception Assurer le contrôle virologique VIH

Morlat 2013

Passage placentaire des ARV INTI : transfert materno-foetal rapide par diffusion Très bonne diffusion : AZT, FTC , 3 TC, TDF IP : faible passage /liaison protéique + liposolubilité INNTI : bonne diffusion ( Nevirapine ) T20 : passage négligeable Maraviroc et raltégravir : passage intermédiaire Rôle des transporteurs ( Pgp +++) dans la diffusion des ARV

ARV : Toxicité pour l’enfant Passage des inhibiteurs nucléosidiques Pas d’augmentation des malformations des n-nés Prématurité : données contradictoires Risque de toxicité mitochondriale : Hyperlactatémie transitoire asymptomatique Sd neurologique (hypertonie, retard cognitif, convulsions, troubles du comportement). Fréquence dans la cohorte française: 0, 3 % Ekouevi DK, Pediatrics 2006 ; Noguera A, Pediatrics 2004, Brogly S, AIDS 2007; Ross AC, HIV Med 2012 , Hernàndez S, AIDS 2012

L'EPF : une cohorte prospective Depuis 1985: inclusion femmes enceintes VIH+ Suivi au cours de la grossesse et ou à l'accouchement 100 maternités … Caractéristiques sociodémographiques et obstétricales Les stratégies de prévention de la TME ( PTME ) Suivi post natal Suivi enfant non infecté Suivi enfant - adulte infecté : COVERTE

Malformations fœtales et ARV Cohorte française périnatale 17 000 VIH+ enceintes depuis 1995 Analyse de chaque malformation pour chaque ARV à chaque trimestre D’après Sibiude J et al. CROI 2013, Abstract 81. 28

Évolution de la prématurité dans EPF 29

Catégories des molécules /grossesse A – Pas de risque Etudes contrôlées durant la grossesse /aucun risque foetal B – Pas de risque évident chez l’homme et l’animal . Pas d’études controlées disponibles C – Risk non documenté . Manque d’études chez l’ homme et l’animal Mais bénéfice clinique justifiant le risque potentiel D – Risque foetal rapporté : Lors des éssais cliniques et de la surveillance post AMM Mais le bénéfice > risque reste à considérer X – Contreindication au cours de la grossesse : Etudes /homme ou animal / risque foetal effaçant le bénéfice

Categories anti VHB / grossesse ARV : categories et grossesse VIREAD® /Tenofovir), Tyzeka ® /Telbivudine C Epivir–HBV® /Lamivudine, Baraclude® /Entecavir, Hepsera® / Adefovir) D X Viread® [prescribing information]. Foster City, CA: Gilead Sciences; 2008. Hepsera® (adefovir dipivoxil) [prescribing information]. Foster City, CA: Gilead Sciences; 2008. Epivir-HBV® (lamivudine) [prescribing information]. Research Triangle Park, NC: GSK; 2007. Baraclude® (entecavir) [prescribing information]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb; 2008. Tyzeka™ (telbivudine) [prescribing information]. Cambridge, MA: Idenix Pharmaceuticals, Inc.; 2006. ARV : categories et grossesse Poids de la recommandation Qualité de l’évidence : niveau de preuve A Forte I Au moins une étude randomisée, métaanalyses B Modérée II Au moins une étude non randomisée , études de cohortes ou cas – contrôles ou métanalyses d’études cas – contrôles C Optionnelle III Avis d’experts 31

Lamivudine et zidovudine Registre international 900 femmes /an soit 14% des 6000 -7000 femmes VIH+ accouchant d’un enfant vivant USA Rapports : US / 88.8%, France / 1.2% , United Kingdom /3.2%, Germany / 0.6%, Australia/ 0.3%), Brazil/ 0.4%, South Africa / 0.7%, Sweden / 0.2%. Lamivudine et zidovudine nombre suffisant d’expositions au cours du 1er trimestre conclue à l’absence d’augmentation du risque foetal en dehors de l’ hypospadias / 1er trimestre d’exposition à l’AZT dans WITS ( Women and Infants Tranamission Study ) Abacavir, Efavirenz, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapine, Ritonavir, Stavudine, et Tenofovir Le nombre suffisant d’expositions au cours du 1er trimestre conclue à l’absence d’augmentation du risque foetal

Rapports : US / 88. 8%, France / 1. 2% , United Kingdom /3 Rapports : US / 88.8%, France / 1.2% , United Kingdom /3.2%, Germany / 0.6%, Australia/ 0.3%), Brazil/ 0.4%, South Africa / 0.7%, Sweden / 0.2%. Sur 9400 naissances exposées à un moment de la grossesse aux ARV . 261 nouveaux nés ont des anomalies / une prévalence de 2.8 % Cela n’est pas substantiellement plus élevée que dans le reste de la population avec 2.72% de 1989 - 2003 La prevalence d’anomalies au cours du 1èr trimestre d’exposition aux ARV de 3% n’est pas significativement different de celui d’une première exposition durant les 2ème et 3ème trimestre / 2.6 %

Tolérance des ARV INTI : INNTI : AZT : toxicité mitochondriale ( AZT + 3 TC> AZT ) ANRS CO1 EPF : incidence de 0,3 % /AZT et 0,9 % / AZT + 3 TC Confirmation chez le singe ddC> d4T > ddI > AZT> 3TC > ABC>TDF INNTI : Efavirenz : France CI au premier trimestre USA ( HHS) : Eviter Efavirenz / femme en âge de procréer mais pas de changement si grossesse sous Efavirenz ( risque sur le tube neural < 6 sem ) IP : prématurité ? Données contradictoires Maraviroc et T20: pas de toxicité animale II – raltégravir : variations squelétiques chez le rat

