Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives B. Legallicier – Service de Néphrologie Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013

Le Lupus systémique Données physiopathologiques

Le Lupus systémique Evolution du pronostic % Survie Années Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED

Rôle pronostique de l’atteinte rénale Sans atteinte rénale Avec atteinte rénale Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009

Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006 Le Lupus systémique Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 % Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

Le Lupus Rénal Les indications du traitement Classification histologique Classe I : dépôts d’immunoglobuline Classe II : Réaction mésangiale Classe III : Prolifération focale A (active) – C (chronique) – A/C Classe IV : Prolifération diffuse A, C, A/C S (segmentaire) ou G (globale) Classe V : Glomérulonéphrite extra-membraneuse Classe VI : Sclérose glomérulaire Traitement Symptomatique Immunosuppresseurs Traitement immunosuppresseur mal codifié Dialyse & Transplantation Intérêt de l’examen histologique rénal

Le Lupus Rénal Les principes du traitement Rémission rapide Prévenir les rechutes Prévenir l’insuffisance rénale chronique Limiter la toxicité Réduire la mortalité

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Faire mieux que la corticothérapie Traitement d’induction : Endoxan IV : NIH Diminuer les doses : Eurolupus Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine, Tacrolimus Traitement plus ciblé : Rituximab ? Traitement d’entretien : Remplacer l’Endoxan : Le MMF Azathioprine Intérêt de l’hydro-chloroquine Réduire le risque cardio-vasculaire

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Les traitements d’induction

Le Lupus Rénal Faire mieux que la corticothérapie Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

Le Lupus Rénal Les protocoles NIH >= 4 ans Différence après 6 ans Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

Le Lupus Rénal Le protocole NIH Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide (750-1000 mg/m2) Bolus d’endoxan mensuel x 6/12 puis tous les 3 mois pendant 2 ans Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes : Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-20 mg/day) Alternative à l’endoxan en entretien : Azathioprine

Le Lupus Rénal Le protocole NIH Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S MP Boumpas Lancet 1992; 340:741

Le Lupus Rénal Des disparités raciales % Probabilité de survie rénale p=0.007 Années depuis la biopsie rénale Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:1188-1195

Diminuer la dose d’ENDOXAN Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Diminuer la dose d’ENDOXAN

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS 85% caucasiens CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g Entretien par AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Supprimer l’ENDOXAN

Le Lupus Rénal Le MMF en induction CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes Vs MMF + Stéroïdes Chan N Engl J Med 2000;343: 1156

Le Lupus Rénal Le MMF en induction 56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50% Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-

Le Lupus Rénal Le MMF en induction Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu p = 0.009 % 37/71 NS p = NS p = 0.01 p = 0.005 21/64 21/69 17/54 21/71 16/64 17/69 16/71 4/54 4/69

Le Lupus Rénal Le MMF en induction There was similar response to MMF in Hispanic and non-Hispanic patients. There was a big difference in response rates in patients receiving IVC. Most Hispanics were from Latin America. Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ? CY-L relais AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Stéroïdes + AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?

Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ? Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

Le Lupus Rénal Le Tacrolimus en induction ? Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité Chen et al., Am J Kidney Dis 2011

Lupus rénal réfractaire Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

Le Lupus Rénal Intérêt du Rituximab Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais … 116 patients Melander et al., CJASN 2009

Le Lupus Rénal Autres Traitements Belimumab Ocrelizumab Abatacept Influximab 15-Deoxypergualine Abetimus Sodium Ig polyvalentes IV Echanges plasmatiques Intérêt +/- - Auteur Manzi 2012 Spindler 2010 Furie 2011 Aringer 2009 Lorenz 2011 Cardiel 2008 Wenderfer 2012 Houssiau 2012 116 patients

Se passer des corticoïdes Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Se passer des corticoïdes

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Les 50 premiers patients (47 analysés) Pas de corticothérapie J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol 500 mg IV Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins Bloqueurs du SRAA Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7

Condon et al., Ann Rheum Dis 2013 RITUXILUP Condon et al., Ann Rheum Dis 2013

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Les traitements d’entretien

Le Lupus Rénal Importance de maintenir la rémission Survie des patients sans dialyse à 10 ans Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission P<0.0001 (CR vs PR) % de patients non dialysés Value of a Complete or Partial Remission in Severe Lupus Nephritis Yiann E. Chen,* Stephen M. Korbet,* Robert S. Katz,* Melvin M. Schwartz,† and Edmund J. Lewis* for the Collaborative Study Group Departments of *Medicine and †Pathology, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois Background and objectives: The value of a complete remission in severe lupus nephritis is well known but little is known about the impact of a partial remission in this patient population. The purpose of this study was to evaluate the long-term prognosis of achieving a complete or partial remission in a well-defined group of patients with severe lupus nephritis. Design, setting, participants, & measurements: In this study, 86 patients with diffuse lupus glomerulonephritis were reviewed for assessment of the value of a partial remission (50% reduction in baseline proteinuria to <1.5 g/d and <25% increase in baseline creatinine) and complete remission (proteinuria <0.33 g/d and serum creatinine <1.4 mg/dl) on outcomes compared with patients who did not attain a remission. These well-characterized patients were entered into a prospective therapeutic trial conducted by the Collaborative Study Group and were followed for more than 10 yr. Results: All biopsies showed diffuse lupus nephritis. A complete remission was attained in 37 (43%) patients, a partial remission in 21 (24%) patients, and no remission in 28 (32%) patients. Baseline clinical and serologic features were similar among the groups, but patients with a complete remission had a lower serum creatinine and chronicity index compared with patients with partial or no remission. The patient survival at 10 yr was 95% for complete remission, 76% for partial remission, and 46% for no remission. The renal survival at 10 yr was 94% for complete remission, 45% for partial remission, and 19% for no remission, and the patient survival without end-stage renal disease at 10 yr was 92% for complete remission, 43% for partial remission, and 13% for no remission. Conclusion: Even a partial remission in lupus nephritis is associated with a significantly better patient and renal survival compared with no remission. Clin J Am Soc Nephrol 3: 46–53, 2008. doi: 10.2215/CJN.03280807 N = 86 Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

Le Lupus Rénal L’Endoxan en entretien Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Boumpas Lancet 1992; 340:741

Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’entretien Supprimer l’ENDOXAN

Le Lupus Rénal Les autres immunosuppresseurs Contreras NEJMed 2004; 350: 971

MMF en induction et entretien Entretien = AZA ou MMF Chan JASN, 2005

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – Maintain study Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group 350 Patients 116 patients 111 patients

Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group 116 patients Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:1886-95

Le Lupus Rénal Intérêt de l’hydroxochloroquine Evolution sans rechute rénale 116 patients Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009

Traitement du Lupus rénal B. Legallicier – Service de Néphrologie Conclusion Traitement du Lupus rénal