Dr Emmanuelle PLAISIER REIN et VIH Surveillance rénale Gestion des complications néphrologiques Dr Emmanuelle PLAISIER Service de Néphrologie et Dialyses Hôpitaux Universitaire Est Parisien Hôpital TENON Réseau Bastille – 11 juin 2014

Rein et VIH Surveillance rénale des PVVIH Complications néphrologiques liées au VIH liées aux comorbidités liées aux ARV Surveillance rénale des nouveaux ARV

Dépistage maladie rénale chez PVVIH Modalités (1) Débit de filtration glomérulaire « Pas de méthode d’estimation du DFG spécifiquement validée pour les PVVIH » Cockcroft et Gault , MDRD , CKD-EPI (2) Protéinurie Dosage protéinurie, albuminurie, créatininurie sur échantillon Si anomalie au 1er bilan : répéter les dosages + ECBU (3) Patients sous ténofovir Phosphorémie à jeun , glycosurie Rapport d’Experts, 2013

Dépistage maladie rénale chez PVVIH Fréquence Dès la prise en charge, puis annuellement PVVIH avec au moins 2 FDR rénal : tous les 6 mois Facteurs de risque rénal Âge > 50 ans Sexe féminin Ethnie africaine Co-infection VHB/VHC HTA Diabète Dyslipidémie Taux de CD4 bas Exposition à l’indinavir, à l’atazanavir ou au ténofovir Rapport d’Experts, 2013

Estimation du Débit de Filtration Glomérulaire MDRD / CKD EPI : Formules de référence 3 paramètres : Age – Sexe – Créatininémie CKD EPI nécessite un dosage créatininémie IDMS/enzymatique Facteur correctif ethnique uniquement chez l’Afro-Américain MDRD.COM

Estimation du Débit de Filtration Glomérulaire MDRD / CKD EPI : Formules références 3 paramètres : Age – Sexe – Créatininémie CKD EPI nécessite un dosage créatininémie IDMS/enzymatique Facteur correctif ethnique uniquement chez l’Afro-Américain Cockcroft - Gault = abandonné par les néphrologues…. …. référence pour les RCP Cystatine C : Beaucoup d’articles…. Pas de supériorité sur MDRD/CKD EPI créat pop VIH Dosage peu accessible, coût élevé Interférences: inflammation, activation lymphocytaire T…

Maladie Rénale Chronique Stades Description DFG MDRD* (mL/min/1,73m2) 1 Maladie rénale stade 1 Présence d'au moins un marqueur d'atteinte rénale : protéinurie, hématurie, anomalie morphologique rénale. > 90 2 Maladie rénale stade 2 60 - 90 3 Insuffisance rénale modérée 30 - 59 4 Insuffisance rénale sévère 15 -29 5 Insuffisance rénale terminale < 15 Traitement de suppléance

Ordonnance de Dépistage A jeun* Créatininémie (DFG MDRD ou CKD EPI) Phosphorémie* Glycémie* Urines échantillon Protéinurie Créatininémie Glycosurie* * Sous Ténofovir

Ordonnance de Dépistage A jeun* Créatininémie (DFG MDRD ou CKD EPI) Phosphorémie* Glycémie* Urines échantillon Protéinurie Créatininémie Glycosurie* < 60 ml/min > 50 mg/mmolC = 0,5 gr/j * Sous Ténofovir

Bilan rénal diagnostique A jeun Créatininémie (DFG MDRD ou CKD EPI) Ionogramme sanguin, bicarbonates Calcémie, phosphorémie Glycémie Electrophorèse des protides sériques Urines échantillon Protéinurie, Créatininémie ECBU Electrophorèse de protides urinaires : % albumine ou albuminurie Echographie rénale Echodoppler rénal si HTA

Anomalie rénale chez PVVIH Conduite à tenir Caractérisation de la protéinurie si protéinurie > 300mg/g Glomérulaire : albuminurie / protéinurie > 0,5 Discuter une biopsie rénale Tubulaire : albuminurie / protéinurie < 0,5 Recherche d’autres signes de tubulopathie (2) Avis spécialisé néphrologique

