Douleur en réanimation : sémiologie, physiopathologie : concepts et implications pratiques Dominique Fletcher DAR Raymond Poincaré-Ambroise Paré

Physiopathologie pratique Hyperalgésie en réanimation Interaction douleur, sédation, anxiété-dépression Conséquences de la douleur en réa Douleur provoquée par les soins Douleur neuropathique en réanimation

Hyperalgésie primaire et secondaire - zone inflammatoire - allodynie mécanique, thermique - sensibilisation des nocicepteurs Dans l ’analyse clinique de l ’hyperalgésie, il est habituel de raisonner sur un schéma qui différencie hyperalgésie primaire et secondaire L ’hyperalgésie primaire est évaluée au contact de la cicatrice avec la possibilité de tester l ’allodynie mécanique et thermique. Les causes de cette HA primaire étant surtout périphérique traduisant l ’effet de l ’inflammation et des lésions tissulaires L ’hyperalgésie secondaire est elle testée à distance de la cicatrice en zone non inflammatoire. On peut y analyser l ’allodynie mécanique. Elle reflète la sensibilisation centrale qui en périopératoire est due principalement à l ’impact de la chirurgie et des morphiniques utilisés en périopératoire Hyperalgésie secondaire - zone non inflammatoire - allodynie mécanique - sensibilisation centrale 3

Algomètre Von frey Thermode

Inflammation Sensibilisation périphérique C Stimulus Nociceptif f Kininogènes Kallicréine f i b e r s C Bradykinine B H+ 2 Trauma K+ Lésio Substance P Phospholipides n Histamine H Phospholipase A2 1 mastocytes Glucocorticoïdes AINS PAF 5-HT3 Thromboxane Sérotonine Cyclo-oxygénase (COX) Agrégation AA - Plaquettaire Endoperoxydes Prostacycline 5 lipo-oxygènase Prostaglandines Leucotriènes (LTB4) Système nerveux central

Neuromédiateurs Neurones corne dorsale Cerveau Fibres A Motoneurones GLUTAMATE SEROTONINE AMPA NOR-ADRENALINE SUBSTANCE P NMDA GABA ENDOMORPHINES ASPARTATE NK1 Neurones corne dorsale GLUTAMATE NK2 NK3 SUBSTANCE P CCK A CCK NEUROKININE A ? B ? 5-HT3 NEUROKININE B m d 5-HT1 k a2 CGRP GABA GALANINE Motoneurones SOMATOSTATINE CCK A CCK B Glycine CCK F8a GABA Enképhaline Fibres C m + + - - - d GABA k a2 NO Dynorphine - synthase + Interneurones

Hyperalgésie morphinique Celerier et al Anesthesiology 2000;92:308-9 Stimulation mécanique, fentanyl, hyperalgésie J1-5, kétamine 200 Analgésie Hyperalgésie induite par fenta 100 80 160 240 320 400 * Hyperalgésie ** Algesic index -100 Hyperalgésie prolongée : 5 jours -200 -300 -400 -500 Kétamine prévient l’hyperalgésie Fentanyl mg/kg

Inflammation-fenta-hyperalgésie Inflammation répétée carragénine, fentanyl, kétamine + - * 500 Inflammation et fenta induisent une hyperalgésie 400 + - * 300 Algesic index Kétamine prévient les deux 200 + - + - 100 + - Carragénine Fentanyl Kétamine Rivat et al Anesthesiology 2002;96:381-91

