Les maladies auto- immunes dr. Claudia Burz

Qu’est-ce qu’est l’autoimmunité? Lorsque le système immunitaire est activé par des antigènes de soi Lorsque le système immunitaire ne reconnaît plus le soi Lorsque le système immunitaire développe une réponse immunitaire contre soi Résultat: une réponse continue, inflammation chronique, dommages aux tissus et quelques fois la mort 2

Maladies immuno-inflammatoires l’autoimmunité est empêchée par des mécanismes actifs de tolérance à soi. Primum movens est une rupture de tolérance vis-à-vis du soi. Les phénomènes inflammatoires favorisent les ruptures de tolérance Dans certaines maladies inflammatoires, l’auto-immunité est secondaire

Tolérance Tolérance centrale: élimination des lymphocytes spécifiques pour des antigènes de soi Maturation des lymphocytes non-spécifiques pour soi Tolérance périphérique: élimination ou anergie des lymphocytes reconnaissant des antigènes de soi dans des tissus périphériques 4

Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance périphérique Mimétisme moléculaire (Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi -homologie de séquence ou de structure) Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi Activation des cellules présentatrices d’antigène (rôle de l’inflammation, des récepteurs TLR, des cytokines…) Stimulation polyclonale non spécifique (superantigènes…)

Pourquoi la tolérance se rompt? Rupture de tolérance périphérique Activation de cellules autoréactives ignorantes Révélation autoantigènes « séquestrés » Soit rupture physique de la barrière (ex. ophtalmopathie sympathique) Soit expression « ectopique » d’un antigène séquestré (maladies auto-immunitaires paranéoplasiques) Soit mimétisme moléculaire par un antigène microbien

Pourquoi la tolérance se rompt Rupture de tolérance centrale T-thymus Défaut d’apoptose (mutations lpr et gld) B-moelle osseuse Défaut d’édition Effet fortement inhibiteur des oestrogènes sur l’apoptose des lymphocytes B

Autoanticorps anti-nucléaires Individus susceptibles Autoanticorps anti-nucléaires Autoimmunité pathogène Première étape perte de tolérance aux antigènes nucléaires Deuxième étape Anomalie de régulation du système immunitaire Troisième étape Destruction tissulaire Vascularite Troubles Arthrites Atteinte neurologiques Rénale

Vascularites

Definition des maladies auto-immunes

Deux grands types de maladies autoimmunitaires Maladies « systémiques » avec immunité dirigée contre de multiples antigènes ubiquistes (antigènes du noyau, du cytoplasme,…) Autoimmunité spécifique d’un organe

Maladies auto-immunes

Définition des connectivites Maladies auto-immunes inflammatoires chroniques qui, du fait de leur extension à de nombreux organes sont également appelées maladies de système ou systémiques.

Principales connectivites Lupus érythémateux systémique Syndrome de Gougerot-Sjögren Sclérodermie Polymyosite et dermatopolymyosite Connectivite mixte(syndrome de Sharp) Syndrome de Schulman(facilite à eosinophiles) Polychondrite atrophiante

Diagnostic des maladies auto-immunes

Le lupus érythémateux disséminé (LED) Maladie auto-immune Expression clinique très variable Caractérisé par AC anti-nucléaires

Phénomène de Raynaud Le phénomène de Raynaud se caractérise essentiellement par une réponse vasospastique exagérée au froid ou à un stress émotionnel. Cliniquement, il se manifeste typiquement par des modifications cutanées de deux ou trois couleurs, touchant habituellement les doigts des mains et/ou des pieds. Ces modifications de couleur sont le résultat de phases successives d’atteinte vasculaire (de la microvasculature périphérique), et vont passer du blanc (phase d’ischémie) au bleu (phase de désoxygénation) puis rouge (phase de re-perfusion)

Cas clinique

Cas clinique

Cas clinique

Les lupus induits INH, D-pénicillamine, chlorpramazine, certains anti-convulsivants, beta-bloqueurs, minocyclidine Oestro-progestatifs: poussées lupiques mais pas véritable lupus Atteintes surtout rhumato, pleuro-pulmonaires et péricardiques FAN très élevé, pas d’anti-ds-DNA, anti-histones svt présents En principe arrête du médic  régression des signes cliniques

La polymyosite et la dermato-polymyosite Maladie inflammatoire chronique idiopathique intéressant les muscles striés et la peau PM /DM idiopathique primaire PM/DM associée aux néoplasies (Ovaire,Colon, estomac, pancréas, rectum, Poumon, Sein, Mélanome,Lymphome non hodgkinien, Carcinome nasopharyngé PM/DM associée aux vasculites/ collagénoses

Présentation Clinique Incidence faible 1 cas 100 000 personnes Faiblesse musculaire évoluant sur plusieurs semaines/ mois Faiblesse proximale > distale, symétrique Se lever d’une chaise Monter escaliers Soulever des objets Se coiffer Extenseurs de la tête Muscles de la déglutition Épargne le visage et les muscles OE Absence d’atteinte sensitive ROT préservés Atrophie tardive Myalgies 30%