Tubulopathie proximale Syndrome biologique : +/- complet Protéinurie tubulaire: <50% albumine RBP, a1-microglobuline, b2 microglobuline Glycosurie normo-glycémique Hypophosphorémie (à jeun) Hypouricémie Hypokaliémie, acidose métabolique Insuffisance rénale inconstante Retentissement clinique Asymptomatique +++ Syndrome polyuro-polydispsique Conséquences tardives : ostéomalacie, douleurs/fractures osseuses

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Atteintes rénales chez les PVVIH Susceptibilité génétique Infection VIH Déficit immunitaire Toxiques ARV/non ARV Comorbidités Diabète, dyslipidémie, Obésité, HTA, VHC Age Tabac

Evaluation du risque rénal du PVVIH Ethnie africaine : sur-risque de glomérulopathie, d’HTA Contrôle de l’infection VIH Comorbidités métaboliques/cardiovasculaires/ âge/tabac Expositions néphrotoxiques ARV : Indinavir, Ténofovir, Atazanavir Autres: AINS, lithium, chimiothérapies (sels de platines, antiVEGF, pemetrexed) Antécédents néphrologiques non liés au VIH : familial, lithiasique

Les « profils patients » Naïfs, immunodépression sévère, ethnie Africaine >45 ans, infection VIH ancienne, traitée, contrôlée, avec exposition ARV multiples, cumul FDR cardiovasculaires (tabac, dyslipidémie, surpoids, HTA, atcd coronarien…) Pathologies urologiques à retentissement rénal Pathologies prostatiques, Lithiases, Infections urinaires Tubulotoxicité du Ténofovir Hypophosphorémie DFG < 70 ou baisse rapide du DFG Néphropathies « communes »

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Néphropathies liées à l’infection VIH ou ses conséquences Néphropathie associée au VIH (HIVAN) Glomérulonéphrites à immuns complexes (HIVICK) Néphropathies secondaires aux infections opportunistes IRIS, DILS Biopsie rénale (diagnostic, pronostic)

HIVAN Première cause d’Ins Rénale Terminale pop VIH+ Terrain « caricatural » Sujets noirs Infection virale non contrôlée Patients non traités Présentation clinique Protéinurie élevée - glomérulaire (> 50% d’albumine) Rarement oedèmes, HTA Insuffisance rénale de degré variable, rapidement évolutive sans ttt Lésions histologiques typiques Traitement : ARV + IEC Evolution dépend de la sévérité au diagnostic

GN à immuns complexes (HIVICK) Foy et al, CJASN, 2013 Facteurs de risque HIVICK Ethnie africaine HIV RNA > 400 copies/ml Diabète (formes infectieuses+++) HTA Absence d’impact à long terme des ARV sur le pronostic rénal? Pronostic rénal meilleur que l’HIVAN

IRIS - DILS MAC (3) BK (1) Hantavirus (1) Indéterminé (1) 1995- 2011 Médicaments 28% NI Granulomateuses 29% MAC (3) BK (1) Hantavirus (1) Indéterminé (1) CD8 CD68 CD3 Daugas E, Nat Clin Pract Nephrol. 2006 Hertig A et al , Kidney Int. 2007 CD3 CD8 CD20 Zaidan, CJASN, 2013

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Néphropathies liées au cumul Troubles métaboliques/HTA/ tabac/ âge Néphroangiosclerose Hyalinose segmentaire et focale non HIVAN Néphropathie diabétique?