Maman déjà traitée : 60% des cas Traitement efficace et bien toléré Pas de modification sauf si Efavirenz Traitement non ou peu efficace : préférer 2 IN et 1 IP / génotype de résistance

Femme enceinte non traitée Traiter la maman À 14 SA si CD4 > 500, CV < 1 000 : Plus rapidement, dès que possible si CV élevée Sans tarder après 6ème mois Urgemment près du terme Au cours du travail +++ Traitement ARV : préférer 2 INTI + 1 IP

Cas particuliers - 1 Charge virale spontanément basse : monothérapie IP/r alternative à trithérapie ( Primeva, ANRS) Prise en charge tardive : > 3ème trimestre: urgence de traiter sans attendre le résultat du bilan immunovirologique + césarienne avec perfusion d’AZT Pendant le travail: perfusion d’AZT + névirapine monodose + césarienne Défaut de contrôle virologique : CV > 50 à 36S A : modifier ou intensifier le traitement Situation d’échec : Changer traitement sans attendre (idem que hors grossesse)

Cas particuliers - 2 Primo - infection VIH : la grossesse favorise la transmission du VIH à la femme ARV puissants Primo - infection au 3ème trimestre : 2 INTI + IP/r + inhibiteur d’intégrase ou de fusion Infections opportunistes : Cotrimoxazole si CD4 < 200 ou 15 % Déficit immunitaire sévère : ARV urgents du traitement Accompagnement renforcé Attention : Sd inflammatoire. de restauration immune (IRIS )

Cas particuliers – 3 Interruption médicale de grossesse : A discuter Déficit immunitaire sévère IO ou cancer nécessitant des médicaments CI pour le bébé Infection fœtale grave autre ( CMV par exemple ) Comorbidité sévère ! Coinfection VIH-VHC : Prévention contre transmission du VHC très limitée ! Coinfection VIH-VHB : la sérovaccination du nouveau né efficace dans plus de 95 % des cas Maman : Ténofovir + Lamivudine (ou emtracitabine)  Souches VIH du groupe 0 : INNTI naturellement résistants

Prise en charge obstétricale Prévenir l’accouchement prématuré : Repos Tocolytiques Dépister, traiter infections cervico- vaginales / MST Eviter les manœuvres obstétricales Amnioscopie, décollement des membranes ........

La césarienne Bénéfice démontré Sans utilité démontrée Avant travail Membranes intactes Lors de la PTME par AZT monothérapie Sans utilité démontrée Travail en cours Membranes rompues CV indétectable sous trithérapie notamment

Césarienne programmée à 38 SA Indication obstétricale CV > 400 copies/ml à 36 SA Prise en charge tardive de l’infection par le VIH > 8eme mois , CV non contrôlée Dans certains cas une césarienne peut être réalisée en urgence

Accouchement par voie basse Si CV < 400 copies/ml à 34 - 36 SA Maintien des membranes Pas de manœuvres invasives : CI de : amnioscopie, mesure du pH, électrodes au scalp  version par manœuvre externe : envisageable si CV < 50 Zidovudine en IV continu au moindre doute Dose de charge /1h puis dose d’entretien à ½ dose Accouchement maman non traitée AZT en IV + Névirapine

Conduites obstétricales Déclenchement : Maturation-déclenchement : si CV < 50 depuis plusieurs semaines Amniocentèse : Pas plus de risque de TME sous ARV ARV au moins 2 semaines avant le geste La biopsie de trophoblaste est déconseillée Cerclage du col : Une prophylaxie ARV est conseillée à l’accouchement

Statut VIH du nouveau né Ac VIH maternels persistants jusque 16-18 mois Diagnostic virologique PCR ADN +/- ARN : A M0, M1, M3 et M6 Spécificité : 100 % à tout âge Sensibilité : 55 % /naissance, 89 % à 1 mois, 100 % à 3 mois Enfant non infecté 2 PCR négatives après l’âge de 1 mois, dont une au moins 1 mois après l’arrêt du traitement prohylactique Nouveau- né infecté 2 PCR positives ARN ou ADN Quelque soit le moment des prélèvements

Prise en charge du nouveau né charge sur 1h puis dose d’entretien à ½ dose charge sur 1h puis dose d’entretien à ½ dose - recherche de signes infec - recherche de signes infec seulement si CV < 400 copies/ml à 36SA seulement si CV < 400 copies/ml à 36SA Prise en charge du nouveau né Traitement prophylactique ARV dans les 12 H 1- Maman traitée : zidovudine sirop : 2mg/kg /12H /2semaines puis 4 mg/kg/12H pendant 2 semaines 2- Maman sans ARV 3- ARV in utero < 4 - 8 sem. 4- CV maternelle >1000 5- Complications obstétricales Allaitement artificiel Calendrier vaccinal : Normal sauf BCG intensification ARV AZT + 3TC = 2mg /Kg /12H NVP 2mg /kg /24H /2 sem AZT +3TC +LPV/r - perfusion de zidovudine en continu (dose de - perfusion de zidovudine en continu (dose de - maintien de la poche des eaux - maintien de la poche des eaux - désinfection vaginale - désinfection vaginale

ARV pendant la grossesse Morlat 2013

Morlat 2013

Morlat 2013

Soutien médico - social De la gestion de l’annonce à la naissance Couple mais conjoint : Souvent absent aux Cs de l’infectiologue Plus présent aux Cs de l’obstétricien et du pédiatre Observance des ARV / maman et n-né Souvent sans problèmes Confidentialité : Carnet de santé / accessible à tous … Pédiatre – médecin traitant - PMI

TROD VIH et grossesse Pas de laboratoire Retard du résultat du laboratoire Pas de connaissance du statut VIH Grossesse en cours > 12 SA Traitement de la maman rapide ou urgent Accouchement en cours AZT en IV et accouchement sécurisé