Douleur Hyperalgésie Lésion tissulaire Inflammation Lésion nerveuse Sensibilisation périphérique PG, cytokines… Morphiniques Sensibilisation centrale NMDA, NK1… Dans le cadre d ’une chirurgie, la lésion tissulaire et l ’inflammation sont responsables d ’une libération de médiateurs comme les cytokines et les prostaglandines qui induisent une sensibilisation périphérique. Cette sensibilisation périphérique associée aux influx nociceptifs peut induire une sensibilisation centrale dont les mécanismes vous ont été exposés par D Bouhassira ce matin. L ’ensemble induit l ’expression d ’une hyperalgésie postopératoire. Les différents questionnements de notre programme de recherche concerne - la possibilité de moduler la sensibilisation centrale avec certains antagonistes comme les antagonistes NMDA dont la kétamine est le référence en clinique. - l ’impact des morphiniques utilisés à forte dose en per et postopératoire sur la sensibilisation centrale et la part qu ’ils prennent dans ce phénomène en parrallèle du traumatisme tissulaire - l ’influence de la douleur et de l ’hyperalgésie préopératoire sur l ’intensité de l ’hyperalgésie postopératoire - nous nous questionnons également sur la relation entre la sensibilisation périphérique et centrale. L ’utilisation de blocs nerveux périphériques peut permettre chez l ’homme de préciser cette relation entre les deux niveaux de sensibilisation Douleur Hyperalgésie

Remifentanil et hyperalgésie Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h Laparotomie chir colique Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55 * P < 0.01 13

Tolérance aiguë morphinique Morphine (mg) 60 40 Remifentanil 0.1 µg.kg-1.min-1 Remifentanil 0.3 µg.kg-1.min-1 20 / / / / Heures / / 0.5 1 2 4 12 20 Guignard et al Anesthesiology 2000;93:409-17

+ - + + -------------------- -------------------- Rµ PKC R-NMDA Inflammation Glutamate Activation Hyperalgésie/allodynie Induction de Cox 2 -------------------- Ca2+ Morphinique Inhibition -------------------- analgésie - + Rµ Rµ + Nociception Résultat Analgésie Hyperalgésie

Morphinique, LTP in vivo Réponse neuronale Rat in vivo, remifentanil IV Effet hyperalgésiant / LTP - Durée 3 heures, +150% Pas si sevrage progressif Antagonisé par Antag NMDA Inhibiteur PKC Dantrolène Pas d’effet des bloqueur de la calmoduline Drdla R Science 2009 325 207

Études sur antagonistes NMDA 1966-2003 Score de douleur, analgésique Au delà de 5 demies vies 40 articles : 24 kétamine, 12 dextrométorphan, 4 magnésium Effet préventif : dextrométorphan 67 %, kétamine 58 % Pas d’effet préventif du magnésium Colin JL Anesth Analg 2004; 98:1384

Analgésie morphinique Kétamine 0.5 mg/kg puis 2 mcg/kg/min Epargne morphinique 30 % Douleur NS Effets secondaires NS Guillou et al. Anesth Analg 2003;97:843.

Tolérance et kétamine en réanimation Keta 1,6 mcg/kg/min 28 ans, leucémie sédation en réanimation hypnovel/fenta Eilers et al. Anesth Analg 2001;93:213-4.

Hyperalgésie, kétamine en réanimation Ketamine + hydromorphone Néonatalogie; chirurgie multiples; morphine en USI; hyperalgésie Hallett BR. BJA 2012 108 116

L’hyperalgésie est variable Stubhaug et al. AAS 1997;41:1124-32. Terrain; douleur, morphiniques, hyperalgésie préopératoire ?

Hyperalgésie en réanimation Un stimulus douloureux sensibilise le SN Cette sensibilisation majore l’intensité douloureuse On peut mesurer ce phénomène chez l’homme Les morphiniques peuvent sensibiliser le SN La kétamine peut prévenir la sensibilisation Ce phénomène est variable

Physiopathologie pratique Hyperalgésie en réanimation Interaction douleur, sédation, anxiété-dépression Conséquences de la douleur en réa Douleur provoquée par les soins Douleur neuropathique en réanimation

Quelles impressions en USI ? Revue sur 26 études Expériences positives - Sécurité Expériences négatives - Troubles cognitifs - Troubles du sommeil - Douleur - Anxiété Stein-Parbury J. Am J Crit Care 2000; 9: 20

Stress, morphinique, hyperalgésie Test nociceptif rat Stress répétés 1. Effet analgésique stress induced analgesia 2. Effet hyperalgésique si ttt morphinique hyperalgésie majorée Rivat C Neuropsychopharmacology 2007 32 2217

