Maladie d’Ollier / Maffucci Projet de dépistage des gliomes G. Baujat, E. Mandonnet, S. Puget, L. Legeai-Mallet, S. Pannier, P. Wicart, G. Finidori, Z. Pejin, P. Anract, F. Saihlan, D. Hannouche, K. Lambot, C. Fournier, V. Topouchian, M. Le Merrer, V. Cormier-Daire CR Maladies Osseuses Constitutionnelles, INSERM U781, Génétique et épigénétique des maladies neurosensorielles, métaboliques et du développement Hôpital Necker-Enfants Malades Mai 2015

Ostéochondromes et Enchondromatoses ? ? Warman et al 2010

Maladie d’Ollier/ Maffucci - Processus cartilagineux à développement intra osseux - Grande variabilité dans la topographie des inclusions

Mutation génétique

Un caryotype

1/ mutations germinales On oppose 1/ mutations germinales Tous les tissus sont atteints Recherche de la mutation sur prise de sang Risque de transmission à la descendance : OUI

1/ Autosomique dominant 2/ Autosomique récessif 3 modes d’hérédité principaux 1/ Autosomique dominant 2/ Autosomique récessif

3/ lié au chromosome X

2/ mutations somatiques Certains tissus sont atteints (variabilité) Recherche de la mutation sur le tissu atteint Risque de transmission à la descendance : NON

….Suspecté depuis longtemps dans l’Ollier/ Maffucci

1ers résultats génétiques dans l’Ollier / Maffucci (1982) Implication du gène PTHR1 (2 patients) au niveau de la tumeur (Hopayan et al Nature Genet 2002) 2008 nouvelle étude 5 mutations PTHR1 sur 31 enchondromes (Couvineau et al Hum Mol Genet 2008) 90% des patients n’ont pas de mutation dans le gène PTHR1

gènes majeurs de l’Ollier-Mafucci IDH1 et IDH2 : gènes majeurs de l’Ollier-Mafucci Mutations somatiques (dans les tissus atteints) Ollier : 81% IDH1 98% (R132C, R132H) IDH2 2% (R172S) Maffucci : 77% IDH1 (R132C)

Ollier associé à des mutations somatiques de IDH1 et 2 Mutations gains de fonction Production de 2-hydroxyglutarate (analogue du alpha ketoglutarate régulation de l’expression d’autres gènes impliqués dans la maturation du cartilage et la production de tissu osseux Enchondromes (prolifération de cartilage dans le tissu osseux) Modifications statut de méthylation : DLX5 : facteur de transcription, régulation de la maturation des chondrocytes expression RunX2 et osterix : différentiation ostéogénique IDH1 et 2 impliqués également dans cartaines tumeurs non cartilagineuses Notamment dans les gliomes (70% des gliomes sont associées à des variations particulières sur un de ces gènes

Projets de recherche sur Conséquences sur l’expression des gènes des voies impliquées Conséquences au niveau protéiques Molécules interférentes, anticorps bloquants…. Proposition d’une consultation de génétique Expliquer, informer, rassembler informations Génotypage des pièces opératoires après information et signature d’un consentement éclairé

Projet initié par E. Mandonnet (Lariboisière) Projet de dépistage des gliomes chez les personnes ayant une affection OLLIER MAFFUCCI initié en 2012 Projet initié par E. Mandonnet (Lariboisière) Sous l’égide du CR MOC et avec le soutien de l’association Ollier-Maffucci Europe (E. martin) Équipe pédiatrique (Necker) Pr Puget (neurochirurgie) Drs Dana, Pejin et Finidori Équipe adulte (Lariboisière, Nancy, Montpellier, Poitiers) Dr Mandonnet (Paris) Pr Taillandier (Nancy) Pr Wagner (Poitiers)

Positionnement du problème et objectif Altérations de IDH1 et IDH2 associé au sd d’Ollier-Maffucci (OM) Altérations de IDH1 et IDH2 associé à 70 % des gliomes Sur-risque possible de survenue de gliome chez les personnes ayant un OM (impression mais pas de statistique) Bon pronostic d’une prise en charge précoce d’un gliome Objectif : Dépistage précoce des éventuelles lésions à type de gliomes chez des personnes ayant un OM

Méthodologie Inclusion Stratégie Âge : à partir de 6 ans Personne ayant un OM Stratégie Informations, explications du projet, examen physique, prescription IRM Accompagnement par psychologue possible V1 : visite d’un neurochirurgien Réalisation IRM V2 : explications résultat IRM, mise en place du suivi

Point d’étape Environ 20 personnes vues 10 enfants 10 adultes Lésions de type « chondromes » de la base du crâne vu fréquemment Possible début de gliome dans très petit nombre de cas Mise en place suivi et accompagnement

Surveillance systématique proposée IRM cérébrale et base du crâne À partir de 6 ans À répéter à intervalle régulier (selon âge et lésion vue 1 à 4 ans)

Réseau Maladies Osseuses Constitutionnelles 1 CR / 14 CC Génétique Clinique et moléculaire Orthopédie Neurochirurgie Rhumatologie Endocrinologie Métabolismes du Ca Nantes Lyon Nancy-Dijon Toulouse Clermont-Frd Lille-Arras Montpellier Marseille Rennes Caen Limoges Strasbourg CR PARIS Nice + La Réunion Département de Génétique, *Centre de référence des Maladies Osseuses Constitutionnelles, Hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP) et Université Paris Descartes, 149 rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15 cr.moc@nck.aphp.fr / 01 42 19 27 13