Syndrome de JACOBSEN : A propos de 2 cas recensés dans le cadre d’une exploration hématologique Damien BORDAS et Cécile FOURNEL Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr VEKEMANS Unité Cytogénétique Hématologique Unité Cytogénétique Constitutionnelle Hôpital Necker-Enfants Malades ATC – Montpellier - Septembre 2016

Syndrome Jacobsen (JS) Syndrome de gènes contigus: le segment d’ADN impliqué comprend plusieurs gènes contigus dans une région chromosomique. Ces gènes contribuent chacun indépendamment des autres au phénotype. - Délétion du bras long du chromosome 11: 11q23.3qter

Cas n°1: AKP.STE. né le 01/01/1988 Originaire du Bénin Vit en France depuis 2011 3ème enfant d’une fratrie de 3 Contexte: troubles de l'élocution a acquis l’écriture et la lecture difficultés scolaires (défauts de mémorisation) sait gérer un budget

Décision myélogramme + caryotype En 2012 (24ans): consultation en Hématologie pour exploration d’une splénomégalie + thrombopénie Valeurs de référence Leucocytes 3,00x109/l [4.00 - 10.00] Hématies 4,90x1012/l [4.50 - 6.20] Hémoglobine 11.7g/dl [13.0 - 18.0] Hématocrite 36.1% [40.0 - 54.0] VGM 74.0fl [80.0 - 100.0] TCMH 23.8pg [27.0 - 32.0] Plaquettes 81x109/l [150 - 450] Suite à une thrombopénie isolée, décision des cliniciens de réalisation de myélo + caryo pour une suspicion de myélodisplasie Décision myélogramme + caryotype

Myélogramme x100 Moelle de richesse normale sans signe de MDS Précurseurs plaquettaires anormaux: petite taille, hypolobés, mono ou binucléés. Sans signe de MDS Montrer megacaryocytes x100 N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

x100 x100 Mégacaryocyte cas AKP Mégacaryocyte normal N. CHAPUIS- laboratoire d’Hématologie Cochin

Caryotype médullaire 46,XY,del(11)(q24)[20] Caryotype Moelle : culture 24h sans stimulation Anomalie présente dans les 20 métaphases caryotypées Anomalie récurente en del 11q pour susp MDS: remaniment ou del de MLL/KMTA et del ATM Donc réalisation d’hybridation in situ 46,XY,del(11)(q24)[20]

• Sondes maison KMT2A (MLL) 11q23 23.3 5’ 3’ KMT2A KMT2A non remanié KMT2A remanié Sonde maison breakapart 2 sondes situés de part et d’autres du gène d’intérêt 3 cas de figure les plus fréquent KMT2A délété

FISH KMT2A : absence de remaniement ou de délétion Présence de 2 fusions donc pas de remaniment FISH KMT2A : absence de remaniement ou de délétion

• Sondes maison ATM ATM non délété ATM délété 22.3 ATM 11qtel 22.3 ATM non délété ATM délété Sonde marqué en rhodamine couvrant le gène d’intérêt 2 cas de figure les plus courant Mais contrairement à ce qui était attendu (clic)

Hypothèse: remaniement constitutionnel: syndrome de Jacobsen ATM non délété Perte du télomère 11q 11aN Rappel - cas de susp MDS MO non diagnostic mais présence de précurseur plaquettaire anomaux del 11q dans 20 métaphases MLL non remanié ni del ATM non del mais perte du telomère  Remaniment constit JS Hypothèse: remaniement constitutionnel: syndrome de Jacobsen

Délétion 11q terminale • Sondes maison FLI1 11aN 14.1 24.3 FLI1 11qtel RP11-90K17 11N Délétion 11q terminale Anomalie confirmée sur un caryotype lymphocytaire

Patient adressé en Génétique Docteur M. RIO Necker Etudie la photographie Difficulté d’apprentissage Pas de signe dysmorphique évident Taille -3DS: 1m54 Poids 54 kg PC 55 cm Présence retard stauro pondéral

Suivi patient Pas de CGH array pour ce patient Pas de caryotypes parentaux Refus de la famille et du sujet

Réalisation d’un Myélogramme + Caryotype Cas n°2: ECO. CHA. née le 11/05/2015 1er enfant – couple non apparenté, sans antécédent Grossesse spontanée sans incident Marqueurs sériques HT21: groupe à faible risque Accouchement et suites néonatales simples Découverte fortuite d’une thrombopénie néonatale pour incompatibilité ABO Plaquettes 37x109/l Valeurs normales [150 - 450] Comme 1er cas thrombopénie isolée, orientation sups MDS Réalisation d’un Myélogramme + Caryotype