Stimulus nociceptif + sédation profonde Modèle animal formol + anesthésie propofol IRM cérébrale : analyse avant et après stimulus Thalamus, amygdale, zones corticales, pyriforme, insula, pariétale, frontale Activation isolée de l’amygdale sous sédation Inhibition thalamus et cortex par la sédation Intégration du stimulus nociceptif malgré la sédation Impliqué dans la mémorisation Yu O Mag Res Imag 2007 25 147

Seuil nociceptif et émotion Test nociceptif Seuil douloureux froid Modification par émotion Diapositive neutre/dégoût/peur Meagher Psychosomatic Med 2001 63 79

Anxiété, dépression et besoin en morphiniques Chirurgie cancer du sein Mesure anxiété (trait) et dépression Corrélation + avec douleur et besoin en morphinique Ozalp AAS 2003 47 26

Interaction douleur sédation anxiété dépression La douleur est fréquemment associée à l’anxiété en réanimation Le stress a des effets variables sur l’analgésie Les morphiniques interfèrent avec l’effet du stress sur la douleur Les émotions négatives et la dépression majorent la douleur

Physiopathologie pratique Hyperalgésie en réanimation Interaction douleur, sédation, anxiété-dépression Conséquences de la douleur en réa Douleur provoquée par les soins Douleur neuropathique en réanimation

Etude prospective; contrôle historique (n=423) Introduction d’un protocole d’analgésie sédation (MDZ-propofol) Le protocole réduit L’incidence des PNP acquise sous VM (6% vs 15%) La durée de ventilation (4.2j vs 8j) Les échecs d’extubation (6% vs 13%) Quenot JP Crit Care Med 2007 35 2209

Etude prospective randomisée; n=104 Mobilisation et activité vs mobilisation classique Difficultés un épisode de désaturation sur 499 séances; 4% interruption La mobilisation précoce accélère La récupération fonctionnelle à la sortie de l’hôpital (59% vs 35%) Le sevrage de la ventilation (- 2.4j) La récupération des épisodes confusionnels (2j vs 4j) Schweickert WD. Lancet 2009 373 1874

Pourcentage de patients autonomes Pourcentage de patients ayant atteint une autonomie Schweickert WD. Lancet 2009 373 1874

Syndrome de stress post-traumatique Suivi prospectif de 3 mois, une USI 78 patients survivants Enquête à 3 mois, échelle de Davidson (tel) Trois aspects: intrusion, évitement, vigilance 14% SSPT, lien avec la durée de ventilation Cuthbertson BH. Int Care Med 2004; 30: 450

Etude prospective; (n=137) Sédation profonde ou légère, suivi de 4 semaines après la sortie Si sédation profonde Tendance SPT plus important si sédation forte (0.07) Plus de difficulté à se souvenir Souvenirs plus perturbants Treggiari MM. Crit Care Med. 37 2527

Douleur chronique post chirurgicale Chirurgies très étudiées Thorax, sein, HI, amputation Multiples autres causes Incidence globale = 30% Grande variabilité ++++ - Moment de l’évaluation - Critères de DCPC Estebe JP Afar 2009 28 e71

Hyperalgésie persistante après inflammation Modèle animal; inflammation néonatale patte arrière Test seuil nociceptif âge adulte Hypoalgésie de base: J35, 42, 49 Hyperalgésie après incision : J50, suivi de 7 jours, cfos Effet préventif antagoniste NMDA et inhibiteur NO synthase intrathécal Mécanisme périphérique homolatéral Effet préventif antagoniste NMDA Chu Anesthesiology 2007 106 1204

Hyperalgesie chez le jeune enfant Néonatal; 120 BS, 120 mère diabétique Sucrose ou placebo avant ponctions N-J2 Réponse ponction veineuse J2 (score 0-18) Fonction nombre ponctions antérieures - dans un autre site; > 5, < 4 Hyperalgésie si stimulation préalable Sucrose - efficace sur analgésie - pas efficace sur hyperalgésie Taddio A Pain 2009 144 43