Rash Héliotrope Rash caractéristique qui précède habituellement l’atteinte musculaire Rash photo-distribué, en Colerette ou en V

Papules de Göttron

Manifestations cliniques spécifiques Rash caractéristique qui précède l’atteinte musculaire Manifestations extra-musculaires S/S systémiques Fièvre, malaise, perte de poids, arthralgies, Raynaud Contractures articulaires Dysphagie Atteinte cardiaque Bloc AV Tachyaryhtmie Myocardite Atteinte pulmonaire

Diagnostic différentiel Dystrophies musculaires Myopathies métaboliques Déficience carnitine, maladie de storage du glycogène, maladie mitochodriale MG, Lambert-Eaton syndrome Myopathies endocriniennes Hypercorticisme, dysthyroïdie Myosite virale (VIH)/ parasites/ bactérienne Myopathies médicamenteuses AZT, D-pénicillamine, procainamide, hypolipémiants Désordres électrolytiques sévères hypoMg, hypoK, hypophosphatémie Rhabdomyolyse d’immobilisation

Critères diagnostiques Tableau clinique  CPK EMG Anticorps Anti Jo: 20-30% des PM; Corrèle avec la sévérité de la maladie Ad 60-80% avec atteinte pulmonaire ANA positifs 80%; Si très , suspecter association avec d’autres maladie auto-immune Anti-RNP (MCTD) Imagerie Biopsie musculaire

Traitements Objectif: Plasmaphérèses Irradiation corporelle totale Améliorer force musculaire Améliorer la capacité fonctionnelle Diminuer les manifestations extra-musculaires Corticostéroïdes Immunosuppresseurs Plasmaphérèses Irradiation corporelle totale Immunoglobulines Anti TNF

La sclérodermie Il s’agit d’une connectivite qui peut être soit localisée au derme, soit systémique. (plus svt chez femmes de 20 à 50 ans) Signes cliniques -Atteinte cutanée: peau atrophique, indurée rétractée, difficile à plisser. Au visage,effacement des rides et des plis, avec limitation de l’ouverture buccale. Aux mains, aspect avec doigts effilés, en légère flexion.Des télangiectasies peuvent se localiser à la face, sur le tronc ou aux mains On peut avoir des calcifications sous cutanées aux mains

La sclérodermie

La sclérodermie Calcification sous-cutanées Raynaud Esophage dystonique Sclérodactylie -Atteintes ostéo-articulaires et musculaires: les arthralgies sont fréquentes, parfois résorption osseuse « en sucre d’orge sucé », myalgies parfois véritables myosite. -Atteinte cardiaque de la sclérodermie: myocardite,péricardite,insuffisance ventriculaire droite. Atteinte rénale -Atteinte pulmonaire

La sclérodermie Traitement de la sclérodermie(très décevant) traitement symptomatique: - du RGO et dyskinésie -du syndrome de Raynaud -traitement anti-hypertenseur en cas d’atteinte rénale. traitement de fond: la corticothérapie est ici inefficace, voir dangereuse pour les reins. Différents traitements agissent sur la microcirculation, d’autres utilisent le monoxyde d’azote…

Syndrome de Goujerot-Sjören Définition:-  « syndrome sec » - si isolé syndrome de G-S primitif -le plus souvent ce syndrome est associé aux autres connectivites (lupus,Sharp,polymyosite..) ou à la polyarthrite rhumatoïde( syndrome de G-S secondaire) La lesion caractéristique du syndrome de G-S est l’infiltration lympho-plasmocytaire des glandes exocrines de l’organisme.

Manifestations cliniques Signes occulaires: syndrome sec, atteinte conjonctivale(ce syndr sec peut atteindre le nez,larynx, bronches et v. génitales féminines (dyspareunie) Signes bucco-pharyngés: sécheresse buccale(xérostomie) Polydipsie Dépapillation de la langue

Exploration -test au sucre -scintigraphie des gl. Salivaires(fonctionnel et morphologique) -biopsies, exploration

Arguments biologiques Anticorps anti DNA natif Anticorps anti CCP Anticorps anti alpha fodrine

Arguments histologiques (1)

Syndrome de Goujerot-Sjören Traitement:-symptomatique du syndrome sec(larmes artif.,collyres antiseptiques,AB) -de fond(antipaludéens de synthèse et corticothérapie si atteinte viscérale) -si syndr. secondaire, le traitement doit comprendre celui de la connectivite ou vascularite associée. - en cas d’atteinte art.: AINS, corticothérapie locale parfois générale, parfois méthotrexate

Maladies autoimmunitaires spécifiques d’un organe Gastro-entérologie Cirrhose biliaire primitive Femmes 30-70 ans Destruction des canaux biliaires Anticorps anti-mitochondrie de type 2 Hépatites auto-immunitaires types I et II Maladie coeliaque Anticorps anti-gliadine Anticorps anti-endomysium Anticorps anti-transglutaminase (IgA) Maladie de Biermer (anti-muqueuse gastrique)