Myélogramme ECO. CHA. Sans signe de MDS x10 Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

x100 Moelle riche, sans signe de MDS, polymorphe, avec nombreux mégacaryocytes apparaissant très majoritairement de très petite taille au noyau hypolobé/monolobé (micromégacaryocytes), sans excès de blastes et sans anomalie morphologique des lignées érythroïde et granuleuse. Ch. BROUZES - laboratoire d’Hématologie Necker

Caryotype médullaire Caryotype Moelle : culture 24h sans stimulation Meme condition de culture que 1er cas 46,XX,del(11)(q2?4)[20]

Délétion 11q terminale • Sondes maison FLI1 11aN 11N 24.3 FLI1 11qtel 11aN 11N Comme 1er cas réalisation fish FLI1 avec meme sonde maison sauf absence de la sonde contrôle marqué en aqua Délétion 11q terminale ish 11q24.3(RP11-138K22x1),qter(contig 11qtelx1)[5] Syndrome de Jacobsen

Suivi patient Charlotte est adressée en Génétique (Pr S.Lyonnet) • Examen Clinique à 1 an: Phénotype sans anomalie Développement psychomoteur correct • Prescription de C.G.H array

C.G.H array sur sang Confirmation d’une perte génomique de 9,232 Mb (11q24.2qtel) Montrer au laser l’endroit de la del arr[hg19] 11q24.2qtel(125,503,090x2,125,514,435-134,868,348x1)dn Confirmation de la délétion FLI1 par FISH sur lymphocytes périphériques

• Caryotype moléculaire des parents: Absence de délétion: ish 11q24.3(RP11-138K22x2),qter(contig 11qtelx2) Permis de dire absence de del car réalisation d’hybridation in situ avec la meme sonde que l’enfant Anomalie de novo Conseil génétique rassurant pour une 2ème grossesse

Syndrome de Jacobsen (JS) • 1973: Jacobsen par le Dr.Petrea Jacobsen famille avec t(11;21) mal ségrégation délétion terminale 11q dysmorphie déficit intellectuelle malformations cardiaques • 1995: 1ère série de 17 patients avec 15 phénotypes différents • 2016: ~200 patients décrits dans la littérature Points communs cliniques: déficience intellectuelle, problème de comportement anomalie de coagulation: thrombopénie avec anomalies morphologiques ou syndrome Paris-Trousseau sans signe hémorragique. immunodéficience

Prévalence: 1/100.000 naissances Ratio filles/garçons de 2:1. Délétion interstitielle ou terminale du bras long du chromosome 11 85% de novo 15% ségrégation d’une translocation parentale équilibrée Analyses Moléculaires  délétion de 7-16Mb  syndrome de gènes contigus Analyses moléculaires par le biais de la CGH

JS: syndrome de gènes contigus Schéma de la plus grande délétion Si on superpose le schéma avec notre 2ème cas nous avons Région minimale Déficit intellectuel / taille de la délétion Région minimale: ETS1 + FLI1

ECO. CHA. CAS n°2 arr[hg19] 11q24.2qtel(125,503,090x2,125,514,435-134,868,348x1)dn Région minimale • FLI1 : - code pour la protéine FLI1, facteur de transcription nécessaire à la mégacaryopoïèse - haplo-insuffisance du gène FLI-1  macroplaquettes ou plaquettes avec granules géants incapables de libérer la thrombine après activation  myélogramme avec anomalies de mégacaryocytes • ETS1 : candidat pour malformations cardiaques congénitales

Conclusion Nous avons présenté 2 cas de JS originaux puisque diagnostiqués par le biais de l’hématologie (syndrome de Paris Trousseau) Diagnostic prénatal possible C.G.H sur trophoblastes Cytogénétique acquise: quand il y a une anomalie a priori non récurrente et présente dans toutes les cellules, Pensez à une anomalie constitutionnelle.

Hôpital Necker-Enfants Malades Laboratoire d’Histo-Embryologie et Cytogénétique, Pr.M.Vekemans Equipe Hématologie Dr.I.RADFORD-WEISS Dr.F.VIGUIE Equipe C.G.H array Pr.S.ROMANA Dr.V.MALAN Equipe Constitutionnelle Dr.M.DE BLOIS Dr.O.RAOUL Laboratoire d’Hématologie: Pr.E.MACINTYRE,Dr.C.BROUZES UIH: Dr.CASTELLE Hôpital Cochin Laboratoire d’Hématologie: Pr.M.FONTENAY, Dr.N.CHAPUIS Service d’Hématologie Clinique: Dr.B.DEAU