Mémorisation de la douleur ? Jeunes enfants 9-14 ans; hospitalisés en USI (ou pas) en néonatal (préma ou pas) Seuil douloureux au chaud élevé Hypoalgésie à un stimulus bref Sensibilisation si répétition Herrmann C Pain 2006 125 278

CIDN, DPO et DCPC Thoracotomie (n=62) Test psychophysique préop dont étude CIDN CIDN efficace prédit un moindre risque de DCPC - réduction de 1/10 sur EVA: - 50% risque DCPC Pas de relation entre CIDN et DPO Yarnitsky D Pain 2007

Conséquence de la douleur en réanimation La bonne gestion de l’analgésie sédation réduit la morbidité Il faut favoriser une reprise d’activité précoce La douleur aiguë peut conduire à la douleur chronique Le séjour en réanimation peut laisser des séquelles Un épisode douloureux laisse une trace dans le système nerveux Le traitement antalgique ne prévient pas toujours ce phénomène Les causes de la variabilité interindividuelle sont mieux comprises

Physiopathologie pratique Hyperalgésie en réanimation Interaction douleur, sédation, anxiété-dépression Conséquences de la douleur en réa Douleur provoquée par les soins Douleur neuropathique en réanimation

Quelle prise en charge ? Enquête Française, 44 réanimations, 1405 patients Ventilation mécanique 12 +/- 9 jours Sédation continue : 72%, 56%, 49% à J2, J4, J6 Analgésie continue : 90%, 80%, 74% à J2, J4, J6 Soins douloureux : 23%, 21%, 22% à J2, J4, J6 Payen JF Anesthesiology 2007 106 687

Douleur provoquée chez l’enfant en néonatalogie Suivi 430 enfants Geste douloureux 75 (3-364) / suivi 10 (0-51) / jour 79% sans ttt spécifique Carbajal R Jama 2008 300 60

Quelle douleur provoquée ? 95% des gestes douloureux sont représentés par - Aspiration nasale (29%) Aspiration trachéale (23%) Ponction talon (20%) Retrait pansement (13%) Insertion SG (2.4%) Ponction veineuse (1.8%) Ponction artérielle (1.8%) Pose perfusion (1.4%) Kiné respiratoire (1.3%) Retrait perfusion (1.2%) Soins plaie (0.9%) Carbajal R Jama 2008 300 60

Morphine peu efficace pour la douleur provoquée Suivi enfants néonatalogie Ponction du talon Morphine bolus + perfusion Efficacité = placebo Carbajal R Pediatrics 2005 115 1494

Douleur provoquée Patients de réanimation Inclus lors du sevrage (48 h arrêt sédation) Morphine + paracétamol Alfentanil lors des aspirations (0.5-1.5 mg) Efficacité clinique Pas d ’effet sédatif important, sevrage NS Rivier F et al. Sfar 2005

Douleur provoquée par les soins La douleur provoquée est très fréquente en réanimation Les gestes quotidiens sont douloureux La prise en charge est insuffisante Une douleur provoquée laisse des traces objectives Même les traitements morphiniques ne règlent pas tout

Physiopathologie pratique Hyperalgésie en réanimation Interaction douleur, sédation, anxiété-dépression Conséquences de la douleur en réa Douleur provoquée par les soins Douleur neuropathique en réanimation

Lésion nerveuse Douleurs Neuropathiques Douleurs Physiologiques Lésion inflam. Douleurs Inflammatoires Stimulus nociceptif

Les mots de la douleur neuropathique

Score = 4/10 Spécificité: 90% Sensibilité: 83% Bouhassira D Pain 2005 114 29

Guillain Barré et QST 30 patients avec SGB en réanimation Analyse psychophysique Evaluation clinique, EMG, suivi 18 mois 43% douleur neuropathique Altération seuil chaud, froid membre inf Atteinte petite fibres Prédictif douleur aiguë et séquelle Atteinte grosse fibres pas prédictive Martinez V. Pain 2010