Néphroangiosclérose Fréquence sous estimée chez les PVVIH Microalbuminurie Marqueur non spécifique, risque CV 10-15% population VIH Valeur prédictive sur le développement de l’IRC pop VIH ? Terrain : tabac, dyslipidémie, HTA, atcd CV….âge Baisse très progressive du DFG, sans protéinurie Importance de l’échodoppler rénal Si HTA, diabète AOMI, athérome coronarien Contrôle de tous les FDR CV

Hyalinose segmentaire et focale non HIVAN Terrain : infection ancienne contrôlée, dylipidémie, HTA, Age < 45 ans Protéinurie glomérulaire +/- insuffisance rénale modérée Diagnostic histologique (diagnostic, pronostic) Contrôle de tous les FDR CV, IEC ou ARAII

Hyalinoses segmentaires et focales non HIVAN Classical FSGS n=23 p Mean age 39.5 46 0.05 Men 20 (77) 18(78) 0.911 Weight (kg) 64 65 0.118 African 25 (96.2) 15 (65.2) 0.01 Time since HIV diagnosis (months) 42 108 0.029 CD4 count (cell/mm3) 74 367 <0.001 HIV viral load (copies/ml) 36532 <40 ART 13 (50) 21 (91) 0.02 Hepatitis C 2 (9) 7 (32) 0.057 Hypertension 3 (12) 11 (48) Dyslipemia 9 (39) 0.04 Diabetes mellitus 2(8) 2(9) 0.862 Serum creatinine 539 137 GFR (ml/min/1.73m2) 10 52 Proteinuria (mg/mmol) 215 138 0.07 Diagnostics histologiques de néphropathies glomérulaires Tenon 1995-2007 Lescure et al, NDT, 2012

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Néphrotoxicité Toxicité Aigue/Subaigue Atteinte tubulaire toxique Néphrite interstitielle immunoallergique Cristallisation Toxicité Chronique Effet cumulatif +++ IRC + surdosage + déshydratation + plusieurs néphrotoxiques

Thérapeutiques non ARV Antibiotiques : aminosides, vancomycine… Antiviraux: foscarnet, ganciclovir, acyclovir Autres anti-infectieux : amphotéricine B, pentamidine AINS Lithium Chimiothérapie : MTX, Sels de platine, anti-VEGF, gemcitabine, pemetrexed (Alimta) Produits de contrastes iodés Metformine Tradithérapie

Néphrotoxicité des ARV EuroSIDA 6 843 patients VIH, suivi médian de 3,7 ans (21 482 patient-années) 25 % de femmes, âge médian : 42,8 ans, CD4 médian : 450/mm3 Définition IRC : DFG, estimé par formule de Cockroft, confirmé (> 3 mois) < 60 ml/min/1.73 m2 si > 60 à J0 ou  > 25 % si DFG < 60 à J0 Mocroft, AIDS, 2010 Atazanavir Indinavir Tenofovir Lopinavir/r 86 21 34 29 55 67 31 35 25 127 20 19 11 48 143 23 18 10 1 0.1 Not started 0-1 1-2 2-3 >3 Incidence per 100 PYFU (95% CI) N with CKD Années exposition aux ARVs

Néphrotoxicité des ARV D:A:D Study 22.603 VIH+ Suivi médian de 4,5 ans (IQR 2.7-6.1) DFG< 70 ml/min : 2% DFG< 60ml/min : 0.6% DFG<70ml/min DFG<60ml/min eDFG …. Cockcroft Gault Ryom et al. JID, 2013

Toxicité rénale de l’Atazanavir Lithiases urinaires Epidémiologie Cohorte Aquitaine 2008 : 1 % (1134 pts traités) Cohorte Japonaise 2004/2010 : 6.7% (23.7/1000 PA) Hamada, CID, 2012 USA FDA AERS : 2002/2007 : 30 cas déclarés Kirk, AIDS, 2007 Terrain Antécédents lithiasiques : 0 - 42% Coinfection VHC/VHB: 35% Absence de MRC préexistante Présentation Délai moyen : 19 mois (1-72 mois) IRA obstructive : 1-17% Extraction chirurgicale :0 – 27% Composition : Atazanavir pur (radiotransparent) Atazanavir + oxalate de calcium Evolution : 33% récidive en l’absence d’arrêt de l’ATZ Hamada, CID, 2012 32