Quelles classes thérapeutiques sont les plus efficaces ? Antidépresseurs Antiépileptiques Opiacés forts/tramadol Anesthésiques locaux

Gabapentine et douleur aigue du Guillain Barré J7 2 4 6 8 10 avant traitement gabapentine placebo Scores douloureux * Pandey et al, Anesth Analg., 2002

Association de traitements Effet additif entre gabapentine et morphine Score numérique de douleur D’après Gilron et al, NEJM, 2005

Les opiacés sont-ils efficaces sur les douleurs neuropathiques ? Jadad et al, 1992 Dellemijn and Vanneste, 1994 Watson and Babul, 1998 Attal et al, 2002 Raja et al, 2002 Watson et al, 2002 Gimbel et al, 2003 Rowbotham et al, 1991, 2003 Gilron et al, 2005 Oui Arner and Meyerson, 1988 Kupers et al, 1991 Max et al, 1988 Eide et al, 1994 Non Pas de titration Doses modérées Titration Doses fortes

Algorithme thérapeutique Douleur neuropathique GBP/prégabaline Tricycliques Inefficacité/effets indésirables Mononeuropathie + allodynie Patches lidocaine ISRNA Opioïdes Tramadol Attal, Cruccu, Hanpaa, Hansson, Jensen, Nurmikko, Sindrup, Wiffen EFNS guidelines, E. J Neurol, 2006 Bouhassira et Attal, Lettre neurol. 2006

Douleur neuropathique en réanimation La douleur neuropathique a une sémiologie particulière Le questionnaire DN4 est un bon outil d’orientation Une neuropathie n’est pas toujours douloureuse La démarche thérapeutique est standardisée

Protégé contre la DC ? GTP cyclohydrolase (GCH1) - produit tetrahydrobiopterine (BH4) Cofacteur cathecolamine, serot, NO Lésion inflammatoire, neurologique - BH4 augmente (via GCH1) Porteurs haplotype GCHI: - moins sensibilisation cellulaire - réduction seuil douloureux VS - moins DCPC ou séquelle douloureuse après chirurgie rachidienne Tegeder I Nature Med 2006 121269

Règles générales de prescription Titration +++ par paliers de plusieurs jours selon l’efficacité et la tolérance Information et éducation des patients Durée du traitement au moins 6 mois en cas d’efficacité Prise en compte des comorbidités Monothérapie en 1ère intention

CaMKII PKC PKA ERK 1/2

CaMKII PKC PKA ERK 1/2

Hyperalgesie chez le jeune enfant Néonatal; 120 BS, 120 mère diabétique Sucrose ou placebo avant ponctions N-J2 Réponse ponction veineuse J2 Fonction nbre ponctions antérieures - dans un autre site; > 5, < 4 Hyperalgésie si stimulation préalable Sucrose - efficace sur analgésie - pas efficace sur hyperalgésie Taddio A Pain 2009 144 43

Morphinique et calcium neuronal in vitro Elévation calcium au début, au sevrage, les deux, pas du tout Drdla R Science 2009 325 207

Variabilité génétique et douleur Polymorphisme génétique et analgésiques Métabolisme par isoenzyme du CY P450 AINS, codéine, tramadol, buprénorphine, fentanyl Risque de toxicité ou d’inefficacité Polymorphisme génétique et nociception COMT: enzyme métabolisant les cathécolamines; si mutation Val158Met: plus sensible à la douleur Gène OPRM1 pour le récepteur m: un génotype mutant associé à des besoins accrus en morphine Samer F CJA 2005 52 806

Impact modeste de la pharmacogénétique Polymorphisme génétique récepteur mu Méta analyse, 23 études, 677 patients Impoct modeste homozygote 118G Pas d’impact sur la douleur postopératoire Réduction modeste des nausées : -0.21 Augmentation modeste des doses de morphine Explique 7 % de la variabilité Walter C Pain 2009 in press