Néphrites interstitielles Toxicité rénale de l’Atazanavir Néphrites interstitielles Insuffisance rénale aigue / d’aggravation progressive Cristaux intratubulaires / intersticiels d’ATZ Néphrite interstitielle granulomateuseFibrose interstitielle Régression incomplète à l’arrêt de l’ATZ/ sous corticoïdes (Taux sériques d’atazanavir augmentés) Izzedine et al, 2007 Vigglietti, 2011 Kanzaki, 2012 33

Présentation clinique Toxicité rénale du Ténofovir Présentation clinique Délai : 12-18 mois après introduction du TDF Symptômes cliniques tardifs Asymptomatique Syndrome polyuro-polydipsique Ostéomalacie: formes chroniques Insuffisance rénale aigue avec baisse du DFG: inconstant Signes biologiques de tubulopathie proximale Hypophosphorémie < 0,8mmol/l (dosées à jeûn) Glycosurie normoglycémique Protéinurie tubulaire Hypouricémie, Hypokaliémie, Acidose métabolique

Toxicité rénale du Ténofovir Facteurs de risque Néphropathie préexistante Age Néphrotoxiques associés dont AINS, metformine Déshydratation Génotype ABCC2 ? Surdosage sérique: formes aigues Infection non contrôlée?

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sécrétion tubulaire de la créatininémie Interactions ARV et sécrétion tubulaire de la créatininémie Filtration glomérulaire Créatinine Créatinine SANG Tubule proximal URINES Créatinine OCT2 Créatinine MATE1 Créatinine H+ DFG estimé créat Urine (Apical)

sécrétion tubulaire de la créatininémie Interactions ARV et sécrétion tubulaire de la créatininémie Filtration glomérulaire Créatinine Créatinine SANG Tubule proximal URINES Créatinine OCT2 Créatinine MATE1 Créatinine H+ Cimetidine Trimethoprim Ritonavir Cobicistat Rilpivirine Dolutegravir DFG estimé créat Urine (Apical)

Créatininémie/DFG estimé PPVIH Naïfs– DFG > 70 ml/min STRIBILD, Créatininémie/DFG estimé PPVIH Naïfs– DFG > 70 ml/min Etude 102 (n=348 STB) Etude 103 (n=353) STB STB ATR ATV+RTV +TVD Change from BL in Serum Cr (Median [IQR]) Change from BL in Serum Cr (Median [IQR]) 12,4 11,5 12,4 10,6 10,6 0.14 0.13 0.14 10,6 0.12 0.12 0.12 mg/dL mg/dL μmol/L μmol/L 0.08 0.08 0.08 0.01 0.01 0.01 7,07 7,07 7,07 0,88 0,88 0,88 Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13 Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2

Gestions des paramètres rénaux avec les nouveaux ARV : Dolutégravir, Cobicistat 1- Augmentation réversible de la créatininémie d’environ 13 mmol/l, dans les 7 (COBI) à 14 jours (dolutegravir) Doser la créatininémie dans le même labo à J0 et à M1 (nouvelle créat/DFG « de base ») 2- Absence de modification du DFG mesuré 3- Absence de modification des autres paramètre rénaux (protéinurie, glycosurie…) 3- Absence de potentialisation de la tubulotoxicité des autres TTT, notamment du TDF… mais suivi +++ 4 – Pas d’interférence connue avec les autres transporteurs tubulaires pour l’instant…..

CONCLUSION Dépistage de la Maladie Rénale Au diagnostic, annuel, et semestriel chez patients à risque DFG CKD-EPI / MDRD Protéinurie : dosage pondéral si positive, évaluation qualitative + ECBU Evaluation du risque rénal Contrôle VIH Comorbidités : métaboliques, CV Exposition néphrotoxique Terrain : ethnie, âge, tabac, sexe Les inconnus…. Traitement ARV optimal de l’HIVAN…… contrôle du réservoir rénal….. Bilan néphrologique DFG < 60 ml/min et/ou Protéinurie>0,5g/j